Содержание к диссертации
Введение
1. Применение 1,2,3-тиадиазолов 6
1.1. Применение 1,2,3-тиадиазолов в сельском хозяйстве 6
1.1.1. Активаторы системной приобретенной устойчивости 7
1.1.2. Фунгицидная активность 1,2,3-тиадиазолов 16
1.1.3. Пестицидная и гербицидная активность 17
1.1.4. Дефолиирущая активность. Тидиазурон 18
1.1.5. Инсектицидная активность 18
1.2. Применение 1,2,3-тиадиазолов в медицине 19
1.2.1. Антибиотики. Цефузонам (L-105) 19
1.2.2 Другие цефалоспорины 20
1.2.3. Противовирусные препараты 21
1.2.4. Другие виды активностей 23
1.3. Применение 1,2,3-тиадиазолов в технике 26
1.4. Применение 1,2,3-тиадиазолов в органическом синтезе 28
1.5. Заключение 31
2. Синтез и функционализация производных 4-карбонил-1,2,3-тиадиазола 32
2.1. Модификация 1,2,3-тиадиазолов со сложной эфирной группой 35
2.1.1. Реакции 5-амино-1,2,3-тиадиазолов с эпихлоргидрином 35
2.1.2. Реакции 5-амино-1,2,3-тиадиазолов с пропеноксидом 37
2.1.3. Синтез конденсированной системы тиадиазоло[5,4-е][1,4]оксазепин 39
2.2. Синтез и модификация 1,2,3-тиадиазолов с формильной (кето) группой 45
2.2.1. Синтез 4-тиоацетил-производных 1,2,3-тиадиазолов. Обратимая перегруппировка N-замещенных 4-карботиоамидов 5-метил-1,2,3-тиадиазола 45
2.2.2. Свойства 1,2,3-тиадиазол-4-карбальдегидов 49
2.2.3. Синтез и свойства 4-винил-1,2,3-тиадиазолов 50
2.2.3.1. Циклизация 4-винил-5-диметилморфолино-1,2,3-тиадиазола по механизму трет-амино-эффекта 51
2.2.3.2. Трансформация 4-винил-1,2,3-тиадиазолов в фуран-5-карботиоамиды 54
3. Количественный анализ структура - фунгицидная активность 1,2,3-тиадиазолов и -триазолов 62
3.1. Данные фунгицидной активности 62
3.2. Определение дескрипторов молекулярной структуры 65
3.3. Методы QSAR-анализа 74
3.4. Составление уравнений QSAR 74
3.4.1. Уравнение QSAR для активности против Gibberella zeae на пшенице 74
3.4.2. Уравнение QSAR для активности против Verticilium dahliae на хлопчатнике 77
3.4.3. Уравнение QSAR для активности против Fusarium oxysporum cucumerinum на огурцах 79
3.5. Производные 1,2,3-тиадиазола как активаторы системной приобретенной устойчивости 82
4. Свойства производных 1,2,3-тиадиазол-4-карбальдегида 85
4.1. Нитронилнитроксильные радикалы на основе 5-аминозамещенных 1,2,3-тиадиазолов 85
4.2. Синтез и свойства 3-(4-тиокарбамоил-1,2,3-триазол-1 -ил)бензо-15-краун-5 87
5. Экспериментальная часть 91
Выводы 123
- Применение 1,2,3-тиадиазолов в медицине
- Синтез и модификация 1,2,3-тиадиазолов с формильной (кето) группой
- Определение дескрипторов молекулярной структуры
- Синтез и свойства 3-(4-тиокарбамоил-1,2,3-триазол-1 -ил)бензо-15-краун-5
Введение к работе
Актуальность темы. Азот- и серусодержащие гетероциклические соединения занимают одно из важнейших мест в органической химии, они успешно применяются в медицине, сельском хозяйстве, технике и других областях деятельности человека. В последнее десятилетие все большее внимание уделяется экологически чистым технологиям в агрокомплексе и биологически обоснованным методам борьбы с вредителями сельскохозяйственных культур.
Актуальность темы данного диссертационного исследования обусловлена все возрастающей потребностью в решении задач, связанных с поиском соединений, обладающих различными видами биологической активности и являющихся основой для создания новых препаратов, позволяющих решать многие вопросы сохранения и увеличения урожая сельскохозяйственных культур. Особое место занимают в связи с этим активаторы системной приобретенной устойчивости (СПУ) растений, среди них выделяют два уже используемых синтетических активатора СПУ растений бион и тиадинил, в состав которых входит 1,2,3-тиадиазольный цикл.
Тиадинил
Следует отметить, что «истинные» активаторы СПУ должны иметь низкую или даже нулевую фунгицидную активность, что делает значимым изучение этого вида активности для поиска активаторов СПУ. Таким образом, синтез новых производных 1,2,3-тиадиазола и исследование их свойств является актуальной задачей. Характерными направлениями превращений 1,2,3-тиадиазолов являются термические перегруппировки и трансформации. Направления этих трансформаций в значительной степени зависят от природы заместителей в гетероцикле и их взаимного расположения. Наряду с этим одной из центральных задач органической химии является поиск корреляций структура — свойства, которые расширяют наши представления о взаимосвязи строения соединения с его реакционной способностью и биологической активностью.
Цель работы: поиск доступных путей синтеза и модификации 4-карбонил-1,2,3-тиадиазолов, исследование их трансформаций и перегруппировок, выявление факторов, влияющих на химические и биологические свойства производных 1,2,3-тиадиазола.
Реализация поставленной цели возможна при решении следующих проблемных задач: разработка новых методов получения и модификации на основе перегруппировок и трансформаций производных 1,2,3-тиадиазола; введение в структуру тиадиазольного цикла «фармакофорных» групп, вызывающих фунгицидную активность; создание необходимого массива производных 1,2,3-тиадиазола для проведения количественного анализа структура — фунгицидная активность, а также поиск других возможных направлений применения производных 1,2,3-тиадиазола.
Научная новизна. В ряду 1,2,3-тиадиазолов обнаружен новый тип трансформации с участием четырех атомов боковой цепи и потерей молекулы азота, приводящий к образованию производных фурапа, содержащих тиоамидную группу, предложен механизм этой трансформации.
Синтезирована новая гетероциклическая система 5,6-дигидро-[1,2,3]тиадиазоло[5,4-е][1,4]оксазепин-8(4Н)-она внутримолекулярной циклизацией эфиров 5-гидроксиэтиламино-1,2,3-тиадиазол-4-карбоновой кислоты. Установлено, что наличие заместителя (метильной, хлорметиленовой группы) у атома углерода гидроксиэтильного фрагмента не приводит к внутримолекулярной переэтерификации и образованию семичленных циклов.
Исследовано влияние полярности растворителя на направление обратимой перегруппировки 5-метил-1,2,3-тиадиазол-4-карботиоамидов в 5-амино-4-тиоацетил-1,2,3-тиадиазол. Установлено, что равновесие сдвинуто в сторону карботиоамидов, полярные растворители увеличивают долю тиокетона.
В результате биологических испытаний синтезированных веществ подтверждена целесообразность поиска новых биологически активных соединений в ряду 1,2,3-тиадиазолов.
Практическая значимость. Предложены простые методы синтеза недоступных ранее 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов, среди которых обнаружены вещества, обладающие фунгицидной активностью на уровне используемых в настоящее время в сельском хозяйстве препаратов.
На основе проведенного количественного анализа структура — фунгицидная активность для синтезированных 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов составлены уравнения QSAR для следующих штаммов грибов: Verticilhim dahliae — вертициллезный вилт хлопчатника, Fu-sarium oxysporum cucwnerimim — корневая гниль огурцов, Gibberella zeae — фузариоз колоса пшеницы. В результате установлено, что у 1,2,3-тиадиазолов за фунгицидную активность отвечают топологические дескрипторы, в то время как у 1,2,3-триазолов основную роль играют электронные дескрипторы.
В результате работы выявлено два тиадиазола, которые являются активаторами СПУ на уровне известных препаратов при низких концентрациях.
На основе 1,2,3-тиадиазол-4-карбальдегида разработаны методы синтеза: нитронил-нитроксильных радикалов, интересных с точки зрения магнитных и оптических свойств; а также бензо-15-краунов-5, содержащих 1,2,3-триазольный цикл с тиокарбамоильной группой, которые, как было показано, могут выступать в качестве экстрагентов а-аминокислот.
Апробация работы. Основные материалы диссертации опубликованы в 5 статьях в ведущих научных журналах, а также в 6 статьях в научных сборниках. Результаты работы доложены на 15 конференциях: Scientific Advances in Chemistry: Heterocycles, Catalysis and Polymers as Driving Forces - 7th International Seminar (Ekaterinburg, Russia 2004), Всероссийском смотре-конкурсе «Эврика-2005» (Новочеркасск, 2005); 20th International Congress Heterocyclic Chemistry (Palermo, Italia, 2005); XV, XVI, XVIII и XIX Российских молодежных научных конференциях «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2005, 2006, 2008 и 2009); VIII, IX, X, XI и XII Молодежных школах-конференциях по органической химии (Казань 2005, Москва 2006, Уфа, 2007, Екатеринбург 2008, Суздаль 2009); 2nd International Symposium on Macrocyclic and Supramolecular Chemistry, Salice Terme (Pavia, Italy, 2007); XXIlIrd European Colloquium on Heterocyclic Chemistry (Antwerpen, Belgium, 2008); XVI Уральской международной конференции молодых ученых по приоритетным направлениям развития науки и техники (Екатеринбург, 2009).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка используемой литературы, включающего 200 наименований, трех приложений, изложена на 159 страницах.
Применение 1,2,3-тиадиазолов в медицине
Несмотря на то, что 1,2,3-тиадиазолы нашли широкое приминение в сельском хозяйстве, их биологическое действие было также исследовано в медицинских целях. Среди 1(L 7 7 ТО производных 1,2,3-тиадиазола обнаружены вещества, обладающие антимикробной , антитромбической79, психотропной80 и другими видами биологической активности. Среди антибиотиков, содержащих в своей структуре 1,2,3-тиадиазол, значительное место занимает антибиотик цефалоспоринового ряда L-105 - цефузонам л_73. В данный момент многие исследователи ведут работу по изучению биологического действия этого препарата. Фармокинетика и метаболизм цефузонама обсуждается в обзорах81,82. По данным работ, описывающих свойства цефузонама, можно сделать следующие выводы: 1) препарат в сравнении с цефемом (і), цефминоксимом (іі), цефапиразином (Ш), цефтизоксимом (iv) и латомоксефом (v) проявил наименьшую подавляющую концентрацию по отношению ко многим микроорганизмам. Так, действие L-105 на Staphylococcus aureus гораздо превосходило действие на эти особи антибиотиков ряда (і); активность против гр.(-)бацилл была схожа с действием (п) и превосходила активность (iv) и (iii); однако, действие на Pseudomonas aeruginoza было хуже в Сравнении С ( )83.84.85.86,87,88,89,90. 2) блестящее действие было зарегистрировано на такие микроорганизмы, как Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, indol-pos. Proteus, энтеробактерии, цитробактерии, Strratia marcescens и Staphylococcus epidermidis и несколько хуже по отношению к Enterococcus faecalis; была замечена высокая активность на действие инфекции мочевыводящих путей ; 3) наравне с высокой активностью наблюдается весьма незначительная токсичность в сравнении с другими антибиотиками (исследования ведутся на мышах, крысах, кроликах) ; 4) эффективное действие L-105 на респираторные инфекции не изменяет картину крови,00- 5) наблюдается устойчивость антибиотика к различным Р-лактамазам102; 6) препарат эффективно применяется в офтальмологии . 1.2.2 Другие цефалоспорины Был синтезирован широкий ряд цефалоспоринов, содержащих тиадиазольный цикл.
Среди этих соединений обнаружены вещества, обладающие высокой биологической активностью. Ниже представлены результаты работ, посвященных этой теме: Был разработан весьма эффективный антибиотик по отношению к Staphylococcus aureus FDA 20916, МПК = 6,25 мг/мл104. Обнаружено соединение, которое проявило активность по отношению к Klebsiella STFD 79-6, МПК - 0,06 мг/мл, это гораздо меньше, чем у цефатоксима105. Синтезированы цефалоспорины, которые проявили высокую активность по отношению к Klepsiella pneumoniae, Escherichia coli и Stphylocjccus aureus No. 45; МПК = l мг/мл, соответственно106. Синтезированы препараты активные по отношению к грам-отрицательным бактериям, в частности на Pseudomonas aeruginosa , Staphylococcus aureus 209P-JC и E.coli NIHJJC-2m-m. Был получен антибиотик КР-736. Он оказывает широкий спектр антибактериальной активности и проявляет наиболее мощную антипсевдомональную активность в сравнении с цефтазидимом, цефатоксимом, цефапирамом. Более активен против грам-отрицательных бактерий, особенно Pseudomonas цефтазидим-, цефотоксим-, имепенем-устойчивым штаммам. Менее активен по отношению к грам- положительным бактериям. Проявляет устойчивость к гидролизу пенициллиназ и цефалоспориназ, но был незначительно гидрализован оксииминоцефалоспориназой1 . Синтезирован новый парентеральный антибиотик CGP 31523 А широкого спектра действия, особенно эффективное действие было замечено по отношению к Stphylococcus aureus, сепсиса, pneumonic, Haemophilus influenzae 1 3. Получены соединения, проявляющие свойства ингибитора р-лактомаз114. Китайские ученые исследовали 4-замещенные 1,2,3-тиадиазолы типа л_74 и их противовирусную активность. Авторами предложен метод синтеза а-замещенных 1,2,3-тиадиазолацетамидов. Оказалось, что а-феноксил-Ы-метил-1,2,3-тиадиазол-4-ацетамиды л_74 (X = О) проявляют значительную противовирусную активность в отношении вируса гепатита В115. Сульфонтиадиазолы л_75 показали высокую активность in vitro в отношении вируса табачной мозаики Индийскими учеными разработан метод синтеза новой гетероциклической системы оксазолил/тиазолил-1,2,3-тиадиазолов117. Показано, что при обработке соединений л_7б"8 моноэтаноламином в растворе толуола в присутствии хлорида самария SmCh и бутиллития происходит формирование 4,5-дигидрооксазольного цикла л_77 (X = О). В аналогичных условиях взаимодействие тиадиазола л_76 с 2-аминоэтантиолом дает 5-(4 ,5 -дигидротиазол-2 -ил-метилсульфонил)-4-арил-1,2,3-тиадиазол л_77 (X = S). Испытания антимикробной активности полученных селено- и тиадиазолов показали, что подавление грамположительных бактерий выше, чем грамотрицательных. Активности 1,2,3-тиадиазолов выше, чем 1,2,3-селенодиазолов, кроме того, наличие тиазольного цикла в структуре больше повышает активность, чем оксазольного. Тиадиазолы л_77 (X = S) прояви- ли высокую активность против грамположительных бактерий Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis и хорошую против грамотрицательных бактерий Escherichia coli, Klebsiella pneumo- Содержащие в положении 5 цикла сульфонильную группу тиадиазолы л_78 и л_79 используются для терапевтического и профилактического лечения бактериальной, грибковой, паразитической инфекций человека и животных 9 120. Препараты могут быть использованы в сочетании с другими лекарствами, такими как антибиотики, бактерицидные препараты, противовирусные, фунгицидные и антипаразитические агенты в форме таблеток, капсул, гранул, суппозитории, кремов, гелей, порошков . На основе 1,2,3-тиадиазола предложен метод синтеза веществ, показывающих высокую анти-ВИЧ-1 активность122.
Авторами наработан широкий ряд соединений л_82, содержащих в положении 4 тиадиазольного цикла различные ароматические заместители: Р-нафталин123, дизамещенный бензол. Анализ взаимосвязи структура-активность показал, что при наличии двух атомов галогена в бензольном кольце активность повышается, причем предпочтительнее, чтобы в роли галогена выступали атомы брома124. Биологические испытания выявили, что большинство из них активны в отношении ВИЧ-1 и ни один из них не активен в отношении ВИЧ-2. Обнаружено, что активность тиа-диазола л_82, где Hal - Br, Аг = 2-хлоропиридин-Зил, до 8 раз выше предложенных ранее соединений"5. Полученные методом Харда-Мори тиадиазолы л 84 способны подавлять рост рако- вых клеток, связывая белки теплового шока Hsp-90 Впервые в 1999 году для соединений, содержащих 1,2,3-тиадиазольный цикл, была обнаружена биологическая активность против вируса герпеса. Соединения л_85, л_86 показали хорошие результаты при лечении заболеваний, связанных с вирусом герпеса, включая человеческий цитомегаловирус (ЦМВ), простой вирус герпеса, вирус оспы и лишая, вирус герпеса Kaposi, вирус Epstein-Barr. Соединения л_85 и л_86 проявляют активность по отношению к ЦМВ в количествах 0,018 мг/мл и 0,011 мг/мл соответственно126,127. Вещества, содержащие в своей структуре 1,2,3-тиадиазольный цикл, проявляют и другие виды биологической активности. Наблюдалось, что при введении тиадиазольного цикла в структуры известных ранее соединений их свойства усиливались либо изменялись в совершенно другом направлении. Тиадиазолы типа л_87 исследованы на цитотоксичность in vitro. После положительных результатов проведены испытания in vivo. Четыре соединения л_87 показали хорошую противоопухолевую активность: после каждодневной обработки в течение 7 дней наблюда- лось полное исчезновение опухоли у животных . Выявлено, что тиадиазол л_88 является селективным ингибитором канала Са2+ высвободившийся - Са2+ активированный129,130.
Синтез и модификация 1,2,3-тиадиазолов с формильной (кето) группой
Введение в 1,2,3-тиадиазольный цикл кето- или формильной группы расширяет возможности его модификации. Так, в результате реакций конденсации можно получить ви-нильные заместители у 1,2,3-тиадиазола, которые, как показано в первой главе, способны усиливать биологическое действие тиадиазольного цикла. С целью синтеза 4-винил-1,2,3-тиадиазолов нами предложена ретросхема, в которой в качестве синтонов для синтеза 1,2,3-тиадиазолов, содержащих в положении 4 цикла двойную связь С=С 53, выбраны 4-ацетил- и 4-формил-1,2,3-тиадиазолы 54 и 55, которые, вступая в реакцию конденсации с СН-активными соединениями, могут привести к целевым продуктам 53. 2.2.1. Синтез 4-тиоацетил-производных 1,2,3-тиадиазолов. Обратимая перегруппировка N-замещенных 4-карботиоамидов 5-метил-1,2,3-тиадиазола 1,2,3-Тиадиазолы, содержащие в положении 4 ацетильную группу, практически неизвестны8. В основном соединения такого типа получают по методу Вольфа174, что и определяет малый набор заместителей и соответственно небольшое разнообразие производных 4-ацетил- 1,2,3-тиадиазолов. Для синтеза новых производных 4-ацил-1,2,3-тиадиазолов 54 нами была предложена ретросинтетическая схема, исходя из амидов 5-метил-1,2,3-тиадиазол-4-карбоновой кислоты 58, которая включает в себя перегруппировку 4-тиокарбамоил-1,2,3-тиадиазола 57 в изомерный 4-тиоацетил-1,2,3-тиадиазол 56 и последущий гидролиз тиокето-группы. В литературе описана равновесная перегруппировка такого типа . В отличие от этих данных об образовании равновесной смеси изомеров при тионировании амидов 5-метил-1,2,3-тиадиазол-4-карбоновой кислоты 23 выделены индивидуальные тиоамиды 57а-г, структура которых установлена с помощью спектральных методов и РСА (Рис. 3). Изомерный продукт 56 не зафиксирован. С целью выявления изомерного тиокетона 56 нами исследовано влияние растворителя и температуры на образование второго изомера. Было показано, что соотношение изомеров 57 и 56 менялось в зависимости от растворителя (табл. 1), но не от температуры и времени выдерживания соединения в растворе.
Таким образом, можно сделать вывод, что образование изомерного 4-тиоацетил-1,2,3-тиадиазола 56 носит обратимый равновесный характер, с увеличением полярности среды возрастает доля изомерного тиокетона. Нами была обнаружена хорошая корреляция между составом смеси соединений 56а и 57а от дипольного момента растворителя (коэффициент корреляции R = 0,98). Следует также отметить, что влияние полярности растворителя на равновесие незначительно: увеличение дипольного момента с 0 (для бензола) до 13,5 (ДМСО) вызывает увеличение доли минорного продукта только с 2,4% до 4,6%. Кроме того, были проведены квантово-химические расчеты устойчивости двух изомерных тиадиазолов 56, 57. В качестве объектов были выбраны 5-метил-1,2,3-тиадиазолы с различными амидными фрагментами в положении 4. Расчет проводили полуэмпирическими методами AMI и РМЗ, а также методом теории функциональных плотностей B3LYP/6-31G(d) в пакете GAUSSIAN 03W177. Теплоты образования тиадиазолов приведены в табл. 2, оптимизированная геометрия данных структур приведена в приложении Б. По данным расчета видно, что донорные заместители в ароматическом ряду стабилизируют тиоамидную структуру 57, а элсктроноакцепторные - тиокетон 56. Алифатические заместители стабилизируют 1,2,3-тиадиазол-4-тиокарбоксамид. Так, теплота образования тиадиазола 57в больше на 13 ккал/моль по сравнению с теплотой образования соответствующего тиокетона. В то же время разница теплот образования N-метилтиокарбоксамида 57ж и 5-метиламинотиалиазола 56ж составляет всего 0,6 ккал/моль. Таким образом, исходя из данных квантово-химичсских расчетов, был сделан вывод, что использовать данную схему получения 5-амино-4-ацетил-1,2,3-тиадиазола можно только для производных, содержащих электроноакцепторные заместители у аминогруппы. Таким образом, нами показано, что тиадиазолы 57 находятся в равновесии с тиадиа-золами 56, равновесие сдвинуто в сторону тиоамида 57. Доля тиокетона 56 выше в более полярном растворителе ДМСО по сравнению с менее полярным хлороформом. Тиоамиды 57 оказались устойчивыми при кипячении в воде и выделить целевые 4-ацетил-1,2,3-тиадиазолы 54 не удалось. Для достижения поставленной цели и получения 4-формил-1,2,3-тиадиазолов 55 мы использовали метод, ранее разработанный на нашей кафедре: нуклеофильное замещение хлора в 5-хлор-1,2,3-тиадиазоле 5 на циклические диалкиламины, восстановление сложно-эфирной функции и окисление гидроксиметильной группы в мягких условиях с образованием карбальдегидов.
Применение неабсолютного этанола при восстановлении сложноэфирной группы в тиадиазоле 58 приводит сначала к гидролизу сложноэфирной группы 60, а затем при нагревании свыше 30С декарбоксилированию карбоксильной группы с образованием незамещенного по положению 4 тиадиазола 61. В спектре ЯМР Н данного соединения сигнал протона в положении 4 гетероцикла наблюдается в виде синглета при 8,17 м.д. В литературном обзоре приведены примеры незамещенных в положении 4 цикла производных 1,2,3-тиадиазола, обладающих фунгицидной, антибактериальной активностью. Они являются аналогами препарата Дропп, проявляющего широкий спектр фитоактивности. Такие соединения в литературе представлены достаточно широко. 2.2.3. Синтез и свойства 4-винил-1,2,3-тиадиазолов Известно, что тиадиазолы, содержащие двойную связь С=С, проявляют биологическую активность (см. литературный обзор). Согласно предложенной рстросхеме удобными синтонами для синтеза 1,2,3-тиадиазолов, содержащих в положении 4 цикла двойную связь С=С, являются 1,2,3-тиадиазолы-4-карбальдегиды. Синтез новых 1,2,3-тиадиазолов, содержащих в положении 4 винильную связь, проводили по известной методике. Данное направление является продолжением работ, проводимых на нашей кафедре ранее172. Конденсацией Кневенагеля альдегидов 55 с СН-активным диэтиловым эфиром малоновой кислоты, малондипитрилом и циануксусным эфиром получены 4-винилпроизводные 1,2,3-тиадиазола 53. Строение структур подтверждено спектроскопией ЯМР Н. Характерным сигналом в спектрах ЯМР Н полученных соединений 53 является сигнал метиленового протона двойной С=С связи в области 7,6-8,4 м.д. 2.2.3.1. Циклизация 4-винил-5-диметилморфолино-1,2,3-тиадиазола по механизму трет-амино-эффекта Ранее нами было показано 7 , что взаимодействие 2-пиперидинобензальдегидов 62а-г с 5-метил-2-арил-2,4-дигидро-пиразол-3-онами бЗа-в приводит к селективному образованию 3 -метил-Г-фенил-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-бН-спиро[бензо[с]хинолизин-5,4 -пиразол]-5 -оны 64а-к. Продукты реакции содержат два асимметрических центра, следовательно, возможно образование двух диастереоизомеров. Установлено, что реакция протекает стереоселективно и приводит к образованию преимущественно (до 95-98%) одного диастериомера.
Определение дескрипторов молекулярной структуры
Проблема расчета биологической активности требует количественного описания структуры молекул в неких терминах. Такое описание должно адекватно соответствовать наиболее типичным особенностям исследуемой системы. Набор независимых параметров, которые характеризуют электронные, структурные, геометрические или иные особенности молекул, называют молекулярными дескрипторами Целью нашего исследования было на основании имеющейся у нас библиотеки соединений выявить зависимость активность-структура. Поскольку заранее не известно, какие именно молекулярные параметры должны быть использованы в предсказании того или иного вида активности, для каждого соединения нами было исследовано 62 дескриптора различных типов : элементарные, топологические, геометрические, электронные, физико-химические, которые были посчитаны с использованием квантово-химических пакетов GAUSSIAN, HyperChem полуэмпирического метода AMI, а также программы DRAGON. Нами определены следующие дескрипторы: Для описания биологической активности молекул нами был использован одни из наиболее распространенных статических методов - регрессионный анализ. Этот метод связывает численное выражение активности и набор выбранных дескрипторов. Подбираемые параметры регрессии, определяющие вклад того или иного дескриптора, были найдены с помощью метода наименьших квадратов. Количественной характеристикой предполагаемой мо- дели является квадрат коэффициента корреляции (согласованности) R экспериментальных и теоретически вычисленных с помощью уравнения регрессии величин биологической активности. При разработке модели QSAR нами также применялся метод перекрестного оценивания (cross-validation). Согласно этому методу все исходные данные по биологической активности 1,2,3-тиадиазолов (исходная выборка) были поделены на так называемую обучающую и контрольную выборки. Обучающая выборка использовалась для получения искомого регрессионного уравнения. Затем, на основе полученного уравнения, делался расчет активности для молекул, которые вошли в контрольную выборку.
Таким образом, именно на основе данных для контрольной выборки можно сделать вывод о прогностической способности регрессионной модели. На основе экспериментальных и предсказанных данных биологической активности вычислен квадрат коэффициента корреляции (обозначенный как Q ), который и характеризует истинную предсказательную силу уравнения. В итоге коэффициент корреляции, вычис- ленный с помощью рассчитанных данных биологической активности R , является мерой ка- чества аппроксимации экспериментальных данных, в то время как величина Q , вычисленная с использованием предсказанных значений биологической активности, характеризует предсказательную силу модели в целом. Для 1,2,3-тиадиазолов, проявляющих активность G Gibberella zeae на пшенице, первичное исследование зависимости показателей активности и каждого дескриптора позволило выявить взаимосвязь активности и значения атомной поляризуемости для атомов углерода Мр, значения атомного Вандерваальсового радиуса для атомов углерода Mv, количества ато- мов хлора в молекуле пС1. Коэффициент корреляции в этих случаях превысил R = 0,7. Далее массив имеющихся данных для N = 38 тиадиазолов был разделен на два массива - «обучающий», содержащий 26 соединений, и «контрольный», содержащий 12 соединений. Для данного вида активности была построена регрессионная модель линейной зависимости активность-структура. Оптимальное число дескрипторов п определено путем пошаговой проверки изменения коэффициента корреляции в зависимости от изменения числа рассматриваемых дескрипторов, как показано на рис. 13. Уравнение QSAR составлено с учетом восьми дескрипторов, именно они являются наиболее значимыми, так как присутствие в уравнении других показателей не приводит к значительному изменению количественных параметров зависимости. ч Коэффициент корреляции для уравнения (1) R2 = 0,980. Проверка значений этого уравнения на контрольной выборке соединений показала хороший коэффициент корреляции Q2 = 0,872.
Применение уравнения (1) к объединенным массивам дает количественную характеристику R2 = 0,90. Графическое изображение зависимости представлено на рис. 14. Рис. 14. Соотношение экспериментальных значений активности G для 1,2,3-тиадиазолов и рассчитанных по уравнению (1) Однако проверка уравнения (1) на массиве 1,2,3-триазолов не дала удовлетворительных результатов. Анализ данных показал, что при составлении уравнения зависимости наибольший вклад вносят также восемь дескрипторов, но их набор несколько отличен, чем в уравнении (1). Множитель при межъядерном отталкивании оказался равным нулю, наличие в структуре атомов галогена вносит больший вклад, чем наличие только атомов хлора из гало-генового ряда, кроме того, было отмечено влияние суммы электротопологических состояний по Киер-Халлу Ss. Таким образом, для 1,2,3-триазолов было получено уравнение (2). Коэффициенты корреляции для уравнения (2) равны R2 = 0,96; Q2 = 0,88. На рис. 15 представлено соотношение посчитанных значений 1000/(100—G) согласно уравнению (2) и экспериментально полученных.
Синтез и свойства 3-(4-тиокарбамоил-1,2,3-триазол-1 -ил)бензо-15-краун-5
Свободный 2,3-диметил-2,3-дигидроксиламинобутан 80 был получен восстановлением цинком в присутствии NH4CI соответствующего динитропроизводного по описанной методике188. Тем не менее, приходится признать, что выход и чистота продукта, полученного по данным методикам, сильно варьируют, в зависимости от экспериментальных деталей, качества цинковой пыли и так далее. Поэтому в экспериментальной части мы приводим версию методики, применявшейся нами в данной работе. При длительном выдерживании соединений 55 и 80а,в при комнатной температуре никаких признаков реакции не наблюдалось, однако конденсация происходила при кипячении реакционной смеси в метаноле. Так, при кипячении альдегида 55а и соединения 80 в метаноле в течение трех часов под аргоном в присутствии каталитических количеств H2SO4 получен имидазолидин 81а с выходом 37%. Невысокий выход объясняется термической нестабильностью альдегидов в условиях кипячения, а также их пониженной реакционной способностью к конденсации, возможно, из-за наличия сопряженного донорного заместителя. Соединения 81 также не хранятся в течение долгого времени, поэтому должны быть использованы по возможности быстрее. При окислении NalCM соединение 81а дает с количественным выходом нитронилнитроксильный радикал 82а - стабильное соединение почти черного цвета в кристаллах, и сине-зеленого цвета в разбавленных растворах, может быть перекристаллизовано из этанола. Аналогично, конденсацией альдегида 55в получен имидазолидин 81в, который был без очистки окислен NaIC 4 в радикал 82в. Однако, в отличие от стабильного 82а, радикал 82в гораздо менее стабилен и в растворе спиртов в течение нескольких дней превращается в смесь бесцветных диамагнитных продуктов.
В твердом виде 82в может храниться несколько недель при -10С. Образование радикалов 82а,б подтверждается данными элементного анализа. ЭПР спектр обоих соединений представляет собой типичный для нитронилнитроксильных радикалов квинтет - результат взаимодействия неспаренного электрона с эквивалентными ядрами азота (S- I) имидазолинового цикла с константой СТВ аы = 7.40 Гс (82а) и 7.12 Гс (82в) в ацетонитриле. В УФ спектре поглощения обоих соединений содержится интенсивная полоса л-ж перехода в районе 310-325 им и полоса я- 7т перехода в районе 570 нм низкой интенсивности. ИК спектр обоих радикалов содержит полосу поглощения при 1618-1633 см"1, характерную для валентных колебаний связи C=N подобных соединений. В настоящее время проводятся работы по исследованию кристаллической структуры и физических свойств полученных радикалов. 4.2. Синтез и свойства 3-(4-тиокарбамоил-1,2,3-триазол-1-ил)бензо-15-краун-5 Возросший в последнее время интерес к макроциклическим соединениям обусловлен не только их фундаментальным значением, но и возможным практическим применением в органическом синтезе, в качестве сенсоров при мониторинге биологических систем и окружающей среды, селективных экстрагентов и переносчиков солей через липофильные мем-браны, для распознавания ионных пар . Большое внимание привлекает синтез экстрагентов, способных селективно связывать такие биполярные органические молекулы, как аминокислоты190. В данной работе нами синтезированы производные бензо-15-краун-5, содержащие 1,2,3-триазольный цикл с тиокарбамоильной группой 85, исследовано комплексообразование данных соединений с а-аминокислотами. Ранее было показано, что в качестве продуктов реакции 1,2,3-тиадиазол-4- карбальдегида с аминами первоначально образуются имины, которые в условиях проведения реакции претерпевают перегруппировку Корнфорта с образованием 1-замещенных 1,2,3- триазол-4-тиокарбамидов. Мы использовали эту реакция для получения бензокраунэфиров, содержащих 1,2,3-триазольный цикл с тиокарбамоильной группой. Так, при взаимодействии 3-амино-бензо-15-краун-5 83 с 5-морфолино-1,2,3-тиадиазол-4-карбальдегидами 55а,г были выделены индивидуальные соединения 85а,б с хорошим выходом 85-92%. На основании спектров ЯМР продукту реакции была приписана структура 1-замещенных 1,2,3-триазол-4-карботиоамидов 85.
В спектре ЯМР С для этих соединений наблюдается сигнал атома углерода тиоамидной функции при 186 м.д. Следует отметить, что в спектрах ЯМР, снятых в полярных растворителях, таких как ДМСО (Ет=0,444)п6, ацетон (Ет=0,355)176, этанол (Ет=0,654)176, наблюдается только соеди-нение 85а,б. В то же время при снятии спектра ЯМР в CDCI3 (Ет=0,259) тех же самых образцов нами было обнаружено присутствие до 10% изомерного имина 84а,б. В спектре НЯМР соединения 84 сигнал метинового протона иминогруппы наблюдается при 8,65 м.д., то есть он претерпевает сдвиг в слабое поле на 0,5 м.д. по сравнению с сигналом протона Н-5 триазола 85. В спектре 13С ЯМР сигнал атома углерода С(5) тиадиазо-ла 84 наблюдался при 168,1 м.д., фиксировался сдвиг на 16,9 м.д. в сильное поле по сравнению с тиоамидным атомом углерода для триазола 85 (186,0 м.д.). Атом углерода имино-функции 1,2,3-тиадиазола 84, напротив, претерпевает сильнопольный сдвиг на 20 м.д. по сравнению с С(5) в триазоле 85. В то же время для сигнала атома углерода С(4) в тиадиа-зольном цикле 84 наблюдается небольшой слабопольный сдвиг по сравнению с атомом углерода С(4) в триазольном изомере 85 (139 и 142 м.д. соответственно). Таким образом, между соединениями 84 и 85 в растворе устанавливается равновесие,8 которое в полярных растворителях сдвинуто практически полностью в сторону триазольной структуры 85, а в неполярных -доля тиадиазольного изомера 84 увеличивается до 10%. Нами была изучена жидкостная экстракция аминокислот из водной фазы в раствор хлористого метилена при помощи краунэфира 85а. В случае, если комплекс краунэфир - аминокислота (и85аєаа) имеет состав п:1, должна наблюдаться линейная зависимость коэффициента распределения аминокислот Ds от логарифма концентрации лиганда согласно уравнению (7), из которой можно определить стехиометрический состав комплекса и константу экстракции Кех (уравнение (7)). где Ds коэффициент распределения аминокислоты между органической и водной фазами, [Ligand] — концентрация лиганда в органической фазе, [аа є Ligandn\r hasa — концентрация комплекса аминокислоты с лигандом в органической фазе, \aa\rgphasa - концентрация аминокислоты в органической фазе, [ая]#0 - концентрация аминокислоты в водной фазе, Кех— константа экстракции.
![Производные 2-арилспиро[3,1-бензоксазин-4,1`-циклопентана]: синтез, свойства и приложение к радикальной полимеризации](/i/i/4266/481802.png "Производные 2-арилспиро[3,1-бензоксазин-4,1`-циклопентана]: синтез, свойства и приложение к радикальной полимеризации Красько, Светлана Анатольевна")
