Введение к работе
Несмотря на впечатляющий прогресс в лечении злокачественных опухолей с использованием хирургии и различных видов терапии, вероятность летального исхода рака остается очень высокой. Еор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ) представляет собой метод лечения рака, основанный на введении в опухоль стабильного изотопа ,0В и последующем облучении опухоли потоком тепловых нейтронов. Облучение приводит к генерации высокоэнергетических продуктов деления, обладающих пробегом, сравнимым с размерами клетки, что, в принципе, позволяет избирательно разрушать клетки опухоли, не затрагивая окружающую здоровую ткань. Достижение необходимой терапевтической концентрации изотопа І0В в ткани опухоли облегчается при использовании полиэдрических соединений бора (ПСБ). В качестве полиэдрических соединений бора наибольший интерес вызывают клозо-додекаборат-анион и 1,2-дикарба-гао50-додекаборан (орто-карборан).
Основным ограничением БНЗТ на данный момент является недостаточно высокая селективность накопления борсодержащих соединений в опухолевых тканях по сравнению с окружающими тканями. Одним из путей повышения селективности препаратов для БНЗТ является использование соединений, обладающих способностью к направленному транспорту в опухолевые ткани.
Направленная доставка ПСБ в опухолевые клетки может быть основана на селективном взаимодействии моно- и олигосахаридов с углеводсвязывающими белками (лектинами), экспрессирующимися на поверхности многих типов клеток человека. Очень часто перерождение клеток в раковые сопровождается гиперэкспрессией соответствующих лектинов. Препараты для БНЗТ, обладающие повышенным сродством к опухолевым тканям, могут быть получены введением борсодержащих фрагментов в углеводные лиганды этих лектинов. Их селективность к опухоли достигается за счет использования принципа биомолекулярного узнавания, т.е. выбор олигосахарида делается на основании знания углевод-связывающей специфичности лектинов опухоли. В настоящее время не существует единого подхода к синтезу конъюгатов олигосахаридов с ПСБ различного типа. Известны лишь отдельные примеры успешных синтезов конъюгатов додекаборат-аниона с моносахаридами и конъюгатов opmo-карборана с моно-и дисахаридами. Это связано как со сложностью синтеза функциональных производных ПСБ (прежде всего, производных додекаборат-аниона), так и с тем, что известные условия функционализации и присоединения углеводного фрагмента значительно различаются для гидрофобных карборанов и гидрофильных додекаборат-анионов и во многих случаях неприменимы для конъюгации сложных олигосахаридов. Вместе с тем, существует необходимость Б разработке подхода, который позволял бы присоединять к различным ПСБ однотипные производные олигосахаридов любой сложности, в том числе и выделенные из биологических источников.
Именно это обстоятельство и определило выбор темы диссертациошшой работы.
Работа состоит из трех основных глав: обзора литературы (глава 2), обсуждения полученных результатов (глава 3), экспериментальной части (глава 4), а также выводов и списка литературы.
В главе 2 рассмотрены известные примеры синтеза карборан-углеводных конъюгатов и додекаборат-углеводных конъюгатов. Кроме того, в этой главе содержатся общие сведения о БНЗТ и препаратах для БНЗТ,
В главе 3 описана разработка и применение единого подхода, позволяющего синтезировать конъюгаты лактозы как с производными opmo-карборана, так и с производными додекаборат-аниона, исходя из однотипных производных лактозы. Здесь же описывается об обнаруженном в ходе выполнения данной работы легком превращении клозо-карборанов в «идо-карбораны.
Глава 4 содержит описание методик эксперимента и физико-химические характеристики полученных соединений.
Основные результаты научного исследования опубликованы в виде статей и докладов на конференциях. Статьи:
1. А. В. Орлова, А. И. Зинин, Н. Н. Малышева, Л. О. Кононов, И. Б. Сиваев, В. И. Брегадзе. //Конъюгаты полиэдрических соединений бора с углеводами. Сообщение 1. Новый подход к дизайну селективных агентов для бор-нейтронозахватной терапии рака// Изв. АН, Сер. хим. - 2003-с. 2617-2620.
2. L. О. Kononov, А. V. Orlova, A. I. Zintn, I. В. Sivaev, V. I. Bregadze. //Conjugates of polyhedral boron compounds with carbohydrates. 2. Unexpected easy closo- to nido 4
transformation of a carborane—carbohydrate conjugate in neutral aqueous solution// J. Organomet. Chem. - 2005 - in press.
3. А. В. Орлова, H. H. Кондаков, А. И. Зинин, Б. Г. Кимель, Л. О. Кононов, И. Б. Сиваев, В. И. Брегадзе. //Конъюгаты полиэдрических соединений бора с углеводами. Сообщение 3. Первый пример синтеза конъюгата додекаборат-аниона с дисахаридом - лактозой в качестве потенциального агента для бор-нейтронозахватной терапии рака// Изв. АН Сер. хим. - 2005 - v.690 - р.2769-2774.
Доклады на коференциях:
4. А. V. Orlova, L. О. Kononov, I. В. Sivaev, V. I. Bregadze. //New approach to the preparation of carbohydrate-carborane conjugates as potentional BNCT agents// The Carbohydrate Workshop 2003, - 2003, Guestrov, Germany. Book of abstracts.
5. А. В. Орлова, Л. О. Кононов, И. Б. Сиваев, В. И. Брегадзе. //Новый подход к получению углевод-карборановых конъюгатов в качестве потенциальных агентов для БНЗТ// Сборник тезисов XVIIМенделеевский съезд по общей и прикладной химии, - 2003, Казань, Россия. - т. 4 - с.284.
6. А. В. Орлова, Л. О. Кононов, И. Б. Сиваев, В. И. Брегадзе. //Новый подход к получению углевод-карборановых конъюгатов в качестве потенциальных агентов для БНЗТ// Молодежная научная школа по органической химии «Актуальные проблемы органической химии», • 2003, Новосибирск, Россия - Д84.
7. А. V. Orlova, N. N. Kondakov, L. О. Kononov, A. I. Zinin, S. L. Sedinkin, N. N. Malysheva, L. M. Likhosherstov, O. S. Novikova, V. N. Shibaev, I. B. Sivaev, V. I. Bregadze. //A universal approach to the preparation of conjugates of polyhedral boron hydrides with carbohydrate ligands of tumor-specific lectins as potential BNCT agents// The 3rd European Meeting on Boron Chemistry Euroboron 3, - 2004, Pruhonice-near-Prague, Czech Republic. - Abstract 043.
8. N. N. Kondakov, A. V. Orlova, L. O. Kononov, A. I. Zinin, N. N. Malysheva, S. L. Sedinkin, I. B. Sivaev, V. I. Bregadze. //Straightforward preparation of carbohydrate derivatives of c/oso-dodecaborate anion as potential BNCT agents// The 3rd European Meeting on Boron Chemistry Euroboron 3, - 2004, Pruhonice-near-Prague, Czech Republic. - Abstract P36.
9. А. В. Орлова, H. H. Кондаков, Л. О. Кононов, А. И. Зинин, Б. Г. Кимель, И. Б. Сиваев, В, И, Брегадзе. Синтез новых потенциальных агентов для БНЗТ на основе конъюгатов полиэдрических соединений бора с лактозой// Сборник тезисов докладов Iмолодежной конференции ИОХРАН -2005, Москва, Россия. - с. 99. Отдельные части работы выполнены в рамках проекта РФФИ № 03-03-32622, программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе)) и программы поддержки ведущих научных школ НШ-1557.2003.3.
