Содержание к диссертации
Введение
1. Синтез и свойства 1,2-дитиол-З-тионов 7
1.1. Синтез 1,2-дитиол-З-тионов 7
1.1.1. Из соединений, содержащих 1,2-дитиольныйцикл 7
1.1.2. Из соединений, не содержащих 1,2-дитиольный цикл 12
1.1.2.1. Из углеводородов 12
1.1.2.2. Из кетонов, альдегидов и их производных 15
1.1.2.3. Из р-кетоэфиров и родственных соединений 19
1.1.2.4. Из о-дизамещенньгх ароматических и гетероциклических соединений 21
1.1.2.5. Разнообразные методы 23
1.2. Химические свойства 1,2-дитиол-З-тионов 28
1.2.1. Комплексообразование с металлами 28
1.2.2. Образование солей 30
1.2.3. Реакции окисления и восстановления 32
1.2.3.1. Реакции окисления 32
1.2.3.2. Реакции восстановления 34
1.2.4. Реакции с сохранением 1,2-дитиольного цикла 35
1.2.4.1. Реакции с участием углеродных заместителей 35
1.2.4.2. Реакции нуклеофильного замещения 39
1.2.4.3. Реакции замещения тионной группы 40
1.2.5. Реакции с изменением 1,2-дитиольного цикла 44
1.2.5.1. Реакции циклоприсоединения 44
1.2.5.2. Трансформация цикла в другие циклические системы 47
1.2.5.3. Образование соединений с открытой цепью 53
1.2.6. Фотохимия и электрохимия 55
1.2.6.1. Фотохимия 55
1.2.6.2. Электрохимия 58
1.3. Применение, биологическая активность, природные источники 61
2. Обсуждение результатов 64
2.1. Разработка препаративного метода синтеза 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-тиона 64
2.2. Реакции замещения в 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-тионе и продуктах замещения тиокарбонильной группы 67
2.2.1. Нуклеофильное замещение атома хлора в положении 5 67
2.2.2. Замещение в положении 4 72
2.2.3. Замещение тионной группы и реакции полученных соединений 73
2.2.3.1. Получение 1,2-дитиол-З-илиденов 74
2.2.3.2. Получение 1,2-дитиоло-З-иминов 76
2.2.3.3. Нуклеофильное замещение атомов хлора в 3-имино-1,2-дитиолах 80
2.2.3.4. Нуклеофильное замещение атома хлора в 4-хлор-З-иминопроизводных 1,2-дитиолов. Синтез новой трициклической сиситемы 82
2.3. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-тиона 85
2.3.1. Реакции 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-тиона с 1,3-диполями 86
2.3.1.1. Реакции с нитрилоксидами 86
2.3.1.2. Реакция с нитрилимидами 89
2.3.2. Реакции 1,2-дитиол-З-тионов с алкинами 91
2.3.2.1. Реакция 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-тиона с алкинами 91
2.3.2.2. Попытки реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к 1,2-дитиол-З-иминам 94
2.3.2.3. Нуклеофильное замещение в ТИХА 95
2.4. Синтез тиено[2,3-с]тиопирантионов и тиено[3,2-с]тиопирантионов 97
2.5. Биологическая активность синтезированных соединений 122
2.6. Выводы 127
3. CLASS Экспериментальная CLASS часть 128
3.1. Разработка препаративного метода синтеза 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-тиона 128
3.2. Реакции замещения в 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-тионе и продуктах замещения тиокарбонильной группы 130
3.2.1. Нуклеофильное замещение атома хлора в положении 5 130
3.2.2. Замещение в положение 4 133
3.2.3. Замещение тионной группы и реакции полученных соединений 134
3.2.3.1. Получение 1,2-дитиол-З-илиденов 134
3.2.3.2. Получение 1,2-дитиоло-З-иминов 135
3.2.3.3. Нуклеофильное замещение атомов хлора в 3-имино-1,2-дитиолах 139
3.2.3.4. Нуклеофильное замещение атома хлора в 4-хлор-З-иминопроизводных 1,2-дитиолов. Синтез новой трициклической сиситемы 142
3.3. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-тиона... 144
3.3.1. Реакции 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-тиона с 1,3-диполями 144
3.3.1.1. Реакции с нитрилоксидами 144
3.3.1.2. Реакция с нитрилимидами 145
3.3.2. Реакции 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-тиона с алкинами и дальнейшие превращения
полученных соединений 148
3.3.2.1. Получение ТИХА 148
3.3.2.2. Нуклеофильное замещение в ТИХА 149
3.4. Синтез тиено[2,3-с]тиопирантионов и тиено[3,2-с]тиопирантионов 155
Литература
- Из о-дизамещенньгх ароматических и гетероциклических соединений
- Реакции замещения в 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-тионе и продуктах замещения тиокарбонильной группы
- Реакция 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-тиона с алкинами
- Нуклеофильное замещение атома хлора в положении
Введение к работе
Актуальность проблемы. 1,2-Дитиол-З-тионы обладают различными видами биологической активности, включая антибактериальную, противораковую, противоревматическую и другие (Разд. 1.3). 1,2-Дитиол-З-тионы и -3-оны являются полезными исходными для синтеза других соединений содержащих 1,2-дитиольную систему, например 1,6,6аА.4-тритиапенталенов 1, а также других гетероциклических соединений, как содержащих атомы серы, например, 1,3-дитиолов 2, 1,4-дитиинов 3 и др., так и гетероциклов, где атомы серы отсутствуют, например, пирроло[1,2-д]пиразинов 6.
Сложная химия этих соединений, выступающих в качестве электрофилов и 1,3-диполей, позволяет получить широкий ряд производных, как с сохранением 1,2-дитиольного цикла, так и с трансформацией в другие гетероциклические системы и ациклические производные. С 1980 гг. наблюдается постоянно растущий интерес к 1,2-дитиол-3-тионам, поскольку найдено, что 4-метил-5-(2-пиразинил)-1,2-дитиол-3-тион, Ольтипраз, является активным средством против шистосомоза, болезни, вызываемой тропическими червями. Ольтипраз, к тому же, является одним из потенциальных противораковых средств. Также растет интерес и к такому соединению, как 4,5-дихлор-1,2-дитиол-З-он, поскольку он является бактерицидом для нейтрализации слизи при производстве бумаги.
Однако, несмотря на постоянное внимание исследователей к соединениям данного класса, можно утверждать, что синтетические возможности 1,2-дитиол-З-тионов исследованы далеко не полностью. В частности, мало изучены соединения, содержащие функциональные и замещаемые группы в четвертом и пятом положениях цикла. Таким образом, изучение химии 1,2-дитиолов является актуальной задачей, поскольку позволяет расширить спектр потенциальных биологически активных соединений.
Цель работы. Основная цель работы заключалась в исследовании химических свойств 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-тиона в реакциях нуклеофильного замещения атомов хлора и тионной группы и в реакциях 1,3-диполярного присоединения, где дитиолтион
может выступать как в качестве диполярофила, так и в качестве 1,3-диполя, а также в изучении возможности создания на его основе новых гетероциклических систем.
Научная новизна. Систематически исследованы превращения 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-тиона в реакциях замещения и 1,3-диполярного циклоприсоединения. На основе полученных результатов:
-впервые с помощью метода РСА показано, что при реакциях с нуклеофилами в 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-тионе замещается атом хлора в положении 5;
-реакцией 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-тиона и активированных алкинов синтезированы 2-[1,2-дихлор-2-тиоксоэтилиден]-1,3-дитиолы (ТИХА). Показано, что стабильность этих соединений является следствием взаимодействия атомов серы тиокарбонильной группы и 1,3-дитиольного цикла;
-изучена реакционная способность ТИХА и показано, что они легко реагируют с такими нуклеофилами как ароматические амины, фенолы, тиофенолы, с образованием амидов и эфиров тио- и дитиокарбоновых кислот. При взаимодействии ТИХА с такими бис-нуклеофилами, как о-аминофенол, о-аминотиофенол и о-фенилендиамин, получены производные бензоксазола, бензотиазола и бензимидазола;
-показано, что реакция ТИХА с электронодефицитными алкинами, приводит к образованию бициклических систем тиено[2,3-с]тиопирантиона и тиено[3,2-с]тиопирантиона путем новой молекулярной перегруппировки;
-показано, что при взаимодействии 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-тиона с нитрилоксидами происходит замещение тионной группы до кетонной группы, а при взаимодействии О- и -фенил замещенных 1,2-дитиол-З-тионов с нитрилимидами образуются стабильные тиадиазолы, выходы которых не зависят от заместителей в фенильных группах нитрилимидов;
-разработаны методы синтеза 3-арилимино-4,5-дихлор-1,2-дитиолов. На примере арилиминов, содержащих гидроксигруппу в о-положении к имино-группе, впервые показана принципиальная возможность замещения атома хлора в положении 4. Синтезирована новая гетероциклическая система - 1,2-дитиоло[4,3-Ь][1,4]бензоксазин.
Практическая ценность. Разработан удобный в препаративном отношении метод синтеза 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-тиона из 3,4,5-трихлор-1,2-дитиолий хлорида с практически количественным выходом.
На основе этого соединения синтезирован представительный ряд 1,2-дитиолов с различными функциональными группами и других гетероциклических соединений; часть из них передана на испытания биологической (в основном, противораковой) активности.
Нумерация литературы едина для всех разделов диссертации, а нумерация соединений во введении, в литературном обзоре и в обсуждении результатов -независимая.
Из о-дизамещенньгх ароматических и гетероциклических соединений
Реакция комплексообразования между металлами и 1,2-дитиол-З-тионами известна давно. Галогениды некоторых металлов (HgCl2, HgBr2, Hgl2, CdCl2, Cdl2, ZnCl2, FeCl3, SbCb, CuCl2, Cu2Br2, AuCU, PdCl2, PtCU, ВІСІ3, SnCl4), а также AgN03, в мягких условиях образуют с тритионами нерастворимые желтые кристаллические комплексы [4]. Комплексы с металлами также образуются in situ во время синтеза 1,2-дитиол-З-тионов [154,155]. В качестве дополнительных лигандов может выступать и окись углерода, такие комплексы (например, 106) получены из 1,2-дитиол-З-тионов и карбонилов металлов
Петилльон и сотр. изучали структуру и связывание в таких комплексах. Обычно их состав выражается формулой МХгЬг, где М - металл, X - галоген, a L - 1,2 -дитиол-3-тион. Большинство описанных комплексов включает координацию по экзоциклическому атому серы 1,2-дитиол-З-тиона.
Комплексы с кобальтом имеют высокоспиновую псевдотетраэдральную структуру [156]. Никель (II) образует псевдотетраэдральные, а так же плоские квадратные комплексы в зависимости от природы заместителей в 1,2-дитиольном цикле [157]. Железо (II) дает комплексы обычного состава MX2L2 [158]. Однако, если при получении комплекса используется железо (III), то оно восстанавливается, образуя комплекс железа (II). Также медь (II) восстанавливается до меди (I), давая или C11XL2 или СиХЬз. Комплексы СиХЬг имеют димерную структуру 107. Комплексы железа (II) имеют псевдотетраэдральную структуру [158].
Димерному комплексу ртути (II) HgX2L который используется для очистки 1,2-дитиол-3-тионов, на основании изучения ИК-спектров была приписана искаженная тетраэдральная структура [159]. Мономерный комплекс цинка (II) ZnXjLi имеет то же самое строение, в то время как олово (IV) образует транс-октаэдральный комплекс SnX4L2. Изучались структуры комплексов титана (IV), мышьяка (V) и (III) и висмута (III) с помощью Мессбауэровской спектроскопии [160]. Цирконий (IV), алюминий (III), магний (II) и марганец (II) комплексов не образуют.
Существует несколько примеров комплексов со связью M-L не через тионный атом серы. В основном это комплексы типа 108 полученные из 4,5-димеркапто-1,2-дитиол-З-тиона 92 [161-164]. В нескольких случаях приводятся структуры кристаллов.
Комплексы 108 подвергаются фотоокислению до бис-хелатов металлов (III) при облучении светом с длиной волны 313 нм [ 164].
Для того, чтобы получить количественные данные о комплексообразующей способности дитиолтионов были измерены константы стабильности комплексов серебра (I) с рядом 1,2-дитиол-З-тионов [165,166].
Эти же комплексы 109 могут быть получены из соединений с открытой цепью. 1,2-Дитиол-З-тионы реагируют с литием с образованием комплексов, содержащих от двух до семи атомов лития на молекулу. Незамещенный 1,2-дитиол-З-тион реагирует с двумя атомами, в то время как бензоконденсированные и 5-фенилзамещенные соединения реагируют с 6 — 7 атомами лития на молекулу [168]. Структуры комплексов не приведены.
Три различных типа солей могут быть получены из 1,2-дитиол-З-тионов: с экзоциклическим атомом серы lb, сера замещена галогеном 1с или водородом 1а (раздел 1.2.3.1.).
Соли типа lb образуются при алкилировании 1,2-дитиол-З-тионов, как мягкими алкилирующими агентами, такими как алкилйодиды, так и более сильными, такими как метилтрифлат [13,93,134,169-177].
Один из тионных атомов серы в [1,2]-дитиоло-[4,3-с]-1,2-дитиол-3,6-дитионе 110 может быть прометилирован тетрафторборатом триметилоксония, но прометилировать оба с помощью этого реагента оказалось невозможным. Дикатион может быть получен только при использовании этоксикарбонилгексахлорантимоната [178].
BF4 Арилирование экзоциклической серы непосредственно арилгалогенидами невозможно, но 3-арилтио-1,2-дитиолиевые соли lb могут быть получены при введении 1,2-дитиол-З-тионов в реакцию с солями арилдиазония в присутствии хлорида меди (I) [179]. S
К солям второго типа можно отнести 3-галоген-1,2-дитиолиевые соли 1с, которые в некоторых случаях получают при реакции 1,2-дитиол-З-тионов 2 с оксалилхлоридом или оксалилбромидом [184]. Вместо оксалилхлорида может использоваться фосген. З-Хлор-1,2-дитиолиевые соли кроме того бьши получены из 1,2-дитиол-З-тионов и тетерахлорметилизоцианодихлорида или тиофосгена [185].
Реакции замещения в 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-тионе и продуктах замещения тиокарбонильной группы
Ряд 1,2-дитиол-З-тионов используется в медицине для стимулирования работы печени и желчного пузыря [4]. Так, нетоксичными желчегонными препаратами являются 5-(4-метоксифенил)-1,2-дитиол-3-тион (сульфалем, тритиоанетол) [327] и соответствующий кетон [328], тогда как 4-арил-1,2-дитиол-3-тионы менее эффективны [329]. Тритиоанетол также применяется при слюнной недостаточности (сухость рта) [330, 331], а также против болезни щитовидной железы [332]. Дитиолтионы, особенно с тиофенным остатком в положении 5, обладают мочегонной активностью [333, 334].
4-Ароил-5-арил-1,2-дитиол-3-тионы [335], 4-фенил-5-хлор-1,2-дитиол-3-он [336] и 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-арилимины [337, 338] являются фунгицидами, пригодными для обработки зерна. 1,2-Дитиол-З-тионы и 1,2-дитиол-З-оны применяются против разнообразных грибков [35, 112, 339-343]. Противогрибковыми свойствами обладают и бензодитиолтионы и соответствующие оксимы [344-346]. Бактерицидами и фунгицидами являются 5-сульфонил-, -сульфоксидо- и сульфидо-1,2-дитиол-З-оны [195, 339, 347-349], эффективные против плесневых и патогенных грибков [195, 347], а также 5-аминозамещенные 4-хлор-1,2-дитиол-З-оны [339, 348] и -3-фенилимины [350, 338]. 4-Фенил-5-(метоксикарбонилтио)- и 4-фенил-5-(морфолинтио)-тритионы используются как инсектициды и фунгициды [319].
Найдено, что Ольтипраз [4-метил-5-(2-пиразинил)-1,2-дитиол-3-тион] активен против шистосомоза вызываемого глистом Schistosoma mansoni [96, 98]. Противошистосомное действие связано с 1,2-дитиол-З-тионной структурой Ольтипраза, т.к. например кислородный аналог (4-метил-5-(2-пиразинил)-1,2-дитиол-3-он) 224 не имеет такого эффекта [351].
Механизм противошистосомного эффекта Ольтипраза изучается химическими, электрохимическими и энзиматическими методами [352].
Также изучались антиканцерогенные свойства Ольтипраза. Ольтипраз [5-(2-пиразинил)-4-метил-1,2-дитиол-3-тион] 122 а считается одним из наиболее перспективных противораковых средств на основании результатов предклинических исследований и предварительных клинических испытаний [353, 354]. Он действует на мышей обработанных афлатоксином В і [355, 356]. Изучалось действие на клетки неоплазии (растущей и развивающейся новой ткани), вызванной влиянием бензо[с]пирена [357]. Также исследовалось действие 1,2-дитиол-З-тионов на клетки гепатомы (первичная опухоль печени) [358].
Найдено, что обработка мышей Ольтипразом дает значительное увеличение печеночного глутатиона и уменьшение количества поврежденной ДНК в печени, а также может иметь замедляющий эффект на радикальные процессы связанные со старением [359]. Влияние Ольтипраза на повреждение ДНК при старении (для мышей), сравнимо с влиянием хорошо известного антиоксиданта ВНА (смесь 2- и 3- трет-бутил-4-метоксифенола) [360].
4-Хлоро-1,2-дитиол-3-оны [361] и 5-амино-1,2-дитиол-3-оны [362] исследованы на антиревматическую активность. 2. Обсуждение результатов.
В настоящем разделе диссертации приведен анализ полученных нами результатов по реакциям замещения и 1,3-диполярного циклоприсоединения в 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-тионе, а также продуктов превращений этих соединений.
Выбор этого соединения в качестве объекта исследования обусловлен несколькими причинами. 1,2-Дитиол-З-тионы обладают различными видами биологической активности, в частности, наиболее известна противораковая, и синтез новых производных этого класса представляет значительный интерес. Кроме того, дитиолтионы обладают высокой реакционной способностью в реакциях замещения и присоединения.
4,5-Дихлор-1,2-дитиол-3-тион является уникальным соединением в этом ряду, поскольку имеет несколько реакционных центров. С одной стороны, он может быть легко получен в две стадии из продажных реагентов, с другой стороны его реакции мало изучены и поэтому он был взят в качестве главного объекта исследований.
Хлорид 3,4,5-трихлор-1,2-дитиолия 2 был получен по известной методике из гексахлорпропена 1 и серы с выходом 64% [53]. Реакция проводилась при четырехчасовой выдержке исходных при 180-190С без растворителя.
Хлорид 3,4,5-трихлоро-1,2-дитиолия 2 представляет собой твердое соединение темно-коричневого цвета. Его строение подтверждено данными элементного анализа и масс-спектра, в котором присутствуют пики молекулярного иона с m/z = 240, 242, 244 и 246, что соответствует формуле C3S2CI4, а так же пики с m/z = 209, 207 и 205, которые можно отнести к катиону C3S2CI3 (т. е. М-С1). Вклад возможной ковалентной структуры 2а следует признать минимальным, поскольку 2 практически не растворяется в органических растворителях. Поэтому не удается получить спектры ЯМР для этого соединения.
Чтобы предотвратить чрезвычайно легко протекающий гидролиз 2 до 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-она 3, при проведении реакций с солью Боберга требуется тщательная осушка применяемых растворителей. При проведении реакций во влажных растворителях кетон 3 может быть главным, а иногда и единственным продуктом. 4,5-Дихлор-1,2-дитиол-3-тион 4 был получен Бобергом при реакции 2 с тиоуксусной кислотой в бензоле с выходом 35 % [11].
Однако этот метод плохо подходит для препаративного получения тиона 4, т.к. целевой продукт имеет низкий выход, а осерняющий агент - тиоуксусная кислота обладает сильным неприятным запахом. Поэтому перед нами встала задача найти более удобные в обращении реагенты, обеспечивающие более высокий выход тиона 4.
Как указано в разделе 1.1.1. наиболее распространенным реагентом для тионирования солей 1,2-дитиолия является сера в присутствии таких оснований как пиридин или триэтиламин при нагревании (100С). Однако, такие условия оказались неприменимыми для получения 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-тиона из соли Боберга, поскольку нами показано, что соль Боберга в этих условиях разлагается и зафиксировать образование тиона 4 в этих условиях не удается, поскольку он неустойчив к действию сильных оснований. Применение таких реагентов как Na2S, NaSH, MgSHBr для введения тионной группы в соль Боберга также невозможно, поскольку они являются нуклеофилами, способными замещать атомы хлора не только в соли 2, но и в положении 5 тиона 4. К тому же, сульфид натрия обычно содержит достаточно много кристаллизационной воды (до 10 молекул НгО на молекулу Na2S), избавиться от которой достаточно сложно. Указанные выше реагенты применяют обычно для солей дитиолия имеющих в положениях 4- и 5- алкильные и арильные группы.
Получение тиона 4 при разложении соли Боберга 2 под действием оснований нами также отвергнуто как неперспективное, поскольку этот метод не дает возможности повысить выход выше 50%.
Реакция 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-тиона с алкинами
Нами предпринимались попытки ввести 1,2-дитиол-З-имины различного строения в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с ДМАД для получения 1,3-тиазольных производных тиохлорангидридов. Оказалось, что имин 13с с таким электроноакцепторным заместителем как фенилсульфолильная группа у атома азота, не реагирует с алкинами, даже при кипячении в ксилоле в присутствии катализаторов (АІСІз, трифлат иттербия). При реакции имина 14с с ДМАД реакция также не шла, а при реакции имина 14а с электронодонорным заместителем в бензольном кольце происходило разложение исходного и сильное осмоление реакционной массы. В последнем случае методом ТСХ наблюдалось образование незначительного количества соединения, Rf которого отличался от исходного имина, но выделить его в чистом виде не удалось из-за разложения на колонке с силикагелем.
Таким образом, если продукт 36 и образуется, то он является нестабильным и разлагается при попытках его выделения.
Нуклеофильное замещение в ТИХА нами изучено на примере соединения 35а. Тиохлорангидрид 35а легко реагирует с аминами, фенолами и тиофенолами в ацетонитриле (хлористом метилене для тиофенола), давая соответствующие тиоамиды, тио- и дитиоэфиры с высокими выходами. Нуклеофилы, условия реакции и выходы продуктов приведены в таблице 9.
Попытки вовлечь второй атом хлора в реакцию замещения оказались неудачными. Обработка соединения 37а избытком морфолина без растворителя, в течение 10 часов при комнатной температуре приводит к замене двух метоксигрупп сложноэфирных заместителей на морфолиновые остатки, не затрагивая атом хлора. Дальнейшее нагревание не изменяет этот результат. Me02C s С комн. темп. f
Обработка же 37а натриевой солью морфолина в ТГФ при комнатной температуре привела к полному разложению исходного.
Второй атом хлора остался инертным и при попытке внутримолекулярного замещения. Так, нами бьши получены продукты реакции ТИХА 35а со следующими бис-нуклеофилами: о-фенилендиамином, о-аминофенолом и о-аминотиофенолом. При реакции с о-фенилендиамином, о-аминофенолом и с о-аминотиофенолом в CH3CN при комнатной температуре бьши получены тиоамиды 39а, 39Ь и 39с. При реакции с калиевой солью о-аминофенола образуется изомер соединения 39Ь - тиоэфир 39d.
Строение соединений 39a-d подтверждено с помощью различных методов физико-химического анализа (элементный анализ, ИК-, ЯМР-спектроскопия, масс-спектрометрия и масс-спектрометрия высокого разрешения).
В более жестких условиях, т.е. при кипячении соединений 39a-d в смеси ксилол-ТГФ (3:1) в течении двух дней в присутствии ІУ-зтиддиизопропиламина, происходит образование не производных 1,4-тиазинов, оксазинов и пиразинов 41, а производных бензимидазола 40а, бензоксазола 40Ь (из 39Ь и 39d) и бензотиазола 40с с хорошими выходами. Ме02а со NEtPH2 MeC C g a
Из литературы известно (раздел 1.2.5.1.), что продукт присоединения первой молекулы алкина к 1,2-дитиол-З-тионам, может в дальнейшем присоединять и вторую молекулу алкина по реакции Дильса-Альдера с образованием 1,4-дигидротиопиранового цикла. В случае тиохлорангидрида 35а, получаемого из тиона 4 мы могли ожидать образование спиросоединения 42, содержащего два атома хлора, которые можно было бы далее вовлечь в реакции замещения. Ме02С С02Ме
Нами показано, что ТИХА 35а при комнатной температуре с ДМАД не реагирует. Реакция не идет и в присутствии такого катализатора, как трифлат скандия, часто применяемого для реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения [369] (мольная доля 20% к количеству тиона 4). При кипячении этой смеси в хлороформе в течение 15 часов также не наблюдалось никаких изменений. Найдено, что реакция начинается только при температуре 80С (при кипячении в бензоле) и в этих условиях заканчивается через 77 ч. При использовании высококипящих растворителей таких, как толуол (110С) и о-ксилол (135С) реакция продолжается соответственно 31 и 20 ч. При реакции ТИХА 35а с ДМАД в ацетонитриле (80С) и нитрометане (101 С) реакция заканчивалась через 20 ч, однако выходы конечных продуктов не превышали 21%. При проведении реакции в ксилоле в присутствии трифлата скандия реакция заканчивалась через 7 ч (в отличие от 21 без катализатора), но с меньшим выходом (29% с катализатором, 57% без катализатора). Наилучшие результаты были получены при кипячении смеси ТИХА и алкина (в соотношении 1:2.5) в ксилоле.
Нуклеофильное замещение атома хлора в положении
Фрагмент экспериментального спектра APT соединения 43са (вверху) и расчетного, соответствующего изображенной геометрии 43са (внизу). На расчетном спектре представлены только сигналы четвертичных атомов углерода гетероциклов.
Как видно из рисунка 20, сигналы четвертичных атомов углерода гетероциклической системы находятся в диапазоне химических сдвигов 20 м. д., как для экспериментальной так и для расчетной структуры, что говорит о корреляции этих структур.
Расчетный спектр изомерного соединения 44са не коррелирует с экспериментальным спектром соединения 43са (см. ниже), поскольку в спектре соединения 44са 5 сигналов четвертичных атомов углерода гетероциклического скелета находятся в области около 10 м. д., а шестой сигнал сдвинут в сильное поле более чем на 10 м. д.
Таким образом, на основании экспериментальных и расчетных данных показано, что строение соединения 43са соответствует диметил-2,3-дибензоил-7-тиоксо-77/-тиено[2,3-с]тиопиран-4,5-дикарбоксилату.
Для соединения 44са были выполнены те же эксперименты, что и для 43са. Сигналы с химическими сдвигами 54.3 и 54.0 отнесены к атомам углерода метальных групп. На основании экспериментов APT и НМВС, сигналы с химическими сдвигами 133.8, 133.1, 129.6, 128.7, 128.6 и 128.5 м. д. являются сигналами протонированных атомов углерода бензольного кольца, 137.8 и 136.9 м.д. - иисо-углеродньгми атомами, 191.5 и 186.8 м. д. — карбоксильными углеродными атомами COPh-групп, а 164.3 и 161.4 м.д. — карбоксильными углеродными атомами СООМе-групп.
По значению химического сдвига самый слабопольный сигнал (197.1) соответствует углероду C=S. Оставшиеся 6 сигналов с химическими сдвигами 145.3, 143.4, 142.9, 142.9, 142.3 и 125.9 м. д. относятся к четвертичным атомам углерода гетероциклов. Аналогично рассмотренной ранее на примере соединений 43аа и 44bb схеме соотнесения четвертичных атомов углерода гетероциклов, в соединении 44са 5 сигналов (без учета C=S) распределены в диапазоне химических сдвигов менее 10 м. д. (выделены прямоугольником), а один сигнал сдвинут в сильное поле более чем на 10 м. д. относительно других пяти (выделен звездочкой). Согласно расчетным данным, такое распределение химических сдвигов четвертичных атомов углерода гетероциклов соответствует геометрии, изображенной на рисунке 21.
Фрагмент экспериментального спектра APT соединения 44са (вверху) и расчетного, соответствующего изображенной геометрии 44са (внизу). На расчетном спектре представлены только сигналы четвертичных атомов углерода гетероциклов.
Следовательно, на основании экспериментальных и расчетных данных строение соединения 44са соответствует структуре диметил 2,3-дибензоил-4-тиоксо-4//-тиено[3,2-с]тиопиран-6,7-дикарбоксилата.
Значения химических сдвигов ЯМР С сигналов, соответствующих четвертичным атомам углерода гетероциклов других соединений, содержащих бензоильные группы, схожи с рассмотренными выше значениями для соединений 43са и 44са.
Дополнительное подтверждение строения изомеров получено при изучении их электронных спектров. Все изомеры 43 обладают красным цветом и имеют 3 характеристических максимума поглощения Х,тах 254-268 шп (є = 15000 - 34000), 336-348 пт (є = 11000 - 17000) и 420-467 шп (є = 4000 - 6700), а все изомеры 44 являются желтыми и имеют 2 максимума поглощения Хтяк 258-269 шп (є = 23000 - 36000) и 373-397 шп (Б = 9500 - 16600). Такое различие может быть использовано для идентификации и других производных тиопирантионов.
Установление структур полученных нами изомеров показало, что как ни странно, заместитель R1 из тиохлорангидридов 35 находится в тиофеновом кольце изомеров 43 и 44, а заместитель R из второй молукулы алкина направляется в тиопирановое кольцо изомеров. Нами предложен один из возможных путей этой неожиданной перегруппировки:
Мы предполагаем, что при реакции тиохлорангидрида 35 со второй молекулой алкина, внутримолекулярная связь S—S может препятствовать циклоприсоединению по Дильсу-Альдеру, но в тоже время способствует последовательным реакциям раскрытия-замыкания гетероциклов. Так, раскрытие 1,3-дитиольного цикла тиохлорангидрида 35 может приводить к изомерному тиоацилхлориду 45, который образует последовательно бициклические системы 46 и 47 и при раскрытии последней образуется продукт 48, который может либо сразу присоединить вторую молекулу алкина с образованием бицикла 49, или же путем перегруппировки превратиться в 50, давая региоизомер промежуточного продукта 47, соединение . В результате реакции 51 со второй молекулой алкина образуется 52. Ароматизация аддуктов 49 и 52 за счет потери СЬ приводит к изомерным бициклам 44 и 43 соответственно.
