Содержание к диссертации
Введение
1. Реакции тиоацетамидов в синтезе гетероциклов (обзор литературных данных) 7
1.1. Синтез гетероциклических соединений с участием тиоамидной функции 7
1.1.1. Реакция с диэлектрофилами 8
1.1.2. Реакции с участием активированной ненасыщенной связи 15
1.1.3. Реакции с нуклеофилами 27
1.2. Синтез гетероциклов из тиоамидов, содержащих дополнительную функциональную группу 31
1.2.1. Реакции ненасыщенных тиоамидов 31
1.2.3. Гетероциклизация тиоамидов с карбонильной группой 36
1.2.3. Реакции 3-аминотиоакриламидов 39
1.3. Взаимодействие карботиоамидов с производными ацетиленкарбоновой и акриловых кислот 44
1.3.1. Тиоамиды алифатических карбоновых кислот 44
1.3.2. Тиоамиды карбоновых кислот, содержащих двойные связи в а-положении 46
1.3.3. Тиоамиды ароматических и гетероароматических карбоновых кислот 47
Заключение 52
2. Синтез и свойства 2,5-диметилидентиазолидин-4-онов и 2-метилидентиофен-З-онов 53
2.1. Синтез тиазолидин-4-онов и тиофен-3-онов, содержащие экзоциклические двойные
связи 53
2.1.1. Взаимодействие N-замещенных тиоацетамидов с эфирами ацетилендикарбоновой
кислоты 53
2.1.2. Взаимодействие М-дизамещенных тиоацетамидов с эфирами ацетилендикарбоновой кислоты 56
2.1.3. Взаимодействие р-алкоксифенилацеттиоамидов с эфирами ацетилендикарбоновой кислоты 59
2.1.4. Взаимодействие малондитиоамидов с эфирами ацетилендикарбоновой кислоты 61
3. Свойства тиазолидин-4-онов 63
3.1. Реакции восстановления 2,5-диметилентиазолидин-4-онов 63
3.2. Реакции 2-метилентиазолидин-4-онов с тионилхлоридом 71
3.3. Реакции алкилирования и ацилирования 2-метилентиазолидин-4-онов 75
3.4. Структура тиазолидинонов и тиофенонов, содержащих экзоциклические связи 81
3.5. Изучение комплексообразующих свойств синтезированных соединений 90
Экспериментальная часть 94
Выводы 122
Библиографический список 124
Приложения 143
- Синтез гетероциклов из тиоамидов, содержащих дополнительную функциональную группу
- Взаимодействие карботиоамидов с производными ацетиленкарбоновой и акриловых кислот
- Взаимодействие М-дизамещенных тиоацетамидов с эфирами ацетилендикарбоновой кислоты
- Структура тиазолидинонов и тиофенонов, содержащих экзоциклические связи
Введение к работе
Актуальность темы. Тиазолы и тиофены занимают достойное место в химии гетероциклических соединений. Это связано как с их биологической активностью, так и с различными уникальными физико-химическими свойствами. Особый интерес в этом классе веществ представляют оксотиазолидины и тиофены, содержащие экзоциклические двойные С=С связи. Данные соединения являются аналогами push-pull олефинов, однако, в отличие от последних, содержат электроноакцепторные заместители на обеих концах л:-сопряженной системы. Несмотря на то, что опубликовано большое количество работ, посвященных химии тиофенов и оксотиазолидинов, практически отсутствуют данные о синтезе и химических свойствах 2,5-диметилентиазолидин-4-онов и 5-метилидентиофен-З-онов. Впервые данные о 2,5-диметилентиазолидин-4-онах были опубликованы в 1998 году. На кафедре технологии органического синтеза УГТУ-УПИ было показано, что взаимодействие незамещенных тиоацетамидов с производными ацетилендикарбоновой кислоты приводит к 2,5-диметилентиазолидин-4-онам, существующим в виде E,Z и Z,Z формах. Следовательно, разработка методов синтеза производных тиазола и тиофена, содержащих экзоциклические двойные С=С связи, и изучение их свойств является важной и актуальной задачей. Исследование в области химии таких гетероциклических соединений связано также с решением ряда общих фундаментальных проблем химического строения и реакционной способности. Это связано, прежде всего, с уникальным строением серусодержащих пятичленных гетероциклов, содержащих непосредственно рядом с атомом серы сопряженную оксоеновую систему (С=СН-С=0), обуславливающую ряд специфических особенностей строения и химического поведения этих соединений.
Работа выполнена при поддержке грантов Российского фонда фундаментальных исследований 01-03-96431, 04-03-96143, 07-03-96119, государственного контракта № 02.442.11.7369 и Американского фонда гражданских исследований НОЦ «Перспективные материалы» REC-005.
Целью настоящей работы является разработка методов синтеза тиазолидин-4-онов и тиофен-3-онов с экзоциклическими двойными С=С связими, содержащих донорные заместители на одном конце я-сопряжения и акцепторные на другом, и изучение их химических и физико-химических свойств.
Научная новизна: Предложен эффективный подход к синтезу тиазолидинонов, содержащих две экзоциклические ОС связи, и тиофенонов, содержащих одну экзоциклическую С=С связь. Показано, что в отличие от незамещенных по атому азота, N-замещенные производные 4-оксотиазолидина образуются только в виде одного Z,Z-H30Mepa.
Изучено влияние заместителей и обнаружено, что циклогексильный фрагмент в тиоамидной группе приводит к вовлечению в реакцию циклизации метиленовую группу в а-положении тиоамида с образованием тиофена, а не тиазолидинона. Определен механизм образования тиофенов через присоединение эфира ацетилендикарбоновой кислоты по атому серы тиоацетамида с выделением дивинилсульфидов и их последующей циклизацией.
Впервые показано, что при взаимодействии этокси- и метокси ари л замещенных N,N-диалкилпроизводных тиоацетамидов с производными ацетилендикарбоновой кислоты помимо 5-диалкиламино-2-метилидентиофен-3-онов образуются 5-алкоксизамещенные 2-(алкоксикарбонилметилен)тиофен-3-оны.
Изучены свойства сопряженных экзоциклических С=С связей в синтезированных гетероциклах. Показано, что при восстановлении цинком происходит селективное гидрирование экзоциклической двойной связи в положении 5 тиазольного цикла. Впервые обнаружено, что при взаимодействии 2,5-диметилидентиазолидин-4-онов с тионилхлоридом происходит реакция замещения атома водорода на атом хлора в экзоциклической двойной связи в положении 5 кольца, в то же время для структурных аналогов этих гетероциклов — 2-арилимино-5-метилидентиазолиден-4-онов - в аналогичных условиях происходит хлорирование в ароматическое кольцо.
Обнаружено, что взаимодействие 2,5-диметилентиазолидинонов с электрофильными реагентами приводит в случае реакции алкирования к получению N-замещенных тиазолидинонов. Ацилирование 2,5-диметилентиазолидинонов, в отличие от алкилирования, протекает по метиновому атому углерода у двойной экзоциклической связи и атому азота карбамоильной группы. Так, реакция с диэлектрофилом оксалилхлоридом приводит к синтезу новой гетероциклической системы - ансамбля двух гетероциклов, соединенных двойной С=С связью — 2,4,5-триоксо-пирролидин-3-илиден-4-оксо-тиазолидинона.
Методом РСА и квантово-химическими расчетами изучено пространственное строение серусодержащих пятичленных гетероциклов, содержащих непосредственно рядом с атомом серы сопряженную оксоеновую систему (С=СН-С=0). Показано, что для таких соединений характерно взаимодействие между атомами серы гетероциклов и кислорода карбоксильных групп у экзоциклических двойных связей: расстояние между этими атомами (2.822, 2.853 и 2.984) меньше, чем сумма вандерваальсовых радиусов серы и кислорода (1.85+1.4=3.25 А).
Практическая ценность работы. Разработаны препаративно удобные методы синтеза ранее недоступных тиазолидин-4-онов, содержащих две двойные экзоциклические связи в положениях 2 и 5 цикла, и тиофен-3-онов, содержащих двойную экзоциклическую С=С связь в пятом положении цикла.
Обнаружено, что метод восстановления цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте является универсальным для селективного гидрирования экзоциклической двойной С=С связи в пятом положении тиазолидинового кольца.
Разработан препаративно-удобный метод получения ранее неизвестных бициклических пирролидинтиазолидинонов.
Методом ЯМР титрования изучены комлексообразующие свойства и определены константы ассоциации синтезированных гетероциклов, содержащих экзоциклические двойные связи с йодидом натрия. Показана возможность использования полученных тиазолидинонов и тиофенов в качестве лигандов для транспорта неорганических солей через органическую мембрану.
Апробация работы и публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано пять статей в международных и российских журналах, а также три - в научных сборниках. Результаты доложены с опубликованием тезисов на 17-м Международном конгрессе по гетероциклической химии (Вена, Австрия, 1999); XX Всероссийской конференции по химии и технологии соединений серы (Казань, 1999); молодежной научной конференции по органической химии "Байкальские чтения 2000" (Иркутск, 2000); молодежной научной школе-конференции по органической химии "Актуальные проблемы органической химии" (Новосибирск, 2001); Первом симпозиуме Европейского сообщества по комбинаторным наукам EUROCOMB1-1 (Будапешт, Венгрия, 2001); XV Уральской конференции по спектроскопии, (Заречный, 2001); V молодежной научной школе-конференции по органической химии ( Екатеринбург, 2002); Втором Международном симпозиуме "Molecular Desing and Synthesis of Supramolecular Architectures" (Казань, 2002); Третьей молодежной школе-конференции по органическому синтезу YSCOS-3 (Санкт-Петербург, 2002); молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003); VII молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004); VIII молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005); 8-й Международной конференции по каликсаренам CALIX 2005 (Прага, Чехия, 2005); IX научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006) (всего 14 тезисов докладов).
Структура и объем диссертации: диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка используемой литературы, включающего 229 наименований, изложена на 148 страницах.
Синтез гетероциклов из тиоамидов, содержащих дополнительную функциональную группу
Актуальность темы. Тиазолы и тиофены занимают достойное место в химии гетероциклических соединений. Это связано как с их биологической активностью, так и с различными уникальными физико-химическими свойствами. Особый интерес в этом классе веществ представляют оксотиазолидины и тиофены, содержащие экзоциклические двойные С=С связи. Данные соединения являются аналогами push-pull олефинов, однако, в отличие от последних, содержат электроноакцепторные заместители на обеих концах л:-сопряженной системы. Несмотря на то, что опубликовано большое количество работ, посвященных химии тиофенов и оксотиазолидинов, практически отсутствуют данные о синтезе и химических свойствах 2,5-диметилентиазолидин-4-онов и 5-метилидентиофен-З-онов. Впервые данные о 2,5-диметилентиазолидин-4-онах были опубликованы в 1998 году. На кафедре технологии органического синтеза УГТУ-УПИ было показано, что взаимодействие незамещенных тиоацетамидов с производными ацетилендикарбоновой кислоты приводит к 2,5-диметилентиазолидин-4-онам, существующим в виде E,Z и Z,Z формах. Следовательно, разработка методов синтеза производных тиазола и тиофена, содержащих экзоциклические двойные С=С связи, и изучение их свойств является важной и актуальной задачей. Исследование в области химии таких гетероциклических соединений связано также с решением ряда общих фундаментальных проблем химического строения и реакционной способности. Это связано, прежде всего, с уникальным строением серусодержащих пятичленных гетероциклов, содержащих непосредственно рядом с атомом серы сопряженную оксоеновую систему (С=СН-С=0), обуславливающую ряд специфических особенностей строения и химического поведения этих соединений.
Работа выполнена при поддержке грантов Российского фонда фундаментальных исследований 01-03-96431, 04-03-96143, 07-03-96119, государственного контракта № 02.442.11.7369 и Американского фонда гражданских исследований НОЦ «Перспективные материалы» REC-005.
Целью настоящей работы является разработка методов синтеза тиазолидин-4-онов и тиофен-3-онов с экзоциклическими двойными С=С связими, содержащих донорные заместители на одном конце я-сопряжения и акцепторные на другом, и изучение их химических и физико-химических свойств.
Научная новизна: Предложен эффективный подход к синтезу тиазолидинонов, содержащих две экзоциклические ОС связи, и тиофенонов, содержащих одну экзоциклическую С=С связь. Показано, что в отличие от незамещенных по атому азота, N-замещенные производные 4-оксотиазолидина образуются только в виде одного Z,Z-H30Mepa. Изучено влияние заместителей и обнаружено, что циклогексильный фрагмент в тиоамидной группе приводит к вовлечению в реакцию циклизации метиленовую группу в а-положении тиоамида с образованием тиофена, а не тиазолидинона. Определен механизм образования тиофенов через присоединение эфира ацетилендикарбоновой кислоты по атому серы тиоацетамида с выделением дивинилсульфидов и их последующей циклизацией.
Впервые показано, что при взаимодействии этокси- и метокси ари л замещенных N,N-диалкилпроизводных тиоацетамидов с производными ацетилендикарбоновой кислоты помимо 5-диалкиламино-2-метилидентиофен-3-онов образуются 5-алкоксизамещенные 2-(алкоксикарбонилметилен)тиофен-3-оны.
Изучены свойства сопряженных экзоциклических С=С связей в синтезированных гетероциклах. Показано, что при восстановлении цинком происходит селективное гидрирование экзоциклической двойной связи в положении 5 тиазольного цикла. Впервые обнаружено, что при взаимодействии 2,5-диметилидентиазолидин-4-онов с тионилхлоридом происходит реакция замещения атома водорода на атом хлора в экзоциклической двойной связи в положении 5 кольца, в то же время для структурных аналогов этих гетероциклов — 2-арилимино-5-метилидентиазолиден-4-онов - в аналогичных условиях происходит хлорирование в ароматическое кольцо.
Обнаружено, что взаимодействие 2,5-диметилентиазолидинонов с электрофильными реагентами приводит в случае реакции алкирования к получению N-замещенных тиазолидинонов. Ацилирование 2,5-диметилентиазолидинонов, в отличие от алкилирования, протекает по метиновому атому углерода у двойной экзоциклической связи и атому азота карбамоильной группы. Так, реакция с диэлектрофилом оксалилхлоридом приводит к синтезу новой гетероциклической системы - ансамбля двух гетероциклов, соединенных двойной С=С связью — 2,4,5-триоксо-пирролидин-3-илиден-4-оксо-тиазолидинона.
Методом РСА и квантово-химическими расчетами изучено пространственное строение серусодержащих пятичленных гетероциклов, содержащих непосредственно рядом с атомом серы сопряженную оксоеновую систему (С=СН-С=0). Показано, что для таких соединений характерно взаимодействие между атомами серы гетероциклов и кислорода карбоксильных групп у экзоциклических двойных связей: расстояние между этими атомами (2.822, 2.853 и 2.984) меньше, чем сумма вандерваальсовых радиусов серы и кислорода (1.85+1.4=3.25 А).
Практическая ценность работы. Разработаны препаративно удобные методы синтеза ранее недоступных тиазолидин-4-онов, содержащих две двойные экзоциклические связи в положениях 2 и 5 цикла, и тиофен-3-онов, содержащих двойную экзоциклическую С=С связь в пятом положении цикла. Обнаружено, что метод восстановления цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте является универсальным для селективного гидрирования экзоциклической двойной С=С связи в пятом положении тиазолидинового кольца.
Разработан препаративно-удобный метод получения ранее неизвестных бициклических пирролидинтиазолидинонов.
Методом ЯМР титрования изучены комлексообразующие свойства и определены константы ассоциации синтезированных гетероциклов, содержащих экзоциклические двойные связи с йодидом натрия. Показана возможность использования полученных тиазолидинонов и тиофенов в качестве лигандов для транспорта неорганических солей через органическую мембрану.
Апробация работы и публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано пять статей в международных и российских журналах, а также три - в научных сборниках. Результаты доложены с опубликованием тезисов на 17-м Международном конгрессе по гетероциклической химии (Вена, Австрия, 1999); XX Всероссийской конференции по химии и технологии соединений серы (Казань, 1999); молодежной научной конференции по органической химии "Байкальские чтения 2000" (Иркутск, 2000); молодежной научной школе-конференции по органической химии "Актуальные проблемы органической химии" (Новосибирск, 2001); Первом симпозиуме Европейского сообщества по комбинаторным наукам EUROCOMB1-1 (Будапешт, Венгрия, 2001); XV Уральской конференции по спектроскопии, (Заречный, 2001); V молодежной научной школе-конференции по органической химии ( Екатеринбург, 2002); Втором Международном симпозиуме "Molecular Desing and Synthesis of Supramolecular Architectures" (Казань, 2002); Третьей молодежной школе-конференции по органическому синтезу YSCOS-3 (Санкт-Петербург, 2002); молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003); VII молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004); VIII молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005); 8-й Международной конференции по каликсаренам CALIX 2005 (Прага, Чехия, 2005); IX научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006) (всего 14 тезисов докладов).
Взаимодействие карботиоамидов с производными ацетиленкарбоновой и акриловых кислот
Впервые данные о 2,5-диметилентиазолидин-4-онах были опубликованы в 1998 году: на кафедре технологии органического синтеза УГТУ-УПИ было показано, что взаимодействие незамещенных тиоацетамидов с производными ацетилендикарбоновой кислоты приводит к 2,5-диметилентиазолидин-4-онам, существующих в виде E,Z и Z,Z формах [180]. Не смотря на то, что синтез тиазолидин-4-онового цикла реакцией конденсации тиоамидной группы с эфирами ацетилендикарбоновой кислоты известно давно [202,203,204,205], однако соединения тиазолидинового цикла, содержащие две двойные С=С экзоциклические связи не были ранее известны. Таким образом, перед нами стояла задача расширить ряд новых 2,5-диметилентиазолидин-4-онов и изучить их свойства.
В продолжение работ проводимых на кафедре [206,207,208,209,210], нами были изучены реакции N-замещенных тиоацетамидов 1 с производными ацетилендикарбоновой кислоты. В случае N-замещенных тиоацетамидов взаимодействие по атому азота может быть затруднено из-за стерических факторов заместителя у атома азота тиоамидной функции. С целью исследования влияния заместителя нами были синтезированы N-замещенные производные тиоацетамидов 1а-ж и изучена их конденсация с ацетилендикарбоновой кислотой и ее эфирами.
Тиоацетамиды были получены реакцией тионирования соответствующих ацетамидов реактивом Лавессона или пентасульфидом фосфора. От продукта дитионирования тиоамиды 1 отделяли дробной кристаллизацией. Структура тиоамидов была подтверждена ИК спектроскопией. Так, в спектре отсутствовала характеристическая полоса поглощения карбонильной функции при 1650-1700 см"1 и присутствовала полоса поглощения цианофункции при 2120-2130 см"1. Структура тиоамидов 1 была также подтверждена данными элементного анализа и масс-спектрометрии. Взаимодействие тиоамидов 1а-е,з с диметилацетилендикарбоксилатом (ДМАД) или диэтилацетилендикарбоксилатом (ДЕАД) протекало в мягких условиях в этаноле или хлороформе при охлаждении и приводила к индивидуальному (по данным ТСХ) продукту реакции 2.
На основании данных ЯМР спектроскопии был сделан вывод, что в результате реакции образуются тиазолидиноны 2а-з. В случае, если заместитель при азоте алифатический 2а,б,в,з положение сигналов метановых протонов в спектре ЯМР 1Н 6.6 мд в 5 положении и 5.8 м.д. во втором положении» гетероцикла аналогично для незамещенных тиазолидинов. В случае ароматического заместителя при атоме азота (2г-е), сигналы СН протонов смещаются в область 6.70 и 4.94 м.д.
Следует отметить, что в отличие от ЗЯ-2,5-метилидентиазолидин-4-онов, которые в растворе существуют в виде равновесной смеси двух изомеров относительно двойной связи в положении 2 гетероцикла, N-замещенные тиазолидиноны 2 были получены в виде только одного изомера. Конфигурация двойной связи в пятом положении тиазольного цикла определена при исследовании ЯМР С спектра: константа спин-спинового взаимодействия между углеродным атомом С(4) и метановым протоном при двойной связи в положении 5 цикла равна 4,6 Гц, что свидетельствует об их цис-расположении.
Для определения конфигурации метинового протона во втором положении экзоциклической связи был снят двухмерный спектр 2D NOESY соединения 2в. В спектре мы увидели кросс пики взаимодействия протона метиновой группы во 2 положении с протонами бензильной группы, из чего сделали вывод, что образуется только цис изомер.
Исключением из этого ряда является циантиоацетамид 1ж, содержащий у атома азота тиоамидной функции- циклогексильный заместитель. При взаимодействии с ДМАД была получена смесь,продуктов. Мы наблюдали в спектре ЯМР Н сигналы двух соединений 2-цианометилиден-5-метоксикарбонилметилидентиазолидин-4-она 2ж (80%) и сигнал второго гетероцикла Зж (20 %), который выделить не удалось. При замене растворителя с этанола на метанол и ДМАД на диэтиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты доля второго гетероцикла Зи возрастала до 80%. Методом дробной кристаллизации соединение Зи выделили в чистом виде.
Соединение 2ж было выделено в виде двух изомеров (E,Z- Z,Z-). В спектре ЯМР Н сигналы СН протонов наблюдались в области 6.72 и 5.94 м.д., что характерно для тиазолидиноновой структуры. Следует отметить, что сигнал СН протона циклогексильного заместителя наблюдается в виде однопротонного мультиплета в области 4.10 м.д. (рис. 1). В спектре ЯМР Н соединения Зи наблюдали удвоенные сигналы в соотношении 5:4 метинового протона при двойной связи в области 6.68 и 6.62, циклогексильного метинового протона в области 4.10 и 3.47, NH протонов при 10.29 и 10.14 м.д., а также протонов циклогексильного кольца и этокси группы (см. рис.2). В спектре ЯМР С также наблюдали удвоенные сигналы углеродов (см. рис.3). Положение сигнала углерода при 183.35[181.38] м.д. характерно для сопряженной кетогруппы (СО) тиофенового гетероцикла. Химические сдвиги углеродных атомов в спектрах ЯМР 13С соединений 2ж и Зи На основании анализа спектров ЯМР Н и 13С продукта 2ж, Зи (рис.3) был сделан вывод, что соединение Зи является 5-циклогексиламино-4-циано-2 (этоксикарбонилметилиден)тиофен-З-оном. Мы определили, что реакция конденсации протекает не только по атому азота тиоамидной группы, но и по атому углерода метиленовой функции 2-циантиоацетамида 1ж. Вероятно, это связано со стерическим влиянием циклогексильного фрагмента. Следует отметить, что для других тиоамидов, в том числе содержащих изопропильный или гексильный заместитель у атома азота, образования тиофена не наблюдается.
Взаимодействие М-дизамещенных тиоацетамидов с эфирами ацетилендикарбоновой кислоты
Так, в спектрах ЯМР этих соединений наблюдали сигнал метиленового протона триптаминовой группы в области 4 мд. Также сигнал метинового протона в виде дублета дублетов в области 4.39...4.54 и сигналы двух протонов метиленовой группы экзоциклическои связи в 5-положении в виде дублета дублетов в области 3.25...2.79, что соответствует АВХ системе. В случае алифатических заместителей сигнал метиленовой группы триптаминого остатка смещался в область более сильного поля 3.49...3.86 мд, из чего можно сделать вывод, что триптаминовая группа находится у иминного атома азота во втором положении соединения 27 . Таким образом, нами разработаны удобные методы синтеза новых тиазолидин-4-онов.
С целью дальнейшей модификации тиазолидинового цикла мы изучили взаимодействие 2,5-диметилентиазолидин-4-онов 15в,л с тионилхлоридом. Вместо ожидаемого 5-хлорпроизводного 28 был выделен продукт замещения атома водорода при экзоциклическои связи в положении 5 тиазолидинового цикла 29в,л. Так, в спектре ЯМР Н соединений 29 отсутствуют сигналы СН протона при двойной экзоциклическои связи в пятом положении. Структура также была подтверждена данными масс-спектрометрии и элементного анализа. Кроме того, было найдено, что взаимодействие соединений 15, имеющих арильный заместитель в карбоксамидной функции, с тионилхлоридом не приводит к замещению на атом хлора метинового протона при двойной экзоциклическои связи в положении 2 тиазолидина, а осуществляется разрушение тиазолидинового цикла. Для сравнения сопряженных экзоциклических связей бьшо проведено исследование реакции известных 2-имино-5-метилидентиазолидинонов ЗОа-е с тионилхлоридом. Однако при изучении взаимодействия был получен неожиданный результат. Так, при нагревании тиазолидинона 30а при 50С в избытке хлористого тионила был выделен индивидуальный продукт 31а, в спектре ЯМР 1Н которого наблюдали сигналы протонов этильной группы (двухпротонный квартет при 3.85 и трехпротонный триплет при 1.27 м.д.), двух метоксигрупп (два трехпротонных синглета при 3.91 и 3.75 м.д.), метинового протона при двойной экзоциклической связи (однопротонный синглет при 6.85 м.д.), ароматических протонов (два однопротнных синглета при 7.40 и 7.28 м.д.). В масс-спектре этого соединения наблюдали пики (m/z (%) 392 (15) {М+4}, 391 (14) {М+3}, 390 (68) {М+2}, 389 (24) {М+1}, 388 (100) {М+}, 375 (15), 373 (22) {М-Ме}, 355 (32), 354 (15), 353 (82) {М-С1}. Соотношение изотопных пиков свидетельствует о том, что молекула содержит два атома хлора (интенсивность М+2 и М+4 пиков). На основании этих данных нами сделан вывод о том, что происходит хлорирование ароматического кольца с образованием продукта 31а. Аналогичные результаты были получены при реакции тионилхлоида с тиазолидинами, содержащими 3,4-диметилфенильный 306, 4-фторфенильный ЗОв заместители. В спектре ЯМР LH соединения 31г не наблюдались ароматические протоны, а масс-спектр свидетельствовал о наличии в молекуле трех атомов хлора. На основании этих данных нами сделан вывод о том, что в данном случае прошло полное хлорирование ароматического кольца по положениям 3,5,6.
Для соединения ЗОд, содержащего 2,4,6-триметилфенильный заместитель, в аналогичных условиях в реакции с тионилхлоридом был выделен исходный тиазолидинон. В спектре ЯМР Н соединения 31е, содержащего фенильный и бензильный заместители, наблюдали трехпротонный синглет метоксигруппы при 3,74 м.д., двухпротонный синглет метиленовой группы бензильного радикала при 5,08 м.д., однопротонный синглет метинового протона при двойной связи при 6,86 М.Д., однопротонный дублет при 7.10 м.д. (J = 8.2 Гц), шестипротонный мультиплет при 7.3-7.45 м.д. и однопротонный дублет при 7.64 м.д. (J = 2.5 Гц). В масс-спектре наблюдали пики, соответствующие дихлорпроизводному (молекулярный пик 420 с интенсивностью 4%). По наличию в области ароматических протонов двух дублетов с константами 8.2 и 2.5 Гц можно предположить, что замещение хлора прошло по двум положениям одного из фенильных колец, вероятно в орто и пара. Механизм реакции не ясен, но мы предполагаем, что за счет сопряжения через иминогруппу и тиазольный цикл с электроноакцепторной сложноэфирной группой электронная плотность в ароматическом кольце уменьшается, вследствие чего становится возможным замещение на С1. В случае соединения ЗОд, у которого оба орто-положения в ароматическом ядре заняты метальными группами, подобная реакция не идет. По-видимому, здесь важную роль играет содействие близлежащих атомов серы и кислорода. Предполагаемый механизм изображен на схеме 2. Первоначально происходит координация хлористго тионила между атомами серы тиазольного кольца и атомом кислорода сложноэфирной группы. Атом хлора в хлористм тиониле в этом случае находится непосредственно возле орто-положения фепильного кольца. Вероятно, происходит замещение атома водорода, который образует связь с другим атомом хлора, промежуточная частица стабилизируется за счет координационных связей между атомами серы хлористого тионила и тиазольного кольца и атомом кислорода сложноэфирной группы. В результате выделяется хлористый водород и SO, последний может трансформироваться в S и БОг или в присутствии кислорода воздуха окисляться в SO2. Замещение в мета и пара положения для соединений 30г,е протекает, вероятно, аналогично. Следует отметить, что данный механизм является предположительным и требует дополнительного исследования. Таким образом, нами показано, что при взаимодействии 2,5-диметилидентиазолидин-4-онов с хлористым тионилом происходит хлорирование по метиновому атому углерода двойной связи в положении 4 кольца, а в случае 2-арилимино-5-метилидентиазолидин-4-онов идет хлорирование в ароматическое кольцо.
Структура тиазолидинонов и тиофенонов, содержащих экзоциклические связи
Как отмечалось выше, структура тиазолидинонов с экзоциклическими двойными связями предполагает возможность использовать данные соединения в качестве лигандов для комплексования различных ионов металлов. Для изучения комплексообразование мы использовали метод ЯМР-титрования и перенос через органическую мембрану.
Для этой цели нами были сняты спектры ЯМР Н соединений 15б,15 б и 166 в ацетоне-06 в присутствии Nal различных концентраций. Для определения констант ассоциации использована ЯМР Н спектроскопия в растворе ацетон- іб при 298 К при постоянной концентрации соединений 156, 166 (3 мМ) и различных концентрациях Nal (0.8, 1.8, 4.5, 7.5, 11.8, 21.7 мМ). Типичная картина спектров ЯМР Н при разных концентраций Для Е,2-изомеров 156, 166 наблюдали сдвиг сигнала метинового протона у двойной связи в положении 2 цикла на 0,2-0,8 м.д. В то время как положение сигнала метинового протона у экзоциклической двойной связи в положении 5 практически не изменялось (см. рис. 16). Также наблюдали сильное уменьшение интенсивности сигналов NH-протонов. Было показано, что для Z,Z-H30Mepa 156,166 никаких изменений в спектрах ЯМР не происходило. Можно сделать вывод, что происходит координация катиона натрия по сложноэфирной группе у экзоциклической связи в положении 2 цикла и атому азота цикла. Координация по сложноэфирной группе у экзоциклической связи в положении 5 цикла, а также сложноэфирной функции в положении 2 цикла для Z,Z изомера, и атому серы не происходит.
Зависимость химических сдвигов метановых протонов соединения 156 от концентрации Nal в растворе ацетон-Dg: 1 - для протона у экзоциклической связи в положении 5 цикла, 2 - для протона у экзоциклической связи в положении 2 цикла. Таким образом, для измерения константы ассоциации использовался химимический сдвиг сигнала метинового протона экзоциклической двойной связи в положении 2 цикла. Значение константы ассоциации было рассчитано по нелинейной регрессии, как описано в работе[228] по формуле 1. где [СЕ]о и [М]о исходные концентрации тиазолидинона и натриевой соли соответственно. Наблюдая химический сдвиг протонов незаряженной молекулы, получили второе уравнение 2, в котором где 8М это химический сдвиг свободной молекулы, 8се м химический сдвиг в комплексе, Хм = ([М]о-[СЕ М])/[М]о, и Хсе м=[СЕ М]/[М]о. Для ряда образцов, в которых концетрации и СЕ и М были различными, химический сдвиг был измеряй и минимизирован уравнением Константа ассоциации для данного E,Z-H30Mepa 156 составила 105±12 М, для 166 -112+8 М-1. Таким образом, показано, что в растворах происходит изомеризация только относительно двойной экзоциклической связи в положении 2 гетероцикла. Найдено влияние заместителей на положение равновесия, показано, что электронодонорные заместители стабилизируют E,Z-H30Mep. Показано, что EjZ-изомер 156 и E,Z-H30Mep 166 образуют комплекс с Nal в растворах ацетона, в то время как ZjZ-изомер 156 и Z-изомср 166 не способен к комплексообразованию. Кроме того, мы исследовали комплексообразующие свойства синтезированных соединений методом мембранного переноса. Величины потока ряда солей натрия через импрегнированную жидкую мембрану, а также данные холостого эксперимента через мембрану, не содержащую переносчик, представлены в табл. 5.
Из полученных данных видно, что тиофены 8 незначительно увеличивают скорость транспорта, при этом скорость переноса зависит от природы аниона. Скорость переноса хлорида натрия в 3 раза выше, чем бихромата и сульфата.
Для тиазолидинона 17 наблюдается значительное увеличение скорости потока через мембрану (в 128 раз). При этом скорость также зависит от природы аниона. Так, большая скорость транспорта наблюдается в случае бихромата натрия, чуть меньше для сульфата, а для хлорида натрия наблюдается значительно меньшая скорость (в 6 раз). Вероятно, это объясняется образованием водородных связей с кислородсодержащими анионами и водородом карбамоильной группы в лиганде. Увеличение скорости переноса для хлоридов в случае тиофенов можно объяснить возможностью связывания хлорид анионов за счет координации с фенильньм кольцом [229].
Таким образом, нами показано возможность использования синтезированных нами тиазолидинонов в качестве лигандов для комплексования неорганических солей.
![Синтез, строение и свойства 4-арил-3-арилгидроксиметил-Z-пиперидолов,[1,3,2]диокса(оксаза)борининопиперидинов и бис[бензо]азакраунофанов с Z-пиперидоновым фрагментом](/i/i/4453/300955.png "Синтез, строение и свойства 4-арил-3-арилгидроксиметил-Z-пиперидолов,[1,3,2]диокса(оксаза)борининопиперидинов и бис[бензо]азакраунофанов с Z-пиперидоновым фрагментом Ле Туан Ань")
