Введение к работе
Актуальность работы. Хорошо известно, что стероиды осуществ-!яют свои гормональные функция чароз связывание со специфическими елковыми рецепторами. Эффективность такого связывания опреде-яется двумя составляющими - полярной, ответственной за образована водородных связей активных центров стероидной молекулы, и идрофобной, зависящей от формы гидрофобной поверхности стероид-ovo скелета и ее соответствия молекуле рецептора.
На основании многочисленных исследований было показано, что идрофобное взаимодействие играет серьезную роль в стероид-ецепторном связывании. Дакч небольшие модификации стероидного келета, не затрвгяввпцне полярных центров, могут, в зависимости т места и конфигурации гидрофобных (алкильных) заместителей, уве-нчить, либо, наоборот, резко уменьшить возможность образования тероид-рецепторного комплекса и, следовательно, биологическое бйствие. Поэтому остается актуальной задача структурной модафи-ации природных стероидных гормонов путем введения п их молекулу ополнятелышх гидрофобных (алкильных) заместителей, что позволяет олучать соединения с повшэнной гормональной активности) я узким пектром действия.
Одним из направлений такой модификации соединений ряда прег-ана является введение в молекулу прогестерона алкильных и цякло-лкилышх заместителей в области 17-центра.
В лаборатория химия стероидов и терпеноидов JftiX ям.Н.Д.Зелин-кого РАН создан новый клвсс высокоактивных прогествгенов - прег-a-D'-пентараяов (1йа,17а-циклоалканопрогестеронов), комплексное сследование которых показало, что введение в 16а,Г7а-положения олекулм прогестерона циклоалкильных заместителей приводит к рез-эму возрастанию связывания с рецептором прогестерона и высокой рогествгеняой активности. Гагата было высказано предположение о аличии в примыкавдей области рецептора достаточно большого "коране", где имзвт место гидрофобные взаимодействия.
В связи со сказанным, представлялось интересным исследовать этой точки зрения вффект введения циклоалкильных заместителей в элекулу прогестерона по другим центрам кольца D.
Принимая во внимание необходимую для сохранения биологической активности р-ковфігурацию 17-вцэтильной боковой цепи, ясно, что такими должны быть аналоги прегна-Г'-пентаранов, содержащие дополнительный карбоцикл в 15,16-положениях, где можно было ожидать образования как а-, твк и р-ориентированного кольца D'.
Цель роботы. Двннвя работа является частью систематических исследований по синтезу и изучению свойств D'-пентаранов и посвящена получению андростано- и астрано-П'-пентаранов, содержащих дополнительный карбоцикл в 15,16-положениях, а также разработке методов синтеза 15р,1бр-метилекпрагествронв - первого представителя прегна-D'-neHTapaHOB с р-ориентированным дополнительным карбо-циклом D', изучению его пространственного строения и биологической активности.
Научная новизна. Впервые осуществлен синтез и проведено систематическое исследование пространственного строения и биологического действия ІБр,Ібр-метиленпрогЄстерона, не содержащего дополнительных полярных заместителей по сравнению с нативным гормоном.
Впервые получены D^- и D^-циклоалканопентвраны андроствно-вого и встранового рядов с дополнительным циклом в 15,16-положе-ниях.
Впервые осуществлена реакция Виттига под высоким давлением по стерически затрудненной 17-кврбонильиой группе." . ч
Установлено, что пространственное влияние' 15р,16р-метиле-нового заместителя на конформационную подвижность 17р-ацетильной боковой цепи резко отличается от таковой для ієр-метильного. заместителя.
Предложен новый подход к рассмотрению енергетики вращения 17р-ацетильной боковой цепи прегнановых стероидов, связывающий возможность поворота 20-кврбонильной группы с,ее соотношением с ангулярной іа-мегильной группой.
Практическая значимость. Изучение пространственного отроения а биологической активности Ібр.Ібр-мвтиленпрогестерона позволяет расширить предпосылки для выявления зависимости "структура- функ-адвя*.
Полученные эстрано- и андростано-Б'-пентараны могут представлять интерес как промежуточные продукты в синтезе циклогексано-замещенных аналогов половых гормонов эстрогенов и вндрогенов.
Апробация работы и публикации. Отдельные части работы были тредставлены на X Конференции по изопрвноидам (ЧССР, 1Э83г) и на її Международной конференции по органическому синтезу (ИЮПАК) (Москва, 1986г). Основное содержание работы изложено в If публикациях.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения,
эбзора литературы, посвященного методам синтеза стероидов, конден
сированных с циклопропановым фрагментом в положениях 15,16, обсуж
дения полученннх результатов, экспериментальной части, выводов и
зпискв литературы. Работа изложена на страницах машинописного
текста, содержит 9 таблиц, 9 рисунков, список литературы включает t60 наименований.
