Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. МЕТОДЫ СИНТЕЗА РАЗВЕТВЛЕННЫХ САХАРОВ
(Литературный обзор) 8
1.1. Синтез на основе оксопроизводных и 1.1.1. Взаимодействие оксопроизводных Сахаров с металлорганическими реагентами и диазометаном 9 1.1.2. Раскрытие об-окисей Сахаров 18 1.1.3. Присоединение других нуклеофилов к оксопро-изводным Сахаров 20 1.1.4. Реакция Виттига 23 1.2. Присоединение нуклеофилов к нитроолефиновым производным Сахаров 28 1.3. Реакции с участием оС-енонов Сахаров 31 1.4. Циклизация диальдегидов Сахаров СН-кислотами 36 ГЛАВА II. ИССЛЕДОВАНИЕ ЦИКЛИЗАЦИИ ДИАЛЬДЕГИДОВ САХАРОВ СН-КИСЛОТАМИ. (Обсуждение результатов) 42 2.1. Присоединение триэтилфосфонацетата к (2S ,4R )-2-метокси-4-оксиметил- и ( 2S )-2-бензилокси-3-оксапентадиалям-1,5 43 2.2. Циклизация ( 2S )-2-6ензилокси- и ( 2S,4R )- 2-метокси-4-оксиметил-3-оксапентадиалей-1,5 амидом циануксусной кислоты 49 2.3. Установление структуры З-дезокси-3-С-кар- бамоил-3-С-цианпиранозидов 63 2.4. Циклизация (2S ,4R )-2-метокси-4-оксиметил-З-оксапентадиаля-1,5 ацетилацетоном и метилацетоацетатом 74 ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 83 3.1. Синтез (2R ,6S )-2-карбэтоксивинил-5-ок-си-6-метокси-1,4-диоксана и диэтилового эфира (4S )-4-бензилокси-5-окса-2,7-нона-диен-1,9-диовой кислоты 85 3.2. Синтез З-дезокси-3-С-карбамоил-З-С-циан-пиранозидов 87 3.3. Изучение динамики взаимодействия диальдегидов (I) и (П) с цианацетамидом 93 3.4. Синтез З-дезокси-З-С-ацетил- и 3-дезокси- З-С-метоксикарбонилпиранозидов 94 ВЫВОДЫ 98 ЛИТЕРАТУРА 100 Введение к работе Интенсивное развитие химии и биохимии углевод-содержащих биополимеров и антибиотиков, вызванное изучением их строения и роли в процессах жизнедеятельности клеток, привело к обнаружению в их составе большого числа Сахаров нетрадиционного строения, среди которых важное место принадлежит разветвленным саха-рам. Интерес исследователей к разветвленным сахарам обусловлен не только в связи с обнаружением их в составе природных объектов, но и, особенно в последние годы, с использованием их в качестве полупродуктов в направленном стереоспецифическом синтезе феромонов,редких аминокислот, макролидных и нуклеозидных антибиотиков, продуктов биотрансформации арахидоновой кислоты. Разработка методов синтеза разветвленных Сахаров имеет, несомненно, важное практическое значение, связанное с использованием разветвленных Сахаров в синтезе природных биологически активных соединений, так и теоретическое - для выявления закономерностей стерео- и региоселективного введения функций в молекулу сахара. Несмотря на имеющиеся успехи в синтезе разветвленных Сахаров, они, тем не менее, продолжают оставаться труднодоступными соединениями, что связано с большой трудоемкостью их получения. Поэтому поиск новых путей синтеза разветвленных Сахаров остается актуальной задачей. Настоящая работа является продолжением исследований по изучению реакционной способности углеводов, их производных (тема J6 0182 405II68) и синтезу физиологически активных соединений на основе углеводов (тема № 0182 305II69), проводимых в лабора- тории каталитических превращений углеводов под руководством член-корреспондента АН Киргизской ССР В.А.Афанасьева. Цель данной работы заключается в проведении систематических исследований циклизации ( 2S , 4R )-2-метокси-4-оксиметил- и ( 2S ) -2-бензилокси-3-оксапентадиалей-1,5 СН-кислотами, выявлении общих закономерностей циклизации и разработке на этой основе метода синтеза З-С-разветвленных Сахаров. - В процессе исследования изучено взаимодействие 2,4-дизаме-щенных З-оксапентадиалей-1,5 с этиловым эфиром диэтилфосфонук-сусной кислоты, амидом циануксусной кислоты, ацетилацетоном, метиловым эфиром ацетоуксусной кислоты и выявлено, что триэтил-фосфонацетат не является циклизущим агентом. Показано, что в ( 2S , 4R )-2-метокси-4-оксиметил-3-оксапен-тадиале-1,5 альдегидные группы различаются по реакционной способности, а в ( 2S )-2-бензилокси-3-оксапентадиале-1,5 - несущественно, что в последнем случае приводит к образованию ациклических диастереомерных соединений - продуктов присоединения двух молекул СН-кислоты к молекуле диальдегида. При циклизации 2,4-дизамещенных З-оксапентадиалей-1,5 циан-ацетамидом образуются гем-ди-С-3-разветвленные сахара - 3-дез-окси-3-С-карбамоил-З-С-цианпиранозиды. Было показано, что стереохимический результат циклизации, заключающийся в преимущественном образовании термодинамически наиболее устойчивых гем-ди-С-3-разветвленшх Сахаров с d-глюко-и d-, L-ксило-конфигураций, связан с равновесным характером реакции. Найдены оптимальные условия синтеза гем-ди-С-3-развет-вленных Сахаров. При взаимодействии ( 2S )-2-бензилокси-3-оксапентадиаля-1,5 с амидом циануксусной кислоты зафиксировано образование 2-0- и 4-Омонометиловых эфиров бензил-3-дезокси-З-С-карбамоил-З-С-цианпиранозидов. Обсуждается вероятный механизм замещения гид-роксильной группы на метоксильную. Изучение циклизации ( 2S , 4R )-2-метокси-4-оксиметил-3-окса-пентадиаля-1,5 ацетилацетоном и метилацетоацетатом позволило выявить влияние строения СН-кислоты на тип разветвления при СЗ-использование для циклизации соединений с активным метиленовым звеном, у которого один из заместителей ацетильная группа, приводит к образованию дезокси-разветвленных Сахаров с одним заместителем при СЗ. Образование разветвленных Сахаров с одним заместителем при СЗ обусловливается протеканием в условиях реакции сложноэфирного распада. При варьировании условий циклизации ( 2S , 4R )-2-метокси-4-оксиметил-З-оксапентадиаля-1,5 ацетилацетоном удалось зафиксировать образование 6-0-ацетатов 3-дезокси-З-С-ацетилпиранозидов. Это объясняется тем, что сложноэфирный распад может осуществляться и внутримолекулярно, за счет взаимодействия С6-гидрок-сильной и карбонильной групп ацетильного фрагмента при СЗ. Выявленные закономерности циклизации 2,4-дизамещенных 3-ок-сапентадиалей-1,5 позволяют вести целенаправленный синтез 3-С-разветвленных Сахаров с заданным типом разветвления и заместителя (или заместителей) при СЗ, а получаемые разветвленные сахара могут быть использованы для синтеза физиологически активных соединений в том числе аналогов нуклеозидов и нуклеозидных антибиотиков, а также служить полупродуктами в полных синтезах природных полихиральных соединений. Полученные нами результаты были представлены на конкурсе, посвященном 20-летию Института (г.Фрунзе, 1980). на УП Всесоюзной конференции по химии и биохимии углеводов (г.Пущино-на-Оке, 1982). По теме диссертации имеется 3 публикации. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы (86 ссылок) и оформлена на НО страницах, включая 4 таблицы, 10 схем и 7 рисунков. В первой главе представлен обзор литературных данных по методам синтеза разветвленных Сахаров. Вторая глава посвящена изучению циклизации диальдегидов СН-кислотами, исследованию динамики взаимодействия диальдегидов с СН-кислотами, изучению влияния строения СН-кислоты на тип разветвления при СЗ и установлению структуры полученных соединений. В третьей главе приведено описание методик, по которым были получены новые соединения и их константы. Завершается диссертация выводами и списком литературы. К синтезу разветвленных Сахаров имеются два различных подхода. Первый подход базируется на реакциях нуклеофильного присоединения к производным Сахаров, имеющих карбонильную группу, d -окисный цикл или олефиновую связь. Присоединение нуклео фильных реагентов к оксопроизводным Сахаров приводит к образо I ванию разветвления типа R-c-он . В двух остальных случаях обра зуеТся разведение ТИпа н-і-н. Достоинством этого пути является известная конфигурация всех асимметрических центров, за исключением точки разветвления. Основными недостатками рассматриваемого подхода являются необ-. ходимость проведения многостадийного синтеза для получения подходящего производного сахара, а также образование эпимерных структур на стадии формирования разветвления, появляющихся в результате возможности атаки нуклеофильного агента с обеих сторон узловой плоскости Г-связи, или плоскости С-окисного кольца. В связи с этим основная проблема этого подхода заключается в изыскании путей стереоселективного введения боковой цепи в молекулу производного сахара. Второй подход заключается в синтезе разветвленных Сахаров из неуглеводных предшественников, обычно включающий в себя стадии стереоспецифического гидроксилирования. Недостатки этого подхода хорошо известны: образование стереоизомерных соединений на каждой стадии синтеза, что требует их разделения и установления структуры. Итогом является низкий выход целевого продукта. К достоинствам этого метода можно отнести использование доста - 9 точно большого набора субстратов для построения молекулы разветвленного сахара и возможность получения из одного субстрата большого числа различных Сахаров. Появление новых реагентов и синтетических приемов, позволяющих проводить стерео- и региоселективное введение функций, создание хиральных центров, позволит в значительной степени уменьшить недостатки этого подхода. К недостаткам рассматриваемых работ следует отнести, во-первых, неполный анализ реакционных смесей по всем диастереомерам и выделение их в индивидуальном состоянии; во-вторых, нестрогое доказательство структуры полученных соединений и, в особенности, конфигурации четвертичного углеродного атома и, наконец, что логично вытекает из сказанного, отсутствует обсуждение стерео-химического результата реакции. Из обсуждения литературных данных по методам синтеза разветвленных Сахаров становится очевидным, что наиболее часто для их получения используются реакции с участием металлоорганических реагентов, реакция Виттига и присоединение нуклеофилов к непредельным производным Сахаров - нитроолефинам и об-енонам. Несмотря на имеющиеся достижения в области синтеза разветвленных Сахаров, они продолжают оставаться все еще труднодоступными соединениями. Поэтому, по-прежнему, актуальной задачей остается поиск и разработка более простых и менее трудоемких путей получения разветвленных Сахаров. Из рассмотренных методов синтеза разветвленных Сахаров наименее изученной является циклизация диальдегидов СН-кислотами. Это можно объяснить как рядом трудностей, связанных с неоднозначным протеканием процесса циклизации, что приводит к набору диа-стереомерных соединений, выделением продуктов реакции, так и установлением строения полученных соединений. Преимуществами этого пути являются доступность исходных веществ - диальдегидов Сахаров и соединений с активным метиленовим звеном, а также простота условий проведения циклизации. Диальдегид, полученный периодатным окисление 1,94 г (10 м моль) метил-об -D-глюкозида, растворяли в 5 мл абс. этанола и упаривали. Операцию повторяли трижды, затем диальдегид растворяли в 10 мл абс. ДМФА и упаривали. Высушенный таким образом диальдегид растворяли в 40 мл ДМФА, добавляли 2,32 г (10,3 ммоль) этилового эфира диэтилфосфонуксусной кислоты, охлаждали до 0С и при перемешивании в течение 15 мин прибавляли раствор 0,24 г (10,4 ммоль) натрия в 4 мл абс. этанола. Реакционную смесь выдерживали 2,5 - 3 ч (отсутствие диальдегида (І) в реакционной смеси проверяли ТСХ, обнаружение - кислым анилинфтала-том). Смесь деионизировали катионитом КУ-2 (Н+ - форма), фильтровали, промывали катионит этанолом, фильтрат и промывную жидкость объединяли, упаривали до сиропа. Остаток растворяли в минимальном количестве метанола и наносили на колонку с силика-гелем. Элюировали системой (А). Получали 1,65 г {11%) соединения (Ща). После перекристаллизации из ССІи - 1,57 г (68%), % 0,62 (система A), \JL\B+I52 (с 1,51, метанол) (5мин) +122(240 мин), т.пл. 102-104. Ж (KBr , см1): 3460, (ОН), 3005 (Н-С=С),- 86 2830 (OCHg), 1720 (GO), 1677 (G=C), 978, 910,.375, 865, 830, 820 (C-H). Найдено: %: С 51,46; H 6,71, CI0HI60g.Вычислено, %: С 51,7; Н 6,95.Синтез на основе оксопроизводных и
Присоединение триэтилфосфонацетата к (2S ,4R )-2-метокси-4-оксиметил- и ( 2S )-2-бензилокси-3-оксапентадиалям-1,5
Синтез (2R ,6S )-2-карбэтоксивинил-5-ок-си-6-метокси-1,4-диоксана и диэтилового эфира (4S )-4-бензилокси-5-окса-2,7-нона-диен-1,9-диовой кислоты
Похожие диссертации на Синтез 3-С-разветвленных сахаров циклизацией диальдегидов СН-кислотами
![Синтез нитрокарбоновых кислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]-нонановый фрагмент](/i/i/4390/49165.png "Синтез нитрокарбоновых кислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]-нонановый фрагмент Мелёхина Екатерина Кузьминична")
