Содержание к диссертации
Введение
Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 6
Методы синтеза тетрациклических пирролсодержащих конденсированных систем 7
Глава 2. ИЗЛОЖЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ . 30
2.1. Синтез 1Н-пирроло/3,2-Ь /фенотиазин-10,10- диоксида и ЗН-пирроло/2,3-с /фенотиазин- II,П-диоксида . 31
2.2. Геометрическая изомерия З-фенотиазин-5,5-диоксидилгидразона этилового эфира пироиноградной кислоты 39
2.3. Основные спектральные характеристики этиловых эфиров и соответствующих карбонових кислот изомерных пирролофенотиазиндиоксидов 43
2.4. Некоторые спектральные характеристики IH-пирроло/3,2-Ь /фенотиазин-Ю,Ю-диоксида и ЗН-пирроло/2,3-с /фенотиазин-ІІ,ІІ-ди-оксида 49
2.5. Изучение реакционной способности ЗН-пир-роло/2,3-с /фенотиазин-ІІ,ІІ-диокоида 56
2.5.1. Реакция Манниха 60
2.5.2. Реакция Вильсмайера 63
2.5.3. Реакция ацетилирования 67
2.,6. Получение N-замещенных ЗН-пирроло-
2,3-е /фенотиазин-П,П-диокоида 78
2.7. Результаты биологического изучения 83
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 87
ВЫВОДЫ 102
ЛИТЕРАТУРА 104
- Методы синтеза тетрациклических пирролсодержащих конденсированных систем
- Синтез 1Н-пирроло/3,2-Ь /фенотиазин-10,10- диоксида и ЗН-пирроло/2,3-с /фенотиазин- II,П-диоксида
- ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Введение к работе
Среди огромного числа лекарственных средств, внедренных за последние десятилетия в медицинскую практику, не последняя роль отведена препаратам трициклического строения. Среди них особое место занимают препараты, содержащие в основе гетероциклическую систему фенотиазина, акридина, феназина и др. / І-ІІ /.
Фенотиазин - один из немногих представителей трицикличес-ких систем, среди производных которого обнаружены такие высокоактивные лекарственные средства, как аминазин / 12 /, трифтазин / 13 /, этаперазин / 14 / и ряд других, открывших новую эру в терапии психических заболеваний.
Гетероциклическая система акридина в практическом отношении может быть признана одной из наиболее важных и интересных. Открытие акрихина стимулировало поиск новых препаратов в борьбе с таким тяжелым заболеванием, как малярия / 15 / Интересным в качестве антибактериального средства оказался риванол / 16 /. Ряд производных акридина обладает антипротозойной / 17 / и психотропной активностью / 18 /.
Интересными с биологической точки зрения оказались производные феназина, нашедшие применение в медицинской практике в качестве антибактериальных средств: эуродол (1-оксифеназин) / 19,20/, пиоцианин / 21 /, хлорорафин /22 /, иодинин / 23, 24 / и др. Некоторые соли феназония оказались довольно эффективными бакте-риоотатическими агентами / 25 /.
Известны и конденсированные производные фенотиазина, акридина и феназина с разнообразной физиологической активностью.
Среди них особое место занимают конденсированные системы фено-тиазина.
Химии и фармакологии соединений фенотиазинового ряда посвящено огромное количество работ, но ни в одной из них не говорится о синтезе и свойствах пирролофенотиазиндиоксидов - те-трациклических пирролсодержащих конденсированных систем, в которых индольный фрагмент сочленен с тиазиновым кольцом. В то же время такое сочленение указанных гетероциклов позволяет рассчитывать на глубокие изменения физико-химических свойств и реакционной способности по сравнению с фенотиазином, что определяет поиск на их основе новых препаратов с ценными лечебными свойствами.
В свете вышеизложенного синтез новых гетероциклических соединений - пирролофенотиазиндиоксидов, структура которых, благодаря сочленению тГ-элентронодефицитной системы фенотиазинди-оксида с JT-электроноизбыточной системой пиррола, может способствовать образованию в живом организме комплексов с переносом зарядов, представляет значительный интерес.
Такая постановка вопроса тем более оправдана, что присутствие в конденсированной системе пирролофенотиазиндиоксида ин-дольного фрагмента с его еще более широким спектром физиологического действия дает возможность предполагать появление в этом ряду новых биологически активных веществ.
В нашу задачу входило: разработать методы синтеза, изучить реакционную способность, а также исследовать фармакологическую активность неизвестных ранее тетрациклических пирролсодер-жащих конденсированных систем пирролофенотиазиндиоксидов и некоторых их производных.
Впервые осуществлен синтез родоначальников новых гетероциклических систем - незамещенных 1Н-пирроло/3,2-Ь /фенотиазин-10,10-диоксида и ЗН-пирроло/2,3-с /фенотиазин-П,П-диоксида, из соответствующего 3-фенотиазин-5,5-диоксидилгидразона этилового эфира пировиноградной кислоты в условиях реакции Э.Фишера.
Исследованы физико-химические свойства синтезированных пир-ролофенотиазиндиоксидов и проведено сравнение их реакционной способности с индолом в некоторых типичных для индола реакциях электрофильного замещения.
Основные соединения, а также некоторые промежуточные, были испытаны на фармакологическую, туберкулостатическую, психотропную и др. активность в Институте фармакологии им. И.Г.Кутатела-дзе АН ГССР и во Всесоюзном химико-фармацевтическом институте им. С.Орджоникидзе.
Поскольку имеющиеся данные по пирролофенотиазинам очень немногочисленны, обзор литературы посвящен методам синтеза тетра-циклических пирролсодержащих конденсированных систем на примерах фенотиазина, феназина и акридина как структурно сходных. Будут рассмотрены методы "пристройки" пиррольного кольца к трицикли-ческим системам и тот вклад, который был внесен в указанном направлении школой проф. Н.Н.Суворова за последние годы.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Методы синтеза тетрациклических пирролсодержащих конденсированных систем
Целенаправленному синтезу тетрациклических пирролсодержа-щих фенотиазиновых конденсированных систем посвящено ограниченное количество работ, причем работы эти, в основном, касаются синтеза замещенных в пиррольном кольце тетрациклических систем, переход от которых к соответствующим незамещенным гетероциклам практически не осуществим.
Кислородсодержащий аналог пирролофенотиазина-1-окси-1,2-дигидро-пирроло/3,2,1- kl /фенотиазин (2) впервые был выделен в качестве промежуточного продукта при синтезе ІО-метил-1-фенотиа-зинил-уксусной кислоты сплавлением безводного хлористого алюминия с Ю-хлорацетилфенотиазином (I) /26 /.
Синтез 1Н-пирроло/3,2-Ь /фенотиазин-10,10- диоксида и ЗН-пирроло/2,3-с /фенотиазин- II,П-диоксида
Несмотря на обилие публикаций, посвященных химии индола и фенотиазина, пирролофенотиазиндиоксиды до последнего времени не были описаны, хотя указанная гетероциклическая система в практическом отношении может быть признана одной из наиболее важных и интересных. И в самом деле, сочленение фенбтиазинового ядра, широко используемого в качестве фармакодинамического носителя в синтезе ценных лечебных препаратов (аминазин, хлорпромазин, триф-тазин, этаперазин) / 12-14 / с индольным фрагментом, с его широким спектром физиологического действия / 62-67 /, дает возможность предполагать появление в этом ряду новых биологически активных веществ.
В нашу задачу, наряду с разработкой метода получения изомерных 1Н-пирроло/з,2-Ь /фенотиазин-10,10-диоксида и ЗН-пирроло-/2,3-е /фенотиазин-П,П-диоксида, входило сравнительное изучение спектральных свойств указанных гетероциклов, исследование реакционной способности (в качественном аспекте) ЗН-пирроло— /2,3-е /фенотиазин-Ц,И-диоксида как синтетически более доступного соединения, а также изучение биологической активности некоторых его производных.Синтез ІН-пирроло/3,2-Ь /фенотиазин-ЮтІО-диок-сида и ЗН-пирроло/2,3-с /фенотиазин-П,П-диоксида
Для синтеза изомерных пирролофенотиазиндиоксидов наиболее целесообразной оказалась последовательность превращений, нитро-соединение - - амин - — соль диазония-»-гидразон, широко исполь - 32 - зуемая в последние годы школой проф. Н.Н.Суворова в синтезе тет трацикличеоких пирролсодержащих конденсированных систем /68-70/. Сложность заключалась в поисках методов, как синтеза соответствующих мононитропроизводных, так и "пристройки" пиррольного кольца к трициклической системе фенотиазина.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ИК-опектры сняты на спектрофотометре UR -20 в вазелиновом масле.
УФ-спектры сняты на приборе Specord UV в этаноле. Спектры ПМР на приборе фирмы Varian CFT-20 с рабочей частотой 80 МГц, внутренний стандарт - ТМС. В качестве растворителей использованы ацетон -d6 , ДйСО - d6 .
Масс-спектры сняты на приборе MX-I303 с непосредственным вводом вещества в ионный источник при следующих условиях; ионизирующее напряжение - 50 эВ, ускоряющее напряжение 2 кв, ток эмиссии катода -1,5 мА.
Для колоночной хроматографии применяли АІ2з 2-й степени активности по Брокману и силикагель с размерами частиц 100/250.
Контроль за ходом реакции и чистотой соединений проводили на пластинках Silufol UV-254.
З-аминоФенотиазин-5.5-диоксид (60). Получают по методике, описанной в работе / 73/. Выход 3,5 г (4($). Т.пл. 260-262, лит.т.пл. 264-266 / 73 /.
З-Фенотиазин-5,5-диокоидилгидразин (61). К суспензии 10 г (0,04 моль) соединения (60) в 100 мл НС1 и 800 мл Н20 при комнатной температуре приливают 2,76 г (0,04 моль) NaN02 в II мл Н20 . Диазосоединение восстанавливают при охлаждении 0-5 раствором 45 г SnCl2 2H20 в 100 мл HCL . После прибавления восстановителя реакционную смесь выдерживают при этой температуре 3 часа. Гидрохлорид гидразина отфильтровывают, хорошо отжимают на фильтре, растворяют в горячей воде и фильтруют. Из фильтрата высаживают добавлением 10% раствора NaOH 3-фенотиазин-5,5-диоксидилгидразин (61). Выход 4,9 г (47%), т.пл. 210-211 (разл.).
ИК-спектр: 3350 ( NH ). УФ-спектр , Xmax(Lg) : 203(4,47), 223 (4,66), 286 (4,38), 330 нм (4,22).
Найдено: С 55,0; Н 4,2; N 16,2; S 12,(.
![Синтез, свойства и исследование антиокислительной активности галогенидов S-[ -(4-гидроксиарил)алкил]изотиурония](/i/i/4276/436731.png "Синтез, свойства и исследование антиокислительной активности галогенидов S-[ -(4-гидроксиарил)алкил]изотиурония Кандалинцева Наталья Валерьевна")
