Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 9
1.1. Синтез и строение диарилметиленцикланонов 9
1.1.1. Синтез симметричных диарилметиленцикланонов 9
1.1.2. Синтез несимметричных диарилметиленцикланонов 15
1.1.3. Спектральные характеристики и строение диарилметиленцикланонов.
1.1.4. Практическое применение диарилметиленцикланонов 23
1.2. Реакции диарилметиленцикланонов 25
1.2.1. Реакции с гидразинами 25
1.2.2. Реакции с гидроксиламином 44
1.2.3. Реакции с мочевинами,-тиомочевинами и гуанидинами... 47
1.2.4. Реакции с аминами 53
1.2.5. Реакции с диазосоединениями 55
1.2.6. Биологическая активность гексагидроиндазолов и родственных соединений 56
2. Обсуждение результатов. Синтез, строение и биологическая активность несимметричных сопряженных циклогексадиенонов и продуктов их гидразинирования 59
2.1. Синтез и стереостроение несимметричных а,(3-циклогексадиенонов,
содержащих гетероциклические (фурановый, пиридиновый, тиофеновый)
фрагменты 59
2.1.1. Синтез 6-арилметилен-2-фурилметиленциклогексанонов 60
2.1.2. Синтез 6-арил(гетарил)метилен-2-пиридилметиленциклогекса-нонов 64
2.1.3. Спектральные характеристики и стереостроение циклогексадиенонов 66
2.1.3.1. ИК-спектры 66
2.1.3.2. ЯМР-'Н-спектры . .70
2.1.3.3. ЯМР-13С-спектры 76
2.1.3.4. Рентгеноструктурный анализ. Особенности кристаллической структуры 76
2.2. Реакции а,(3-циклогексадиенонов с гидразинами. Синтез и строение
гексагидроиндазолов 79
2.2.1. Реакции с гидразином. Синтез NH-гексагидроиндазолов 81
2.2.1.1. Синтез транс-3-арил(гетарил)-7-гетарил(арил)метилен-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов 81
2.2.1.2. ИК-спектры 88
2.2.1.3. ЯМР-'Н-спектры ..' 91
2.2.1.4.ЯМР-13С-спектры 102
2.2.1.5. Масс-спектры 105
2.2.1.6. Рентгеноструктурный анализ 108
2.2.2. Реакции с фенилгидразином 109
2.2.2.1. Синтез транс-3-арил(гетарил)-7-гетарил(арил)метилен-2-фенил-
3 ,За,4,5,6,7-гексагидроиндазолов 109
2.2.2.2. ИК-спектры 116
2.2.2.3. ЯМР-'Н-спектры 119
2.2.2.4. ЯМР-13С-спектры ...128
2.2.2.5. Рентгеноструктурный анализ. Особенности кристаллической структуры 129
2.2.3. О регионаправленности азациклизации несимметричных а,Р-
диенонов с гидразинами 131
2.3. Реакции NH-гексагидроиндазолов. Ацилирование 132
2.3.1. Синтез N-ацетил- и N-малеинилгексагидроиндазолов 132
2.3.1.1. Синтез 2-ацетилгексагидроиндазолов 133
2.3.1.2. Синтез 2-малеинилгексагидроиндазолов. 135
2.3.2. ИК-спектры 136
2.3.3. ЯМР-'Н-спектры 139
3. Экспериментальная часть 150
3.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе... 150
3.2. Синтез моно-и диенонов 153
3.3. Синтез NH-гексагидроиндазолов 156
3.4. Синтез N-фенилгексагидроиндазолов .158
3.5. Синтез N-ацилгексагидроиндазолов 160
Выводы 162
Список использованных источников
- Синтез несимметричных диарилметиленцикланонов
- Реакции диарилметиленцикланонов
- Синтез 6-арил(гетарил)метилен-2-пиридилметиленциклогекса-нонов
- Синтез моно-и диенонов
Введение к работе
В последнее десятилетие значительно возросло число работ,
посвященных синтезу и свойствам циклических а,р-диенонов. Интерес к
данным системам наряду с вопросами теоретической химии, обусловлен
обширными возможностями их практического применения в качестве
биологически активных веществ (антиандрогенные, антилейкемийные,
жаропонижающие, антимикробные свойства, холеретическая и
противовоспалительная активность), в оптике, ракетной технике, при
создании новых полимерных материалов. В последние годы активно
изучается возможность использования антиоксидантных свойств
циклических диенонов- аналогов природного антиоксиданта куркумина в
экологических целях. Доступность и высокая реакционная способность
циклодиенонов делает их удобными синтонами в препаративном
органическом синтезе и прежде всего для построения различных
гетероциклических систем, в том числе и практически значимых. Среди
последних следует выделить гексагидроиндазолы, обладающие
противовоспалительными, антибактериальными, депрессантными
свойствами.
К настоящему времени достаточно хорошо изучена химия диарилметиленцикланонов симметричного строения, вероятно, всвязи с их доступностью и однозначностью протекания реакций. Несимметричные сопряженные циклогексадиеноны изучены мало. Введение в структуру последних гетероциклических фрагментов создает дополнительные электрофильные и нуклеофильные центры, что предопределяет возможность протекания реакций комплексообразования, солеобразования и имеет большое практическое значение, что определяет актуальность исследований в данном направлении.
Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета по госбюджетной теме "Теоретическое и
5 экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами." (per. № 30403), работ, выполненных при финансовой поддержке научной программы Министерства образования РФ "Университеты России" (05.01.019), гранта Министерства образования и науки РФ "Развитие научного потенциала Высшей школы" №45166 "Создание новых наноструктурных материалов и композитов с заданными физико-химическими свойствами", стипендии президента РФ для аспирантов (2005г.).
Цель работы заключалась в синтезе сопряженных циклогексадиенонов несимметричного строения, содержащих в своей структуре арильные и гетарильные (фурильный, тиенильный, пиридильные) заместители в различных сочетаниях, построении на их основе полизамещенных гексагидроиндазолов, изучении стереохимии, свойств и биологической активности новых рядов соединений.
Научная новизна. Синтезированы новые несимметричные сопряженные циклогексадиеноны, содержащие ароматические и гетероциклические заместители в различных комбинациях (арилфурил, схили Р-пиридиларил, а- или Р-пиридилфурил, а- или (З-пиридилтиенил). Найдены условия синтеза для каждого типа циклогексадиенонов. С помощью спектральных данных и РСтА определена их конфигурация (Е,Е). Установлено, что в зависимости от природы гетероароматических заместителей, реакции несимметричных циклогексадиенонов с гидразинами протекают региоспецифично (для фурилсодержащих систем) или региоселективно ( при наличии арильных и пиридильных заместителей) с образованием NH- и N-фенилгексагидроиндазолов транс-конфигурации. С помощью ЯМР-1Н- спектров установлены соотношения региоизомерных гексагидроиндазолов. При ацилировании NH-незамещенных систем получены Tpanc-N-ацетил- и N-малеинилгексагидроиндазолы. Особенностью трехкомпонентного синтеза (диенон+гидразингидрат+уксусная кислота) является образование смесей цис- и транс- гексагидроиндазолов. Стерео-
6.
химия полученных соединений исследована спектральными методами и рентгеноструктурным анализом. Предложены и обсуждены вероятные схемы реакций.
Практическая значимость заключается в разработке способов получения ранее неизвестных циклогексадиенонов несимметриного строения и полизамещенных гексагидроиндазолов на их основе, содержащих фармакофорные фурановый, пиридиновый, пиразолиновый циклы, NO2, ОМе, NMe2, СІ, F-заместители. Среди исследуемых соединений выделены нитрофурилсодержащие гексагидроиндазолы, обладающие антистафилококковой активностью, превышающей активность препаратов, применяемых в настоящее время- фурацилина, фуразолидона и цефатоксима (заявка на патент РФ).
На защиту выносятся результаты исследований по:
-синтезу новых сопряженных циклогексадиенонов несимметричного строения, содержащих в своей структуре гетероциклические и арильные фрагменты.
-изучению реакций циклогексадиенонов с гидразинами и выявлению их региоспецифичности и региоселективности.
-синтезу гетарилзамещенных гексагидроиндазолов.
-изучению стереохимии полученных новых соединений.
-изучению биологической активности новых соединений.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на I Международной научной конференции "Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии" (Луга, 2001), Международной научной конференции "Молодежь и химия" (Красноярск, 2002), Международной научной конференции "Кислород- и серусодержащие гетероциклы" (Москва, 2003), VII Всероссийской школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004), Международной конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Самара, 2004), IX и X Всероссийских конференциях
7 "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва,2005), I Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2005), III, IV, V конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2001,2003,2005).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 29 работ: из них 6 статей в центральной печати, 11 статей в сборниках научных трудов, 11 тезисов докладов, 1 заявка на патент.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста, включая введение, три главы, выводы, список использованных источников из 184 наименований, 20 таблиц, 12 рисунков. Приложения содержат 39 стр.
Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю, Заслуженному работнику высшей школы РФ, доктору химических наук, профессору Кривенько Адель Павловне.
Кандидату химических наук, докторанту кафедры органической и биоорганической химии СГУ Голикову А.Г. за совместную работу.
Д. м. н. проф. Шубу Г.М., к.м.н. Райковой СВ. и асп. Шаповал О.Г. (каф. микробиологии с вирусологией и иммунологией СГМУ) за выполнение исследований антимикробной активности.
Проф. Солодовникову С.Ф. (Институт неорг. химии им. А.В. Николаева СО РАН, г. Новосибирск) за выполнение рентгеноструктурных исследований.
1. Литературный обзор
Синтез несимметричных диарилметиленцикланонов
Взаимодействием 2-фенилметиленциклогексанона с замещенными альдегидами в водно-спиртовом растворе щелочи Орлов В.Д. и др. [91] получили 2-арилметилен-6-фенилметиленциклогексаноны с выходами 47-75%. V\ R н Г J! о он" , \ --ct с2н5он+н2о н о о R= 4-Ме; 4-МеО; 4-NMe2; 4-С1; 4-N02
Dimmock J.R. и др. [60] получили несимметричные диарилметиленциклогексаноны, содержащие 4-гидроксифенилметиленовый фрагмент конденсацией 2-арилиденциклогексанонов с 4 гидроксибензальдегидом в кислой среде с выходами 38-78%: но / л -л он неї +ТХ Et20 R= Н; 4-С1; 3,4-С12; 4-Ме; 4-МеО
Конденсацией 4-метил-2-(4-метоксифенилметилен)-циклогексанона с ароматическими альдегидами в щелочной среде получены 2,6-диарилметилен-4-метилциклогексаноны с высокими выходами (93%) [92]. СН3 СН3 R Н3СО. Чч Н3СО. о он С C2H5OH+H26 н R= 4-С1; 4-NO2 Vievig Н. и Wagner G. [93] осуществили синтез ряда диарилиденциклогексанонов, содержащих в одном из бензольных колец циано- или амидиновые функции в условиях кислого катализа (85%-ная фосфорная кислота): О О 32-85% R= Н; 4-С1; 4-Br; 4-N02; 4-МеО; 2-N02. R"= 3-№С-, 4-N=C-; 4.вд;с-.на 3-H VHCI HN . HN 9
В работах [93,95] приведен синтез несимметричных диарилметиленциклопентанонов взаимодействием 2 арилметиленциклопентанонов с замещенными бензальдегидами в щелочной или кислой среде: R R 4 R S Z 0 ОН (Н+) t с--неї Н i-HN R=H;RtHN ;R=4-C1;R ; R=4-Me; R =H; 4-MeO; 3,4-(MeO)2; 4-/-Pr :C--HCI
2-(Этоксиаминокарбонилфенилметилен)-6-фенилметиленциклогексаноны получают действием диоксана на кетоны, содержащие цианогруппу в 3- или 4-положениях ароматического кольца. Реакция проводится в кислой среде, продукты образуются в виде хлоргидратов с выходами 25-50% [93]. ос2н5 неї Еще одним методом синтеза несимметричных кетонов является конденсация енаминов моноарилметиленцикланонов с ароматическими альдегидами [96]. 72-80% п=\; R= С6Н50; R= Н. п=2; R= Н; R = NMe2
Действие на 2-арилметилен-6-(4-гидроксифенилметилен) циклогексаноны дипиперидинометана в ацетонитриле позволяет ввести в фенольный цикл пиперидинометильную группу [60]. он + Q-CHrN(]) R= Н; 4-С1; 3,4-С12; 4-Ме; 4-МеО
Чуркин Ю.Д. и Короткова Л.В. синтезировали 2,5 диарилметиленциклопентаноны, содержащие а- и Р-нафтильные фрагменты в условиях основного катализа с выходами 52-63% [94]. ОН // о Агч Аіч .Аг + Аг -С, н О О Аг= СбН5; а-нафтил; р-нафтил. Аг- СбН5; D-нафтил; П-нафтил. В работах [27,94-95,97-98] представлен синтез несимметричных кетонов, содержащих гетероароматические заместители.
В ранних работах Лаврушина В.Ф., Погониной В.П. и др. приведены данные [97] по синтезу 6-фенилметилен-2-тиенилметиленциклогексанонов с использованием в качестве метиленовой компоненты 2-тиенилметиленциклогексанона. R. ОН" + о о
R= Н; 4-Ме; 4-МеО; 2,4-(МеО)2; 4-NMe2; 4-С1; 4-Br; 4-N02; 4-С6Н5 . Имеются данные о синтезе арилметиленгетарилметиленциклопента-нонов, содержащих фурановый и тиофеновый фрагменты [27,94-95]. Р ОН" + Аг-С. Hetv ,Аг НечУ Н О о Het= 2-фурил; Аг= С6Н5; 4-МеО-С6Н4; 4-/-Рг-С6Н4; 3,4-(МеО)2-С6Н3; а-нафтил; р-нафтил; 2-тиенил. Het= 2-тиенил; Аг- СбН5; а-нафтил; р-нафтил
Свириденковой Н.В. и др. [98,99] получен ряд несимметричных кетонов, содержащих тиенильные, 5-бром-тиенильные, 2-, 3-, 4-пиридильные заместители конденсацией 2-фенилметиленциклогексаноноа и 2-тиенилметиленциклогексанонов в водно-спиртовом растворе щелочи.
о он // Аг. Аг Аг ч Ч/ + Аг —С. чн С2Н5ОН+Н20 О О Аг= СбН5; 2-тиенил; 2-(5-бромтиенил). Аг- 2-пиридил; 3-пиридил; 4-пиридил; 2-тиенил; 2-(5-бромтиенил). На основе анализа литературных данных можно сделать вывод, что к настоящему времени остаются неизученными несимметричные диарилметиленциклогексаноны, содержащие фурильные и пиридильные заместители. В таблице 3 представлены характеристики несимметричных кетонов. В работах [95-97] не приведены данные выходов продуктов.
Реакции диарилметиленцикланонов
Диарилметиленцикланоны обладают широким спектром биологической активности. Так, диарилметиленциклобутаноны, циклопентаноны, циклогексаноны и циклогептаноны обладают в дозах 0.1-50 мг/кг в сутки заметной антиандрогенной активностью при низкой токсичности [1].
Установлена повышенная цитотоксичность 2,6 диарил метил енциклгексанонов к клеткам мышей Р388 и L1210, а также человеческим Molt 4/С8 и Т-лимфоцитам СЕМ, пораженным лейкемией [60,83,100]. Аналогичные свойства проявляют 3,5 диарилметиленпиперидоны-4 [84,86,101].
В работах [5,63] сообщается о высокой гипохолестеринемической активности (снижение уровня холестерина в крови) ряда дифенилметиленцикланонов. Изучена всесторонняя биологическая активность данных систем, допускающая применение на людях.
При проведении испытаний холеретической активности ди (аминофенилметилен)-цикланонов на альбиносах крысы отмечено, что 2,6 ди-(4-М,М-диметиламинофенилметилен)-циклогексанон проявляет значительную активность, меньшую, чем у эталонной дегидрохолиевой кислоты, но более продолжительную по времени. Аналогичные производные циклопентанона значительно менее активны [64].
В работе [7] указывается на противораковые, противовоспалительные и антимутагенные свойства сс,(3-непредельных кетонов. Сообщается, что данные системы обладают высокой антиоксидантной активностью. Установлено, что концентрация 2,6-дифенилметиленциклогексанона 6.0 JJM приводит к 50%-ному снижению содержания свободных радикалов, а в концентрации 9.8 иМ проявляет 100%-ную активность. Еще более активен 2,6-ди-(2-гидроксифенилметилен)-циклогексанон, проявляющий 50% и 100%-ную антиоксидантную активность при концентрации 2.5 цМ и 4.7 цМ соответственно.
Имеются данные [57,65,102] о высокой антиоксидантной активности ряда диарилметиленцикланонов - аналогов природного антиоксиданта -куркумина. Сообщается о способности диарилметиленцикланонов ингибировать активность фермента хинонредуктазы [7], о противовоспалительных, жаропонижающих [102], антимикробных и противовоспалительных [103] свойствах 2,6-диарилметиленцикланонов.
В работе [42] приведены данные о возможности применения 2,6-диарилметиленцикланонов в качестве инсектицидов, акарицидов, нематоцидов, фунгицидов и гербицидов; 0.3%-ная водная суспензия 2,6-ди-(3,4-дихлорфенилметилен)-циклогексанона полностью уничтожает соевые бобы, элевзину, эпомею и гречиху.
Возможно применение диарилметиленциклогексанонов в экологических целях для утилизации ионных растворов 1-бутил-З-метилимидазола тетрафторбората [52].
Достаточно широкое применение диарилметиленцикланоны нашли в оптике, ракетной технике. Ди-(4-азидофенилметилен)-циклогексаноны применяют в фотолитографическом процессе для получения прецезионного фотошаблона, стойкого к сухому плазменному травлению [104].
Диарилметиленциклопентаноны и циклогексаноны используются в качестве новых оптически активных материалов, в частности, сенсибилизаторов в светочувствительных композициях [105-108], в синтезе новых полимерных материалов, обладающих высокой термической стабильностью [26, 59, 108]. Так, полимер на основе 2,6-ди-(3-аминофенилметилен)-циклогексанона устойчив при температурах свыше 300С [108].
Предложено использовать в качестве рН-индикаторов производные 2,5-ди-(4-гидроксифенилметилен)-циклопентанона, содержащие в фенольных циклах различные заместители, характеризующихся узкими интервалами изменения окраски. Интервалы перехода варьируются от 5.9-6.2 до 9.7-9.8 в зависимости от природы заместителей в ароматических кольцах [8].
Дифурилметиленцикланоны применяются в качестве компонентов ракетных топлив, самовоспламеняющихся при действии окислителя [109-110].
В настоящее время в литературе приведен достаточно широкий спектр реакций а,Р-непредельных кетонов с азотсодержащими нуклеофильными реагентами. При этом в качестве субстратов рассматриваются в подавляющем большинстве случаев симметричные системы. Реакции несимметричных диарилметиленцикланонов практически не изучены.
Синтез 6-арил(гетарил)метилен-2-пиридилметиленциклогекса-нонов
В ИК-спектрах диенонов 1-22 полоса валентных колебаний карбонильной группы смещена в область низких частот вследствие сопряжения и проявляется в области 1664-1651 см"1. Валентные колебания олефиновой связи С=С отмечены в области 1610-1526 см 1. Их большая интенсивность по сравнению с поглощением связи С=0 является аналитическим признаком S-цис-расположения карбонильной и виниленовой групп [160]. Наличие полос внеплоскостных деформационных колебаний связи С=СН при 968-984 см"1 свидетельствует о Е,Е-конфигурации кетонов [161-162], при которой и фурильный и арильный заместители находятся с карбонильной группой по разные стороны олефиновой связи.
В спектрах присутствуют также полосы валентных колебаний СНг-групп при 2916-2961 см"1 и 2855-2885 см"1. Для соединений 1-18 характерны колебания СН-групп ароматических колец в области 3082-3024 см"1. Колебания фрагмента =С-0-С= фуранового кольца (соед. 1-16,19-20) и C-S связи тиофенового цикла (соед. 21-22) наблюдаются при 1044-1020 и 721 см"1 соответственно.
Полосы валентных колебаний пиридиновых колец соединений 17-22 наблюдаются в области 3082-3005 см"1 и для диенонов 17-18 сливаются с аналогичными сигналами бензольного кольца.
Для 5-нитрофурилсодержащих (15,16) и нитроарильных (5-6, 13) кетонов характерны колебания нитрогруппы при 1528-1508 см"1 (vNC as) 1354-1346 см"1 (vNC s), а для 6-арилметилен-2-(5-метилфурилметилен)-циклогексанонов 9-14 - полоса деформационных колебаний метильной группы при 1485-1458 см"
Спектры ЯМР Н а,(3-диенонов информативны, свидетельствуют о получении индивидуальных соединений.
Близость химических сдвигов сигналов лиденовых протонов =СН-Аг и =CH-Het указывает на то, что заместители разного характера в ароматическом и гетероароматическом кольцах оказывают слабое влияние на сопряженную систему. Можно лишь отметить небольшое смещение сигналов =СН-Аг в сильное поле до 7,36 - 7,58 м.д. при наличии в ароматическом кольце электронодонорных групп 4-ОМе и 4-NMe2 (соединения 2,3,10,11) по сравнению с сигналом незамещенного в бензольном кольце диенона 1. Присутствие электроноакцепторных заместителей (4-N02, З-МЭг, 2-С1, 2-F) в бензольном ядре вызывает смещение сигнала в слабое поле до 7,70 - 7,79 м.д. Данный факт может являться свидетельством незначительного сопряжения л-системы арильного заместителя и системы связей С=С-С=0. Наличие донорной 5-метильной группы в фурановом фрагменте обусловливает смещение сигнала =CH-Het в сильное поле до 7,50 - 7,52 м.д. Акцепторная 5-№)2-группа смещает данный сигнал в слабопольную область до 7,74 м.д.
Сигналы протонов алицикла наблюдаются в сильном поле (1,61-1,96 м.д., 2Н при С4); (2,30-3,25 м.д. 4Н при С3, С5).
ЯМР Н-Спектры пиридилсодержащих диенонов 17-22 содержат сигналы алифатических протонов в области 1,64-1,92 м.д., пиридилметиленовых протонов при 7,60-7,68 м.д.; арилметиленовых протонов соединений 17-18 при 7,74-7,75 м.д., фурилметиленовых протонов при 7,62-7,64 м.д. Сигнал Th-CH= тиенилиденсодержащих диенонов 21-22 сильно смещен в слабое поле до 7,95-7,96 м.д. Вероятно, это обусловлено несвязанным влиянием гетероатома тиофенового цикла.
Для протонов в положении 3 сс-пиридинового цикла и положениях 2,4 Р-пиридинового цикла наблюдается существенное смещение сигнала в слабое поле (8,48-8,68 м.д.), что объясняется электроноакцепторным влиянием гетероатома. Следует отметить, что в ряде случаев протоны пиридинового цикла, бензольного и тиофенового колец накладываются, образуя сложноразделимый мультиплет.
В спектре кетона 21 присутствует два сигнала протона в положении 3 пиридинового цикла (8,65 м.д. и 8.49 м.д.), что, видимо, обусловлено существованием данного соединения в виде смеси ротамеров:
ЯМР -Спектры циклогексадиенонов 1-22 приведены в таблице 2.1.3.2. Для подтверждения сделанных нами предположений о стереохимиии новых соединений, в частности, оценки вклада в сопряжение системы ароматического и гетероароматического фрагментов молекулы, один из представителей ряда несимметричных кетонов - 6-бензилиден-2-фурфурилиденциклогексанон 1 был исследован методом РСтА (рис.2.1.3.4.1). По данным РСтА (нумерация автономная) [166] установлено, что в молекуле 1 циклогексановый фрагмент неплоский, с выходом атома С8 на 0,628(3) А из среднеквадратичной плоскости С(7)-С(6)-С(11)-С(10)-С(9) при максимальном отклонении от нее у С(10) только на 0,067 А. Фурановый цикл и бензольное кольцо практически плоские, максимальное отклонение от среднеквадратичных плоскостей достигают соответственно 0,006(1) А у 0(1) иО,017(1)АуС(18).
Синтез моно-и диенонов
На рисунке 2.2.1.3.2 представлен ЯМР Н-спектр смеси региоизомерных гексагидроиндазолов 36а и 36Ь.
Спектры гексагидроиндазолов 40,41, содержащие фурановый фрагмент содержат один сигнал протона при С3-углеродном атоме при 4,62 м.д. (40) и 4,55 м.д. (41), что свидетельствует об образовании только одного типа изомеров - 3-(2иЗ)-пиридил-7-фурилметилен-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов40 и 41.
При установлении конфигурации вицинальных протонов при С3,С3а-углеродных атомах мы столкнулись с проблемой выбора критерия отнесения. В работе [128] для пиразолинов таким критерием считают КССВ. Так значение КССВ J3,3a = 10-14 Гц соответствует цис-, а 1з,за = 3-Ю Гц - трансконфигурации вицинальных протонов.
Ряд авторов [47,48, 79,112] использует такой подход для установления конфигурации гексагидроиндазолов и родственно построенных соединений, однако приписывают транс-конфигурацию структурам, для которых Із,за= 13 Гц. Таким образом, данные по этому вопросу достаточно противоречивы.
Известно, что КССВ для вицинальных протонов имеет прямую зависимость от двугранного угла: Іц,ні=К Cos 0+ Т, где К, T=const, 0 - двугранный угол.
Значение Cos 0 максимально при 0 и 180 и минимально при 90. Соответственно, значение 0 для г/мс-изомера (90-х), а для транс-изомера (90+у), где х, у - целые числа 90. Таким образом, Cos, а следовательно и J3,3a для г/ис-изомера будет больше при х у, при х у он будет меньше, а при х=у Cos(ifuc) = Cos(mpaHc) и Зз,3а(чис)= Ьл(тРанс) Таким образом, значение КССВ для цис- и транс-изомеров может быть различно или одинаково, что подтверждается данными ЯМР Н-спектроскопии 2-ацетил- и 2-карбамоилгексагидроиндазолов, приведенных в работах [115-116] и рассматривать ее в качестве критерия отнесения нельзя. На основе анализа литературных данных по ЯМР Н-спектрам цис- и mpcmc-гексагидроиндазолов нами была найдена другая закономерность. Сигналы протонов Н3 и Н3а в спектрах г/ш изомеров всегда находится в слабом поле по сравнению с протонами т/?днс-изомеров. Эта закономерность отмечена в работах [115-116] при разделении смеси цис- и транс-изомеров 2-ацетил- и 2-карбамоилгексагидроиндазолов.
В работах харьковских химиков во главе с проф. В.Д. Орловым сообщается, что величина КССВ не может служить однозначным критерием для отнесения цис- и транс-томеров вследствие незначительного различия этих констант. Более надежны отнесения, сделанные на основании различия в химических сдвигах протонов при С3,С3а и С4-атомах, в значительной мере определяющихся диамагнитной анизотропией арильной группы при С . В т/?днс-изомерах протон Н3 находится в квазиаксиальном, а в г/ис-изомерах -в квазиэкваториальном положениях. Сигналы протонов при С3 и С3а-атомах mpawc-изомера сдвинуты относительно сигналов z/ис-изомеров в сильное поле на 0,5-0,7 м.д. Протон Н4а более чувствителен к диамагнитной анизотропии арильного заместителя при С3-атоме. В г/мс-изомерах его сигнал сдвинут в сильное поле на 0,9-1,0 м.д. относительно соответствующего сигнала транс-изомера [120,126].
Для установления конфигурации протонов пиразолинового цикла в полученных соединениях нами были использованы химические сдвиги протонов Н3, Н3а и Н4а. Нахождение сигнала протона Н3 в области 4,30-5,10 м.д., а также протонов Н4аи Н4е при 1,48-1,53 и 1,75-2,32 м.д. соответственно свидетельствует о существовании гексагидроиндазолов 23-41 в виде транс-изомеров.
В спектре были обнаружены сигналы 7 атомов углерода в состоянии Бр3-гибридизации (тогда как структура индивидуального изомера NH-гексагидроиндазола 37 предполагает наличие 5 sp -гибридных С-атомов). Наблюдается наличие двух пар сигналов, соответствующих С3 и С3а-углеродным атомам (70,96; 73,78 м.д.) и (54,42 и 54,04 м.д.) соответственно. Разделения сигналов СНг-групп циклогексанового кольца не наблюдается. Данный факт является доказательством наличия двух региоизомеров -3-(3-пиридил)-7-фенилметилен-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазола 37а и 7-(3-пиридилметилен)-3-фенил-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазола37Ь.
Сигнал в более сильном поле (70,96 м.д.) нами был приписан С3-атому З-(З-пиридил)- гексагидроиндазола 37а, а более слабопольный сигнал С при 73,78 м.д. - его региоизомеру - 3-фенилгексагидроиндазолу 37Ь. Сигнал атома С3а при 54.42 м.д. был приписан соединению 37а, а сигнал при 54,04 гексагидроиндазолу 37Ь. Отношение интенсивностей пар сигналов однотипных С3 и С3а гексагидроиндазолов 37а и 37Ь 1:2 позволяет с высокой вероятностью сделать вывод о преимущественном образовании 7-(3 пиридилметилен)-3-фенил-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазола 37Ь.
Региоизомеру 37а также приписаны сигналы C=N (157,09 м.д.) и =CH-Ph (123,57 м.д.), региоизомеру 37b C=N (156,34 м.д.) и =CH-Ph (124,06 м.д.). Сигналы С -углеродного атома для соединений 37а, 37Ь находятся в области 127,08-130,06 м.д. совместно с сигналами С-атомов бензольного кольца и пиридинового цикла, что затрудняет их отнесение.
![3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие](/i/i/4435/49289.png "3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна")