Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Оксимы нафталинового ряда (литературный обзор) 8
1.1 Синтез 8
1.1.1 Из карбонильных соединений 8
1.1.2 Из некарбонильных соединений 10
1.2 Структура и спектральные свойства 13
1.2.1 Спектральные свойства 13
1.2.1 Структура 17
1.3 Реакционная способность
1.3.1 Комплексообразование
1.3.2 Хлорирование 23
1.3.3 О-алкилирование и О-ацилирование 23
1.3.4 Замена оксимной группы на карбонил (дезоксимирование) 24
1.3.5 Восстановление 25
1.3.6 Перегрупировка Бекмана 25
1.3.7 Дегидратация и образование нафтонитрилов 28
1.3.8 Образование гетероциклических соединений 29
ГЛАВА 2 Литийпроизводные протонной губки: синтез и строение 40
2.1 Литийнафталины (миниобзор) 40
2.1.1 Синтез 40
2.1.2 Строение в кристаллах и растворе 42
2.2 Литийпроизводные протонной губки (обсуждение результатов) 46
2.2.1 Литиирование нафталиновой протонной губки 46
2.2.2 Структура 2-литий-1,8-бис(диметиламино)нафталина 52
2.2.3 Квантовохимические характеристики 56
ГЛАВА 3 Синтез и свойства орто-кетиминов на основе протонной губки .
3.1 TV-Незамещенные иминыбензольного ряда (миниобзор) 61
3.1.1 Синтез 61
3.1.2 Кристаллическая структура 64
3.1.3 Реакционная способность 66
3.2 фшо-кетиминопроизводные 1,8-бис(диметиламино)нафталина (обсуждение 67 результатов)
3.2.1Синтез 67
3.2.2 Структура и спектральные свойства 70
3.2.3 Основность 75
3.2.4 Гидролиз 77
3.3 Орто-альдоксимы и орто-кетоксимы 1,8-бис(диметиламино)нафталина 81
(обсуждение результатов)
3.3.1 Синтез и реакционная способность 81
3.3.2 Структура и спектральные свойства 92
ГЛАВА 4 экспериметальная часть
Выводы список сокращений .
Цитированная литература .
- Из некарбонильных соединений
- Замена оксимной группы на карбонил (дезоксимирование)
- Литийпроизводные протонной губки (обсуждение результатов)
- фшо-кетиминопроизводные 1,8-бис(диметиламино)нафталина (обсуждение 67 результатов)
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Современная кислотно-основная шкала
простирается в астрономическом диапазоне, охватывающем около 80 логарифмических единиц. На одном его конце находится самая сильная из ныне известных кислот гептафторсурмяная H2F+ SbF6- (Ho = -31.3), на другом – метан и другие алканы с рКа в районе 50. Если суперкислоты применяются для протонирования очень слабых оснований, например аренов и даже алканов, то в случае слабых кислот практическую ценность имеют их сопряженные основания, называемые супероснованиями. Они нужны для ионизации очень слабых кислот, и в этом отношении невозможно представить нынешнюю органическую химию без литийалкилов или литийарилов. Однако, металлорганические соединения или такие анионные основания, как диизопропиламид лития, очень чувствительны к влаге, углекислому газу и кислороду, что требует особых мер предосторожности при их хранении и использовании. Отсюда возникла потребность в сильных нейтральных основаниях, как правило, лишенных этих недостатков и, к тому же, обладающих рядом других преимуществ. Большим стимулом для развития данного направления стало открытие в 1968 году 1,8-бис(диметиламино)нафталина (1, сокращенно DMAN). DMAN в миллионы раз превосходит по основности обычные ариламины и на 2-3 порядка аммиак и алкиламины. Причина этого – близость двух диметиламино групп, вынуждающая их неподеленных электронные пары ориентироваться друг на друга (конформация 1, in/in), что сильно дестабилизирует молекулу. Протонирование приводит к образованию хелатированного катиона 1Н+, в котором такая дестабилизация снимается, что дает большой выигрыш в свободной энергии.
Me3Si
SiMe,
і ih+
рКа = 12.1 (Н20), 18.2 (MeCN), рКа = 7.5 (DMSO)
Другая специфика DMAN заключается депротонирования сильно замедлен
3^1^ = 7.0, DMSO)
2(^=16.3)
в том, что сам процесс протонирования-(на 5-6 порядков по сравнению с обычными основаниями) из-за попадания протона в глубокий гидрофобный «карман», образованный четырьмя метильными группами. Это обстоятельство делает термодинамически активное основание 1 в кинетическом отношении весьма инертным, что и послужило поводом назвать DMAN «протонной губкой». Почти полувековая история «протонных губок» неразрывно связана с поиском все более сильных нейтральных оснований такого типа. В частности, первоначально полагали, что введение заместителей в орто-положения к пери-NMe2 группам, благодаря так называемому «эффекту поддержки», вызовет сближение последних, тем самым еще больше дестабилизируя основание. Эта идея действительно сработала в случае 2,7-диметокси-1,8-бис(диметиламино)нафталина 2, величина рКа которого оказалась на четыре порядка выше, чем у DMAN [J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 1983, 1895]. Однако со временем стало ясно, что здесь есть свои ограничения. Ярче всего они проявились в 2,7-бис(триметилсилил)производном 3, основность которого даже уступала родоначальнику ряда [Tetrahedron, 2008, 6209]. Выяснилось, что давление объемных SiMe3 групп на NMe2 группы настолько велико, что последние расходятся по разные стороны кольца, увеличивая расстояние N…N с 2.80 в молекуле 1 до 2.90 в 3. Кроме того, метилы одной из NMe2 групп в 3 вдавливаются в межазотное пространство, в результате чего неподеленная
электронная пара этого атома азота инвертируется наружу, приводя к альтернативной конформации in-out (показана на структуре 3), имеющей более низкую основность. В газовой фазе при 180 oC соотношение in-in и in-out форм в диамине 1 составляет ~2:1 при энергетической разнице между ними в 4.7 ккал/моль в пользу первой [J. Am. Chem. Soc., 1998, 4840]. В твердом виде или в растворе in-out форма может быть закреплена внутримолекулярной водородной связью (ВВС), как в случае третичного спирта 4. Интересно, что в его дизамещенном аналоге 5 в растворе реализуется быстрый взаимопереход двух изоэнергетических форм 5a и 5b [J. Org. Chem., 2007, 3006].
Me ,Me н Н.Ме^.МЧЪ* \
Ме лл
w ? Me Ме,,
О NN О
Помимо интересных стереодинамических явлений, присутствие заместителей рядом с пери-NMe2 группами существенно сказывается и на реакционной способности таких соединений. Так, например, /?-циановинилпроизводные 7 в результате не имеющего аналогов тандемного трет-амино-эффекта легко переходят в производные хино[7,8:7’,8’]хинолина 8 [Org. Biomol. Chem., 2011, 1887]:
R Me Me R
Me Me
Me2N NMe;
I \
7a-c
8a-c
a: R = Rj = CN; b: R = CN, Rx= Ts; c: R = CN, Rj= C02Et
Сказанное выше делает весьма интригующим дальнейшее исследование 2-замещенных и 2,7-дизамещенных протонных губок, Однако успех начинаний здесь во многом зависит от доступности соответствующих металлорганических, особенно литиевых, предшественников. До сих пор единственным способом получения 2-литий- и 2,7-дилитий-производных DMAN был галогенлитиевый обмен в соответствующих орто-бромидах(иодидах) [J. Org Chem., 2003, 10109]. В этой связи первой целью настоящей работы стало исследование прямого металлирования DMAN, что позволило бы избежать стадий введения галогена. Мы надеялись, что, как и в случае ДЛ^-диметиланилина, металлирование затронет преимущественно орто-положения.
Me2N NMe2 Me2N NMe2 Me2N NMe2
R. ^L ^L .Br „T. R. ^L Л^ .Li
BuLi
BuLi
11a R=H 12a R=Li
EtjO
Второй целью нашей работы стало использование орто-литий производных DMAN для синтеза и исследования до сих пор неизвестных орто-альдоксимов 13 и орто-кетоксимов 14. Оксимы представляют интерес как ОН-доноры, хемосенсоры, биологически активные вещества, лиганды для металлокомплексов и особенно как исходные вещества для получения всевозможных производных DMAN, в частности, нитрилов 15 и 16, орто-иминов и кетонов типа 17 и 18, соответственно.
13R = H 15R=H 17X = NH,R = Ar,Alk
14 R = At, Alk 16 R=CN 18 X = O, R = Ar, Alk
Научная новизна и теоретическая значимость. Проведено систематическое исследование прямого литиирования DMAN н- и трет-бутиллитием. Образно говоря, мы взглянули на обратную сторону «медали», т.е. СН-кислотность DMAN, если считать первой стороной его выдающуюся основность. Установлено, что в отличие от N,N-диметиланилина металлирование DMAN н-бутиллитием протекает менее селективно, приводя в кинетически контролируемых условиях к образованию смеси 2-, 3-, 4-литий- и 4,5-дилитийпроизводных в соотношении 2.7 : 4.7 : 1 : 3.2. В условиях термодинамического контроля (длительное выдерживание реакционной смеси) 2-литий- и 4,5-дилитийпроизводные постепенно исчезают, переходя в смесь примерно близких количеств 3- и 4-литийпроизводных. Образование 3-Li-DMAN открывает путь к мета-функционализации протонной губки, что до сих пор казалось трудно осуществимым. С помощью рентгеноструктурного и спектральных исследований изучена структура 2-литий-1,8-бис(диметиламино)нафталина в твердом виде и в растворе. Установлен ее димерный характер и out-ориентация 1-NMe2 группы, выступающей в качестве одного из лигандов.
Действием арил- и гетарилцианидов на 2-литий- и 2,7-дилитий-1,8-бис(диметиламино)нафталины получена серия соответствующих орто-кетиминов протонной губки. Показано, что алкилкетимины лучше получать с помощью обращенной методики, когда орто-цианиды DMAN обрабатываются алкиллитиевыми реагентами. Установлено, что в отличие от большинства других органических иминов, имины протонной губки отличаются повышенной гидролитической устойчивостью, что приписано сильному электронодонорному эффекту двух NMe2 групп. Известно, что для получения оксимов и иминов в качестве исходных веществ в органическом синтезе, как правило, используются кетоны и альдегиды. В нашем же случае значительно удобнее получать оксимы и кетоны из орто-иминов протонных губок ввиду их большей активности и доступности.
Найдено, что в определенных условиях орто-оксимная группа в оксимах DMAN способна внутримолекулярно замещать 1-NMe2 группу с образованием труднодоступных производных нафто[2,1-d ]изоксазола или1-нафтола.
Практическая значимость работы. Хотя работа имеет фундаментальную
направленность, ряд полученных результатов могут иметь очевидную практическую
значимость. В первую очередь это относится к разработанным нами методам синтеза
оксимов протонной губки путем оксимирования иминов, а также труднодоступных
производных нафто[2,1-d ]изоксазола и 1-нафтола путем внутримолекулярного
нуклеофильного замещения l-NMe2 группы в орто-оксимах DMAN. Мы полагаем, что
важное значение имеет и обнаруженная в диссертации возможность 3-металлирования
DMAN, открывающая хорошие перспективы для совершенно неисследованной мета-
функционализации протонной губки. Очевидно, что многие из полученных новых
соединений нафталинового ряда могут найти применение в качестве флуоресцентных и кислотно-основных индикаторов и биологически активных препаратов.
На защиту выносятся:
- результаты прямого литиирования 1,8-бис(диметиламино)нафталина и выявленные при этом закономерности;
– структурные особенности 2-литий-1,8-бис(диметиламино)нафталина в различных средах; – методы получения 2-кетиминов и 2,7-бис(кетиминов) DMAN путем взаимодействия его орто-литийевых производных или орто-цианидов соответственно с арил(гетарил)нитрилами и алкиллитиевыми реагентами;
– результаты исследования физико-химических и структурных свойств, а также реакционной способности орто-кетиминов 1,8-бис(диметиламино)нафталина, в том числе новый метод получения кетоксимов путем обработки иминов солянокислым гидроксиламином; – результаты исследования структурных и спектральных характеристик орто-оксимов 1,8-бис(диметиламино)нафталина;
– термические превращения орто-оксимов 1,8-бис(диметиламино)нафталина, прежде всего,
нуклеофильное замещение ароматической диметиламиногруппы с образованием
производных нафто[2,1-d]изоксазола и 1-нафтола.
Апробация работы. Основные результаты работы опубликованы в двух статьях в
международных журналах, а также в материалах четырех международных и одной
всероссийской конференций (на всех международных конференциях автор выступал с устными докладами). Работа частично выполнялась в рамках грантов РФФИ № 12-03-31172, 08-03-00028, 11-03-00073 и 12-03-09399.
Объем и структура работы. Диссертация содержит 146 стр. и состоит из четырех глав. Первая представляет собой обзор, обобщающий имеющиеся в литературе сведения об оксимах нафталинового ряда. Во второй главе обсуждаются полученные нами результаты по металлированию протонной губки; в третьей главе описаны методы синтеза и свойства орто-иминов, орто-оксимов и орто-цианидов DMAN. Кроме того, вторая и третья главы предваряются мини-обзорами, посвященными соответственно литийнафталинам и иминам бензольного ряда. Четвертая глава представляет собой экспериментальную часть, за которой следуют выводы и списки использованных сокращений и цитируемой литературы.
Из некарбонильных соединений
Оксимы нафталинового ряда чаще всего получают действием на соответствующий альдегид или кетон гидрохлоридом или сульфатом гидроксиламина. Условия реакции варьируются в зависимости от природы субстрата и рН среды. В большинстве случаев процесс ведут при рН близком к 7 в этаноле, дополнительно используя в качестве основания щелочь, поташ, ацетат натрия, реже – аммиак и третичные амины. В тех случаях, когда выделяющаяся при оксимировании вода может вызвать гидролиз оксимов, в реакционную массу добавляют молекулярные сита, поглощающие влагу [25]. Выход оксимов близок к количественному и редко опускается ниже 50-60%. Типичным примером может служить синтез родоначальника ряда – 1-нафтальдоксима 20 (схема 1), образующегося с количественным выходом в виде смеси син- и анти-форм [26, 27]. 2-Альдоксим получают аналогично из нафталин-2-альдегида [27]. Примеры других альдоксимов 21-25 вместе с целью их получения приведены в таблице 1.
Синтез кетоксимов, например 32 [37] и 33, проводят аналогично, хотя реакция иногда требует более длительного кипячения, что, впрочем, не снижает выход (см. схему 2 и табл. 1). Интересно, что для 1-аценафтон оксима 33, который был описан еще в 1938 году двумя группами исследователей [38, 39], в одной из цитированных работ [38] с помощью весьма усложненных непрямых методов был сделан вывод, что в реакции образуется смесь анти-(33а) и син-форм (33b) в соотношении 99 к 1 (схема 2). Схема 2
Из некарбонильных соединений
Известно, что некоторые нитрозосоединения при наличии в молекуле возможностей для таутомерии существуют, по крайней мере частично, в оксимной форме. Так, например, 1-нитрозоаценафтен 35, образующийся при восстановительно-каталитическом нитрозированиии аценафтилена 34 этилнитритом с выходом 79%, выделяется в виде смеси син- (36а) и антиформ (36b) оксима в соотношении 4:1 (схема 4) [40].
Схема 4 Оксимы можно получать и из нитросоединений. Так, нитрометилнафталины 37a,b при обработке хлоридом титана (IV) в присутствии метилата натрия с хорошим выходом превращаются в гидроксимоилхлориды 39a,b (схема 5) [41]. ма Схе Механизм реакции в оригинальной статье не обсуждается. Мы полагаем, что под действием TiCl4 соединение 38 превращается в интермедиат 40, подвергающийся атаке хлорид ионом с образованием нитрозосоединения 41, таутометизующегося в 39:
Прямое карбогидроксимирование нафталина под действием нитроалканов приводит к оксимам 20, 33 и 27, 42 (схема 6) [42]. Реакция протекает в присутствии трифторметансульфокислоты и может рассматриваться как своего рода электрофильное замещение. Как обычно, и здесь а-положения нафталинового ядра существенно более активны, о чем свидетельствует а//?-соотношение: 88/12 для R = Н и 95/5 для R = СНз. В результате реакции преимущественно образуется сг/н-форма оксимов. В случае альдоксимов 20 и 42 суммарный выход изомеров не превышает 20%, в то время как для кетоксимов 27 и 33 составляет 84%.
Гидроксимоилхлориды, способные легко образовывать нитрилоксиды, были с успехом применены в синтезе N-гидроксинафталинкарбимидотиолатов, например 46-48, и амидоксимов 51 (таблица 2); последние нередко проявляют биологическую активность и находят применение в синтезе гетроциклических соединений.
В спектрах ЯМР 1H OH-протон оксимной группы, как правило, проявляется при d = 8.2 – 12.3 м.д. (табл. 3 и 4) в форме уширенного синглета, исчезающего при дейтерировании. При переходе от CDCl3 к DMSO-d6 сигнал NOH обычно смещается в слабое поле на 1 м.д. В случае амидоксимов 44 и 45 сигнал смещается в сильное поле, очевидно за счет донорного эффекта аминогруппы, до d = 9.5 – 9.8 м.д. В спектрах ЯМР C13 в CDCl3, дейтероацетоне и DMSO-d6 атом углерода CH(R)=NOH группы резонирует при d = 149.8 – 156.2 м.д. [25, 29, 30, 49, 50, 55, 56, 59, 61]. Наличие при оксимном фрагменте атома хлора (в гидроксимоилхлоридах) способствует смещению этого сигнала до d = 132.8 – 140.5. м.д. [57].
Замена оксимной группы на карбонил (дезоксимирование)
1,2-Оксазины. Последовательная обработка кетоксимов 27 и 33 н-бутиллитием (2 экв.) и эпибромгидрином приводит к образованию нафтилпроизводных 5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазинов 97, 98 с умеренным или хорошим выходом [111-113]. Реакция, очевидно, протекает с участием литиированных интермедиатов как показано на схеме 29.
Дигидрооксазины, например 101, могут быть получены с помощью реакции Дильса-Альдера. Так, обработка геминального дибромида 99 содой дает гетеродиен 100, который легко реагирует с винилэтиловым эфиром по механизму [4+2]-циклоприсоединения (схема 30) [114]. Обращает на себя внимание почти количественный выход продукта реакции.
Известно [115], что нафталиновая система, в отличие от бензола, предоставляет широкие возможности для проведения всевозможных пери-циклизаций и гетероциклизаций. Ввиду близости пери-заместителей они обычно протекают с повышенной легкостью. Характерным примером может служить удивительная (из-за нуклеофильного замещения плохо уходящего фенольного гидроксила) циклизация оксима 102 в 3-метилнафто[1,8-d,e]oксазин 103 (схема 31) [116].
Другой интересный пример пери-циклизаций наблюдался греческими химиками при окислении 1-кетоксим-2-нафтолов 104a-c тетраацетатом свинца. Наряду с оксазинами 106a-c ими были выделены 1-гидроксибензо[c,d]индолы 107a,b (для R = Me, Et) (схема 32) [55]. Высказано предположение, что обе циклизации протекают через один и тот же интермедиат 105, реагирующий с кольцевым атомом углерода С-8 в конформациях 105а или 105b, в зависимости от чего нуклеофилом служит кислород или азот нитрозогруппы.
Любопытно, что в случае 6-функционализированных аналогов 104 – оксимов 58, в аналогичных условиях образование соединений 106 и 107 не наблюдается. Вместо них с умеренным выходом образуются фуроксаны 109. В данном случае первоначально образующийся интермедиат 105 не вступает во внутримолекулярную циклизацию, а подвергается [4+2]-циклодимеризации, приводящей к образованию 108 (схема 33). Окисление последнего приводит к замыканию оксазинового цикла. Особое поведение оксимов 58 авторы объясняют мезомерным эффектом группы Х, стабилизирующей резонансные формы 105d и 105f [55].
Оксатиазолы и тиадиазолы. Имеется два примера превращения оксимов нафталинового ряда в нафтилпроизводные пятичленных S-содержащих гетероциклов. Так, оксим 47 при кипячении с N-хлорсукцинамидом (NCS) в CCl4 или хлороформе на свету c хорошим выходом дает оксатиазол 110 (схема 34) [48, 50]. Условия этой реакции циклизации предполагают ее радикальный характер.
Схема 34 Другим примером может служить образование 2,1,3-тиадиазола 111 при взаимодействии оксима 99 с тетратиотетранитридом [117]. Авторами этой работы предложен механизм циклизации, показанный на схеме 35. Схема 35
Нафтилпирролы. Соединения этого типа, например 112 и 113, были получены Трофимовым и сотрудниками с помощью открытой в их лаборатории реакции, известной как реакция Трофимова. В приведенных на схеме 36 примерах оксимы 27 и 33 подвергались действию ацетилена под давлением 16 атм. в DMSO в присутствии гидроксида калия или лития [62]. Механизм этой реакции неоднократно обсуждался, см. например [24].
Схема 36
Интересно, что при проведении этой реакции в присутствии ацетона основным продуктом становится 2,2-диметил-4-метилен-5-(нафт-2-ил)-3-окса-1-азабицикло[3.1.0]гексан 115 [118]. Полагают, что первоначально образующийся азирин 112 в условиях основного катализа реагирует с ацетиленом, превращаясь в азиридин 113, который нуклеофильно присоединяется к кетону, давая интермедиат 114. Последующая внутримолекулярная атака гидроксильного кислорода по СС связи с образованием 115 завершает процесс (схема 37). Me Me
Синтезы на основе гидроксимоилхлоридов. Способность гидроксимоилхлоридов генерировать нитрилоксиды для их последующего использования в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения и синтеза пятичленных гетероциклов хорошо известна [119]. Характерным примером может служить превращение соединения 39 в дигидроизоксазолы 116-120 (схема 38, таблица 12) [120-124].
При присоединении гидроксимоилхлоридов 39a,b к алкенам, содержащим хорошие уходящие группы при двойной связи процесс не останавливается на стадии образования дигидроизоксазолов (как на схеме 38) и приводит к изоксазолам 121, 122 с отщеплением H2O и HBr, соответственно (схема 39) [125, 126].
Возможно также прямое металлирование С-Н связей нафталина. Лучше всего подходит для этой цели суперосновная система н-бутиллитий - трет-бутилат калия в тетрагидрофуране (THF). Процесс, однако, малоселективен и непродуктивен: суммарный выход 1- и 2 41 литийнафталинов не превышает 23%, а их соотношение составляет 52:48 [137]. Замена THF на н-гексан приводит к еще меньшей селективности и дает сложную смесь продуктов моно- ди- и трилитиирования с выходом 28, 25 и 15%, соответственно.
Более интересными получаются результаты, когда в нафталиновом ядре присутствуют так называемые направляющие группы, такие как NMe2, OMe или CONR2. В этом случае депротонирование протекает легче и в более мягких условиях [5]. Так, 1-метоксинафталин 132 при обработке трет-бутиллитием в н-гексане (Hex) дает преимущественно 1-метокси-8-литийнафталин 134, хотя и с весьма умеренным выходом (схема 45) [138]. Полагают, что такая селективность вызвана стабилизацией переходного состояния 133 за счет координации иона лития с кислородом метоксигруппы.
Интересно, что при обработке 132 н-бутиллитием в присутствии N,N,N,N-тетраметилэтилендиамина (TMEDA) при комнатной температуре единственным продуктом реакции становится 2-литийпроизводное 135 (схема 46). По-видимому, в присутствии TMEDA реализация переходного состояния 133 затрудняется из-за предпочтительности координации лития с диметиламиногруппами TMEDA. В этих условиях бутил-анион акцептирует более кислый протон Н-2. Важно отметить, что при нагревании 135 постепенно изомеризуется в 134 [131], очевидно, из-за дополнительной стабилизации последнего за счет более выгодной координации лития и метоксигруппы при их пери-расположении относительно друг друга.
Литийпроизводные протонной губки (обсуждение результатов)
В отличие от кетоксимов термолиз альдоксима 15 привел к образованию только нафтоцианидов 17 и 180 с -30% выходом для каждого (схема 78). Если образование нитрила 17 - результат характерной для оксимов дегидратации, то образование нафтола 180 может быть следствием катализируемой основаниями и хорошо известной [131] изомеризации изоксазолов 178п— 180. Очевидно, что отсутствие в изоксазолах 178a,b,g,m способного к миграции протона при атоме С-3 делает их устойчивыми к раскрытию цикла. Наиболее вероятно, что основным катализатором в данном случае служит остаток протонной губки или 8-NMe2 группа в 178п. Участие в этом качестве высвобождающегося в ходе реакции диметиламина кажется менее вероятным в свете стабильности нафто[1,2-d]изоксазола 82 в присутствии Et3N [61].
До сих пор единственным примером замещения NMe2-группы внешним нуклеофилом в ряду протонных губок было образование нафтола 182 и лактама 183 вместе с продуктом деметилирования 184 при обработке 4-нитро-1,8-бис(диметиламино)нафталина 181 смесью KOH–DMSO (схема 80) [175]. Вероятно, в данном случае реакция облегчается наличием пара-нитро группы и использованием суперосновного реагента. Следует заметить, что нуклеофильное замещение NMe2 группы в диметиламинонафталинах обычно требует наличия нескольких активирующих групп в субстрате и протекает только с анионными нуклеофилами [176].
Есть некоторые причины полагать, что превращение 15180 протекает через равновесные количества цвиттер-иона 187, обеспечивающего бифункциональный катализ. Действительно, кислотная ионизация оксимной группы и образование ВВС в 187 могут существенно активировать нуклеофильный центр и уходящую группу (схема 81). 15 187
Несколько дополнительных экспериментов могут служить косвенным доказательством этого предположения. Во-первых, нагревание оксима 15 в системе KOH-DMSO (150 С, 1ч.), в которой 15 существует только как анион 188 (рис. 37), приводит к образованию лишь нитрила 17 (схема 82).
Во-вторых, при продолжительном нагревании соли 15 НО в ЕЮН или THF нафтол 180 образуется лишь следовых количествах, в то время как плавление 15НС1 приводит к полному осмолению. Впрочем, нафтол 180 все же удается получить при кипячении 15 в уксусной кислоте в течение 4 часов, однако, его невысокий выход (18%) свидетельствует о недостаточной эффективности одного кислотного катализа.
На основе сделанных наблюдений и ряда других факторов мы предложили механизм циклизации оксимов в изоксазолы, состоящий из трех принципиальных этапов (схема 83). Вначале под действием нагревания происходит разрушение димера оксима 15 (см. раздел 3.3.2); такие димеры типичны для большинства оксимов и иногда бывают исключительно устойчивы (см. главу 1). Т.к. анти-форма оксима 15, образующаяся при распаде димера, стереохимически не подготовлена для циклизации, вторым этапом превращения, очевидно, должна быть антисин изомеризация (15а15b). Наконец, последний этап представляет собой нуклеофильное замещение 1-NMe2 группы, обеспеченное упоянутым выше бифункциональным катализом.
Схема 83 Для большей уврености в участии цвиттер-ионного интермедиата 187 в процессе циклизации, конкурентным методом мы измерили значения pKa оксима 15 как азотистого основания и ОН-кислоты. Рассмотрение ЯМР-1Н спектра эквимолярной смеси оксима 15 и перхлората протонной губки 1в DMSO-d6 (рис. 38) показало, что его основность (pKa= 7.3, 25 оC) примерно на 0.2 единицы pKa меньше в сравнении с диамином 1. При попытке оценить ОН-кислотность не было обнаружено какого-либо протонного переноса в DMSO-d6 между 15 и 1. В тоже время удалось зафиксировать незначительную ионизацию оксима 15 в присутствии гораздо более основного 2,7-диметокси-1,8-бис(диметиламино)нафталина (pKa = 11.5, DMSO-d6, 25 оC). Процент образовавшегося при этом аниона 188 (1.5%) позволяет осторожно оценить ОН-кислотность оксима 15 в районе pKa = 15.1. Столь значительная разница в pKa основного и кислотного центров молекулы не позволяет ожидать содержания 187а больше чем 10-7 – 10-6 М. На первый взгляд это количество пренебрежимо мало, однако циклизация может в принципе протекать и через равновесное количество цвиттер-ионов благодаря их высокой активности.
С учетом недавнего сообщения о существовании гидроксиламина в форме оксида аммония ( 20%) в водном растворе NH3+–O- [177], мы предполагаем, что соответствующая форма оксима 15 также может принимать участие в циклизации (схема 84). В данном случае процесс можно представить как многостадийный протонный перенос, заканчивающийся антисин изомеризацией. Хотя однозначно предпочесть тот или иной механизм циклизации не представляется возможным, схема 83 кажется нам более логичной, особенно в связи с тем, что основность гидроксиламина (pKa = 5.7 в H2O [177]) значительно меньше основности протонных губок 1 и 15 (pKa12).
Схема Рис. 38 – ЯМР 1Н спектр эквимолярной смеси 1.HClO и оксима 15 (DMSO-d6, 250 МГц) По-видимому, стадия анти— син изомеризации при циклизации оксимов является лимитирующей. Это косвенно подтверждается большей скоростью реакции (время циклизации 2-3 ч) для оксимов 177a,b,m, содержащих ароматические заместители, по сравнению с оксимами 15 и 177g (10-12 ч). Роль ароматического кольца может заключаться в уменьшении порядка связи С=N за счет сопряжения (схема 85).
Схема 85 Своеобразно протекает термолиз 2,7-диоксима 16. В этом случае нуклеофильному замещению подвергается лишь одна NMe2 группа и образуются два дицианида 18 и 190 с выходом 20и 32%, соответственно (схема 86). Этот эксперимент может служить еще одним свидетельством в пользу бифункционального катализа, так как образование OH…N водородной связи в первоначально образующемся нафтоле 189 мешает дальнейшему переносу протона с оставшейся оксимной группы и, следовательно, препятствует активации NMe2 группы в отношении ее замещения.
фшо-кетиминопроизводные 1,8-бис(диметиламино)нафталина (обсуждение 67 результатов)
1. Впервые проведено систематическое исследование прямого металлирования 1,8 бис(диметиламино)нафталина («протонной губки», DMAN) н- и трет-бутиллитием.
Оптимальными условиями реакции являются использование гексана в качестве растворителя, трет-бутиллития в качестве металлирующего агента, низкая температура (-20 оС) и добавка одного эквивалента TMEDA (в расчете на трет-бутиллитий). Реакция практически не протекает в диэтиловом эфире в отсутствии TMEDA из-за высокой основности литийпроизводных DMAN, подвергающихся протолизу со стороны Et2O и в меньшей степени самого TMEDA.
2. В отличие от N,N-диметиланилина металлирование DMAN н-бутиллитием протекает намного менее селективно, приводя в кинетически контролируемых условиях к образованию смеси 2-, 3-, 4-литий- и 4,5-дилитийпроизводных в соотношении 2.7 : 4.7 : 1 : 3.2 при максимальном суммарном выходе 50-55%. В условиях термодинамического контроля (длительное выдерживание реакционной смеси) 2-литий- и 4,5-дилитийпроизводные постепенно исчезают, переходя в смесь 3- и 4-литийпроизводных, соотношение которых примерно одинаково. Образование 3-литийпроизводного впервые дает возможность синтеза различных 3-замещенных DMAN, которые не получаются даже в следовых количествах при обработке DMAN электрофилами.
4. Проведен рентгеноструктурный анализ 2-литий-1,8-бис(диметиламино)нафталина. Он выявил димерное строение последнего, сформированное за счет координации каждого атома лития с атомами С-2 и С-2 , одной out-инвертированной NMe2 группой и одной молекулой диэтилового эфира. Согласно квантово-химическим расчетам out-инверсия стабилизирует молекулу 2-литий-DMAN и в газовой фазе.
5. Действием арилцианидов на 2-литий- и 2,7-дилитий-1,8-бис(диметиламино)нафталины или алкиллитиевых реагентов на 2-циано- и 2,7-дициано-1,8-бис(диметиламино)нафталины получена серия ранее неизвестных орто-кетиминов протонной губки. Последние в отличие от многих других органических иминов отличаются повышенной устойчивостью, что объяснено на основе их РСА исследований, а также изучения основности и особенностей протонирования.
6. Полученные имины протонной губки использованы для синтеза соответствующих орто-кетонов (путем кислотного гидролиза) и орто-кетоксимов (действием гидроксиламина). Показано, что традиционный метод получения оксимов, заключающийся в оксимировании 129 кетонов, в данном случае не работает. В отличие от орто-кетонов моно- и диальдегиды DMAN при обработке NH2OH . HCl дают альдоксимы с высоким выходом.
7. Показано, что в кристаллах 2-альдоксим протонной губки и его гидрохлорид существуют в анти-форме с гидроксилом, отвернутым в сторону от нафталиновой системы. Получены спектральные свидетельства, что эта форма реализуется и в растворе. В отличие от альдоксимов, орто-кетоксимы DMAN находятся в растворе в виде смеси анти- и син-изомеров, которые легко идентифицируются благодаря различиям в химических сдвигах их ОН-протонов.
8. Установлено, что орто-кетоксимы DMAN в условиях термолиза (120-160 оС) претерпевают внутримолекулярное нуклеофильное замещение 1-NMe2 группы, образуя в качестве единственного продукта соответствующий 9-диметиламинонафто[2,1-d]изоксазол.
Более сложно этот процесс протекает для орто-альдоксима DMAN, приводя к образованию примерно равных количеств 2-цианида (результат простой дегидратации) и 2-циано-8 диметиламино-1-нафтола. В случае 2,7-диальдоксима наряду с 2,7-дицианидом образуется 2,7 дициано-8-диметиламино-1-нафтол. Образование нафтолов, стабилизированных внутримолекулярной водородной связью O-H…N типа, – результат катализируемой основаниями изомеризации оксазолов, сопровождающейся раскрытием гетерокольца. Получены свидетельства, что замещение 1-NMe2 группы в этих реакциях становится возможным благодаря бифункциональному кислотно-основному катализу, связанному с переносом ОН протона с =NOH на пери-NMe2 группы.
![Дезаминирование мостиковых аминов в ряду трицикло[7.3.1.0^2,7]тридекана и трицикло[7.2.1.0^2,7]додекана](/i/i/4411/202760.png "Дезаминирование мостиковых аминов в ряду трицикло[7.3.1.0^2,7]тридекана и трицикло[7.2.1.0^2,7]додекана Патрушева Ольга Викторовна")
![Построение каркасных структур на основе 1-фенилтрицикло [4.1.0.0 2,7]гептана](/i/i/4455/193938.png "Построение каркасных структур на основе 1-фенилтрицикло [4.1.0.0 2,7]гептана Золотарев Руслан Николаевич")
![Реакции сопряженного галогенирования производных трицикло[4.1.0.0 2,7]гептана](/i/i/4593/49470.png "Реакции сопряженного галогенирования производных трицикло[4.1.0.0 2,7]гептана Семенов Александр Владимирович")
![Синтез и свойства 2,3,6,7,12,12b-гексагидропиримидо[6,1-a]-b-карболин-4(1H)-тионов(онов) и 1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пиримидо[6,1-a]изохинолин-4-тионов(онов)](/i/i/4356/49204.png "Синтез и свойства 2,3,6,7,12,12b-гексагидропиримидо[6,1-a]-b-карболин-4(1H)-тионов(онов) и 1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пиримидо[6,1-a]изохинолин-4-тионов(онов) Муканов Алексей Юрьевич")
![1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность](/i/i/4399/311934.png "1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность Есипова Татьяна Владимировна")