Содержание к диссертации
Введение
1 Синтез и свойства 1,2,3-тиадиазолов 8
1.1 Синтез 1,2,3-тиадиазолов 8
1.1.1 Синтез Харда-Мори 8
1.1.2 Синтез Пехмана 14
1.1.3 Синтез Вольфа 15
1.1.4 Внутримолекулярная циклизация 2-аргшгидразонотиоацетамидов. 20
1.1.5 Прочие методы получения 1,2,3-тиадиазолов 20
1.2 Химические свойства 1,2,3-тиадиазолов 22
1.2.1 Перегруппировки 1,2,3-тиадиазолов 22
1.2.2 Реакции 1,2,3-тиадиазолов с электрофилами 26
1.2.3 Реакции 1,2,3-тиадиазолов с нуклеофилами 27
1.2.4 Реакции окисления 1,2,3-тиадиазолов 28
1.2.5 Реакг^ии восстановления 1,2,3-тиадиазолов 29
1.2.6 Реакции 1,2,3-тиадиазолов с участием заместителей в 4 и 5 положениях цикла 30
1.2.7 1,2,3-Тиадиазолы в реакциях циклоприсоединения 31
1.2.8 Деструкция 1,2,3-тиадиазольного цикла 32
1.3 Практическое применение 1,2,3-тиадиазолов 34
2 Обсуждение результатов 41
2.1 Синтез гидразонов, содержащих тиоамидную группу 42
2.1.1 Синтез арилгидразонотиоацетамидов 42
2.1.2 Синтез З-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов 46
2.2. Исследование реакции окислительной циклизации 2- арилгидразонов, содержащих тиоамидную группу 49
2.2.7 Реакция окислительной циклизации первичных арилгидразонотиоацетамидов 50
2.2.2 Исследование реакции окислительной циклизации вторичных 2-арилгидразонотиоацетамидов 55
2.2.3 Исследование реакции окислительной циклизации З-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов 57
2.3. Исследование химических свойств 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3- тиадиазолов 63
2.3.1 Трансформации 1,2,3-тиадиазолиминиевых солей в присутствии оснований 63
2.3.2 Реакции 5-имино-1,2,3-тиадиазолов с электрофилами 67
2.4 1,2,3-тиадиазол-5-имины в реакциях с диполярофилами 78
2.4.1 Реакции 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с диполярофилами, содержаїцими тройную связь 79
2.4.2 Реакции 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с диполярофилами, содержащими двойную связь 83
2.4.3 Реакции 2Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-Ъ]-индолов с диполярофилами 87
2.5 Изучение биологической активности синтезированных соединений 94
2.5.1 Исследование фунгицидной активности 94
2.5.2 Исследование противовирусной активности 98
3 Экспериментальная часть 102
3.1 Синтез 2-арилгидразоно-2-тиоацетамидов 102
3.2 Синтез м-замещенных-2-арилгидразоно-тиоацетамидов 111
3.3 Синтез 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов 113
3.4 Синтез 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов 119
3.5 Синтез 2- арил-5-алкилимино-2н-1, 2,3-ти адиазолов 130
3.6 Синтез 2н-1,2,3-тиадилзоло-[5,4-в]-2-индолов 132
3.7 Алкилирование 4н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-в]-индолов 139
3.8 Химические свойства 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов 140
3.8.1 Исследование устойчивости 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов 140
3.8.2 Исследование устойчивости 2-арил-5-алкилимино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов 141
3.8.3 Исследование устойчивости 1,2,3-тиадиазоло-[5,4-Ь]-иидолов 142
3.9 Реакции 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с электрофилами 143
3.9.1 Синтез 5-ацилимино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов 143
3.9.2 Синтез 5-ацилимино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов карбодиимидным методом 151
3.9.3 Синтез сулъфонимидных производных 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов 157
3.9.4 Синтез тиокарбамоилимино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов 159
3.9.5 Реакции 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с диполярофилами 163
3.9.6 Реакции 2Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-Ь]-индолов с диполярофилами 166
Список литературы 171
- Химические свойства 1,2,3-тиадиазолов
- Исследование реакции окислительной циклизации 2- арилгидразонов, содержащих тиоамидную группу
- Реакции 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с диполярофилами, содержаїцими тройную связь
- Синтез 2- арил-5-алкилимино-2н-1, 2,3-ти адиазолов
Введение к работе
Широкий спектр различных направлений практического использования производных 1,2,3-тиадиазола делает актуальной разработку новых методов конструирования и получения новых моноциклических и полициклических производных этого гетероцикла, содержащих различные структурные фрагменты, влияющие на физико-химические свойства и биологическое действие.
Проведенный анализ литературных данных показал, что известны эффективные методы синтеза 1,2,3-тиадиазольной системы, которые позволяют получить достаточно широкий ряд ароматических производных этого гетероцикла, а также изучены их химические превращения. Однако в литературе практически отсутствуют примеры синтеза и исследования химических свойств гидрированных или частично гидрированных производных 1,2,3-тиадиазолов. Совсем нет данных по их биологической активности.
Особый интерес для получения 2,5-дигидропроизводных 1,2,3-тиадиазолов представляет реакция окислительной циклизации гидразонов с тиоамидной группой, представленная в литературе на нескольких примерах. Важным преимуществом этого метода может быть использование простых и легкодоступных предшественников - гидразонов с тиоамидной группой, структура которых является удобным объектом для введения в тиадиазольный цикл различных по электронным и пространственным эффектам групп, а также фармакофорных групп и фрагментов природных соединений.
Перспективным направлением развития химии этих гетероциклических производных является синтез и изучение свойств 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, конденсированных с другими циклическими системами. Синтез би- и трициклических производных, включающих 1,2,3-тиадиазольный цикл представляет особый интерес, поскольку самый известный активатор системно-приобретенной резистентности растений - БИОН, представляет собой 1,2,3-тиадиазол аннелированный к бензолу. Причем анализ литературных данных показывает, что примеры использования метода внутримолекулярной окислительной циклизации для аннелирования 1,2,3-тиадиазольного фрагмента к карбо- или гетероциклам отсутствуют.
Целью настоящей работы является разработка эффективного метода синтеза 5- имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, исследование их реакций с электрофильными реагентами и активными диполярофилами и изучение фунгицидной активности.
Научная новизна. В результате систематического исследования установлены закономерности (влияние заместителей, окисляющего реагента, структуры исходного соединения) реакции окислительной циклизации 2-арилгидразонотиоацетамидов и 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов. Впервые показана возможность использования реакции окислительной циклизации гидразонов с циклической тиоамидной группой для аннелирования 1,2,3-тиадиазольного циют к гетероциклическому фрагменту на примере 1,2,3-тиадиазолоиндолов.
Установлено, что введение алкильного заместителя к атому азота иминогруппы в С(5) положении цикла приводит к увеличению устойчивости 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов. Впервые показано, что повышение устойчивости 5-ацилиминопроизводных 2-арил-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов связано с образованием тиапенталеновых структур. Синтезированы новые ацил- и тиокарбамоилпроизводные 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолов, в том числе с фрагментами природных соединений.
Обнаружено, что 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолы и 2Я-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-]-индолы являются скрытыми циклическими 1,3-диполями и вступают в реакции [3+2]- циклоприсоединения с алкинами, алкенами и гетерокумуленами с образованием новых гетероциклических систем 4,6-диоксотетрагидро-2//-пирроло-[3,4-*/]-тиазолов, 4,6- диоксотетрагидрофуро-[3,4-
Установлено, что продукты реакций 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с различными электрофильными реагентами образуют структуры тиапенталенового характера.
Практическая ценность работы. Разработан новый препаративный метод синтеза 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов и предложен новый метод синтеза 1,2,3-тиадиазолоиндолов. Разработаны универсальные методики ацилирования 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов. Определены способы повышения устойчивости 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов. Выявлена высокая и умеренная фунгицидная активность 4Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-й]-индолов и 2#-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-/>]-индолов.
Апробация работы и публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано шесть статей в российских и зарубежных журналах. Результаты работы доложены (с опубликованием тезисов) на международных и Российских конференциях: XIII
Российской научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», посвященной 90-летию со дня рождения проф. А. А. Тагер (Екатеринбург, 22-25 апреля
2003); Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003); VII научной школе-конференции по органической химии (7-11 июня 2004, Екатеринбург); VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (22-26 июня 2005, Казань).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложений. В первой главе приведен аналитический обзор литературных данных по методам синтеза 1,2,3-тиадиазолов, который определил цель работы, выбор объекта и методов исследования.
Вторая глава посвящена обсуждению метода синтеза 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, конденсированных 1,2,3-тиадиазолов и изучению их химических свойств. Третья глава содержит экспериментальную часть работы. Приложения содержат данные рентгеноструктурного анализа и данные испытаний биологической активности.
Химические свойства 1,2,3-тиадиазолов
При обработке 5-гидразоно-1,2,3-тиадиазолов Л133 пентахлоридом фосфора в толуоле происходит их перегруппировка в хлорангидриды 5-бензилмеркапто-1,2,3-триазол-4-карбоновых кислот Л134. Взаимодействие 5-гидразоно-1,2,3-тиадиазолов Л133 с пентахлоридом фосфора в бензоле приводит к трансформации в бис-триазолилсульфиды 5-Гидразоно-1,2,3-тиадиазолы Л136 в присутствии хлористого тионила вступают в перегруппировку с образованием триазолотиадиазина Л138 или Л139.— Стабилизация промежуточного продукта Л137 происходит благодаря аннелированию тиадиазинового цикла к 1,2,3-триазолу. Обнаружено, что 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолиевые соли Л140 в присутствии таких оснований, как эгилат натрия или ТЭА не вступают в перегруппировку Димрота, а превращаются в 2-цианоарилгидразоны Л141. Кипячение 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолов Л140 в пиридине приводит к 1,2,4-тиадиазолам Л142.— Перегруппировки 1,2,3-тиадиазолов, протекающие с участием двух атомов боковой цепи, относятся к перегруппировкам Корнфорта.— Так 1,2,3-тиадиазолы Л143 с тиоамидной и амидиновой группами в четвертом положении перегруппировываются в изомерные 1,2,3-тиадиазолы Л145 (X=S) или 1,2,3-триазолы Л145 (X=NR). Эти перегруппировки протекают через 1,3-диполярный интермедиат Л144, содержащий две группы с нуклеофильными центрами: две тиокарбонильные группы или тиокарбонильную и иминокарбонильную группы. Перегруппировка Корнфорта обратима и протекает и в кислых и в нейтральных средах. Для изучения обратимости циклизации соединений Л143 и Л145 было проведено исследование состава смесей соединений Л143 и Л145 в различных растворителях методом спектроскопии Н ЯМР. Состав смеси сильно зависит от природы растворителя: причем в более полярных растворителях (ацетоне, метаноле, ДМСО, ацетонитриле) увеличивалось содержание 1,2,3-тиадиазолов Л145. 5-Амино-1,2,3-тиадиазол-4-карботиоамиды Л146 в присутствии основания перегруппировываются в 1,2,3-триазолы Л148.
Это превращение происходит при участии двух атомов боковой цепи (перегруппировка Корнфорта) и приводит к образованию 1-алкил- 1,2,3-триазол-5-тиолов Л148, а не изомерного триазола (перегруппировка Димрота) Л149.- Очень легко протекает трансформация 1,2,3-тиадиазол-4-карботиоамида Л150 в 5-метилмеркапто-1,2,3-триазол Л152 при алкилировании йодистым метилом в присутствии основания.— (схема 1.52) Однако, превращение 5-амино-1,2,3-тиадиазолкарботиоимидата Л151 в фенилуреидопроизводнос Л153 приводит к значительному повышению стабильности 1,2,3-тиадиазольного цикла, так что перегруппировка соединения Л153 в триазолы Л154 не происходит даже в более жестких условиях (схема 1.52).- 1,2,3-Тиадиазол-4-карбальдегиды Л155 легко реагируют с алифатическими и ароматическими аминами, гидразинами и их производными при комнатной температуре в этиловом спирте с образованием азометипов Л156, которые затем подвергаются перегруппировке Корнфортав 1,2,3-триазол-4-карботиоамиды Л159.; Бициклические соединения Л160 способны подвергаться перегруппировке типа «домино», с участием обоих гетероциклов и приводящей к образованию изомерных 1,2,3-триазол-4-ил-1,2,3-тиадиазолов Л162. Эта перегруппировка состоит из следующих стадий: раскрытия 5-гидрокситриазольного цикла Л160 с получением диазоамидов Л161; перегруппировка в изомерные диазосоединения и циклизация в 1,2,3 -триазоло-1,2,3 - тиадиазолы Л162 — Введение электроноакцепторных заместителей в фенильное кольцо триазола и увеличение полярности растворителя ускоряет весь процесс.— — Таким образом, 1,2,3-тиадиазолы являются нестабильными соединениями. Для них характерно расщепление N-S связи с образованием а-диазотиокарбонильных соединений. При наличии подходящих заместителей, содержащих нуклеофильные центры (амидную, тиоамидную, амидиновую, гидразонную группу и т.д.) эти сопряженные 1,3-диполи могут трансформироваться в новые гетероциклические соединения. Наиболее известной реакцией 1,2,3-тиадиазолов с электрофилами является реакция алкилирования. 1,2,3-Тиадиазолы вступают в реакции алкилирования с сильными алкилирующими реагентами, например, с такими как метоксоний борфторат, образуя 3-метил-1,2,3-тиадиазол Л164.т 9Л В случае объемных заместителей, расположенных в четвертом положении цикла, направление алкилирования изменяется и в результате реакции получаются 2-алкилпроизводные Л165. В результате реакции алкилирования индено-1,2,3-тиадиазола Л166 метоксоний борфторатом была получена смесь алкилированных тиадиазолов Л167 и Л168, строение которых было подтверждено данными РСА.— Установлено, что 4-литий-1,2,3-тиадиазол Л170 может реагировать с электрофильными реагентами, образуя различные 4-замещенные 1,2,3-тиадиазолы.-Например, 5-фенил-1,2,3-тиадиазол-4-карбальдегид Л171 получается из 5-фенил-1,2,3-тиадиазола Л169 при обработке его 4-литийпроизводного Л170 N-формилморфолином в тетрагидрофуране при -70 С.— 5-Ациламино-1,2,3-тиадиазолы Л172 реагируют с ацилхлоридами с образованием продуктов ацилирования по атому азота N(2): 2-ацил-5-ацилимино-1,2,3-тиадиазолов Л173.— В то время как 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолы Л107 в пиридине при комнатной температуре реагируют с уксусной, муравьиной кислотой, фенил- и метилизотиоцианатом с образованием соответствующих 5-ацилимино- и 5-тиокарбамоилпроизводных 1,2,3- тиадиазолов Л174 и Л175 соответственно,— 4-Хлор(бром)тиадиазолы Л177 были получены в результате электрофильного ароматического замещения водорода в положении 4 5-фенилуреидо-1,2,3-тиадиазола Л176 хлором или бромом.— Различные функциональные производные 1,2,3-тиадиазола синтезируют нуклеофильным замещением соответствующих диазо- или галогенопроизводных 1,2,3-тиадиазолов. Например, диазосоединение Л179, полученное из 5-нитрозоамино-1,2,3- тиадиазола Л178, легко вступает в реакции нуклеофильного замещения с образованием 5-ОН, 5-OEt, 5-С1 и 5-Вг-1,2,3-тиадиазолов Л180.
Эта реакция протекает в водной среде в присутствии серной, соляной, или бромоводородной кислотами соответственно или в спиртовом растворе серной кислоты.— Галогенопроизводные 1,2,3-тиадиазолов в свою очередь способны реагировать с О-, N-, S- и С-нуклеофильными реагентами с получением широкого ряда 5-замещенных производных 1,2,3-тиадиазолов.— Однако, следует отметить, что реакция 5-хлор-1,2,3-тиадиазолов Л181 с нуклеофилами, а особенно с алифатическими аминами и гидразином сопровождается не только получением 5-аминозамещенных 1,2,3-тиадиазолов Л182, но и образованием продуктов перегруппировки Димрота, а именно 5-меркапто-1,2,3-триазолов Л183 (схема 1.62). Соотношение тиадиазола Л182 и триазола Л183 зависит от полярности растворителя. Использование менее полярных, апротонных растворителей способствует преимущественному образованию 5-аминозамещенных-1,2,3-тиадиазолов Л182 Для N(2) метил-1,2,3-тиадиазолиевой соли Л184 возможно нуклеофильное замещение водорода в пятом положении 1,2,3-тиадиазола Л184 морфолином. Это взаимодействие приводит к синтезу 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазол-5-морфолина Л185. Реакция обратима и при добавлении кислоты образуется исходное соединение Л184.— Окисление 1,2,3-тиадиазолов Л186 перкислотами приводит к 1,2,3-тиадиазол-З- оксидам Л187, причем использование более чем 1 эквивалента окисляющего агента приводит к образованию 1,2,3-тиадиазол-1,1,3-триоксидов Л188. Последние под действием ультрафиолетового излучения быстро разлагаются до 1,2,4-диоксазолонов Л189, нитрилов Л190 и ацетиленов Л191.25-- Окисление 5-метил-1,2,3-тиадиазола Л192 перманганатом калия при 100 С не затрагивает 1,2,3-тиадиазольный цикл и дает в качестве основного продукта 1,2,3-тиадиазол-5-карбоновую кислоту Л193. Моноциклические 1,2,3-тиадиазолы Л186 окисляются цитохромом Р450 в присутствии кислорода. При этом происходит разрыв циклической связи N-S и образование ацетиленового продукта Л191.— =этиловый эфир 1,2,3-тиадиазол-4-карбоновой кислоты в тиадиазолин Л196 были безуспешны.
Исследование реакции окислительной циклизации 2- арилгидразонов, содержащих тиоамидную группу
Для определения оптимальных условий проведения реакции дегидрирования арилгидразонотиоацетамидов мы провели предварительные эксперименты, в которых использовали различные окисляющие реагенты, а также различное соотношение исходного тиоамида и окислителя. Лучший результат, с точки зрения выхода, чистоты конечного продукта и времени завершения реакции, был получен при использовании 3-х кратного избытка брома в уксусной кислоте при комнатной температуре (таблица 2.3). Эти условия были использованы далее для изучения реакции окислительной циклизации большой серии арилгидразонотиоацетамидов для определения закономерностей процесса и области его распространения. (Схема 2.11) Во всех случаях в качестве основного продукта были выделены гидробромиды 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов 23 с выходом от 13 до 99%. При использовании в реакции окисления арилгидразонотиоацетамидов 8ак-ар с электроноакцепторными заместителями в ароматическом цикле (Ar = 3-CF3C6H4, 4-EtCC 2C6H4, 4-NO2C6H4), выходы продуктов окисления 23аз-ак снижаются до 39-13%. В течение длительного времени в реакционной смеси в большом количестве содержатся исходные гидразоны. Это может быть следствием влияния электронного эффекта заместителя в ароматическом цикле, снижающего в этих случаях нуклеофильность как атома азота гидразонной группы, так и атома серы. Это препятствует и образованию аддукта А, и его циклизации в конечный продукт. Использование в этом случае N-хлорсукцинимида (NCS) привело к существенному повышению выхода продуктов реакции при окислении соединений 8аг-ан (Аг = 3-CF3C6H4, 4-EtC02C6H4,) до 55-78 % (схема 2.12). Однако при окислении 4-нитрофенилгидразонотиоацетамида 8ар по этой методике единственным циклическим продуктом реакции оказался 1,2,4-тиадиазол 25 (схема 2.12), образование которого можно объяснить реализацией циклизации промежуточного аддукта А по механизму межмолекулярного окисления тиоамидов, представленному на схеме 2.9. Следует отметить, что при окислении бромом арилгидразона 8д, содержащего 4-метоксифенилкарбамоильную группу в положении 4, наряду с основным процессом происходит бромирование ароматического цикла (схема 2.13). Для того чтобы избежать этой побочной реакции, нами было проведено окисление гидразонов 8д, 8т, 8ш йодом в этиловом спирте.
В этом случае галогенирование в ароматическое ядро не происходит, и продуктом реакции являются соответствующие гидроиодиды 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов 26 (схема Строение синтезированных 1,2,3-тиадиазолов 23-26 подтверждено спектральными методами, а состав - данными элементного анализа. В спектрах ЯМР Н соединений 23,24,26 сигналы протонов ароматического цикла сдвигаются в область более слабого поля по сравнению с исходными соединениями на 0.3 м.д. Два уширенных однопротонных синглета или один широкий двухпротонный синглет находятся в области 10-11 м.д. и соответствуют сигналам двух протонов иминиевой группы солей 23,24,26 Характерным для всех синтезированных соединений в условиях электронного удара является присутствие в масс-спектрах пиков устойчивых фрагментов, образующихся при деструкции тиадиазольного цикла (схема 2.14). Например, разрыв связи N-S в молекулярном ионе с последующей экструзией серы приводит к фрагменту Фб, а при одновременном разрыве связей N-S и N-C(2) - к иону [R1C6Il4N2]+. Особенно интенсивным является пик фрагментного иона Ф5, который часто является и максимальным пиком. При введении электроноакцепторных заместителей в ароматический цикл 2-арил-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов 23, 24 в масс-спектрах происходит уменьшение интенсивности пика молекулярного иона, что свидетельствует о снижении стабильности последнего. Так для 2-(4-метоксифенил)-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазола23а относительная интенсивность пика молекулярного иона составляет 79.1%, а для соединения 23ак, отличающегося только заместителем в ароматическом цикле (R=N02) пик молекулярного иона имеет интенсивность 10.7%. Использование в исследуемой реакции в качестве окислителя перекиси водорода в растворе этилового спирта приводит к трансформации тиоамидной группы в нитрильную группу (схема 2.15). Следует отметить, что в основном 2-арил-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолы 23-26 плохо растворяются в органических растворителях. Однако введение в положение 4 гетероцикла азациклоалкилкарбонильного заместителя в соединения 23д-з, 23у-ц, 23аа-ав, 23ае,аж, и 24г,д приводит к увеличению их растворимости в органических растворителях, что существенно упрощает их дальнейшее использование при изучении химических или биологических свойств. Реакцию дегидрирования арилгидразонотиоацетамидов 10 проводили при комнатной температуре при добавлении кристаллического хлорсукцинимида, раствора брома в уксусной кислоте или йода в этиловом спирте к раствору соответствующего тиоамида. В результате нами были получены соли (2-арил-4-циано-2/7-1,2,3-тиадиазол-5-илиден)-алкиламмония 27 в виде гидрохлоридов, гидробромидов и гидроиодидов с хорошими выходами (схема 2.16). Причем, если при окислительном дегидрировании арилгидразонотиоацетамидов 8 увеличение электроноакцепторных свойств заместителя в ароматическом цикле приводило к уменьшению выхода конечного продукта, то при окислении арилгидразонотиоацетамидов 10, содержащих алкильный заместитель в тиоамидном фрагменте, такого резкого уменьшения выходов или увеличения времени выдержки не наблюдалось.
Для доказательства строения полученных солей (2-арил-4-циано-2//-1,2,3 -тиадиазол-5-илиден)-алкиламмония 27 бьши использованы данные элементного анализа, масс-спектрометрии и ЯМР Н спектроскопии. В спектрах ЯМР1!! солей (2Я-1,2,3-тиадиазол-5-илиден)-алкиламмония 27 сигналы протонов ароматического цикла смещаются в слабое поле на 0.10-0.50 м.д., по сравнению с соответствующими сигналами арилгидразонотиоацетамидов 10. Сильное смещение набгаодаеся (до 1 м.д.) для сигналов NH-протона продуктов 27 по сравнению с исходными соединениями 10, что связано с образованием 2і7-1,2,3-тиадиазол-5-илиденаммониевьгх солей. В спектрах ЯМР Н тиадиазолов 27 снятых в растворе DCCI3 сигналы Me и СНг-групп присутствуют в виде дуплетов с КССВ 5.5-6.0 Гц, а сигналы NH-протонов присутствуют в виде квартетов и триплетов соответственно, также с КССВ 5.5-6.0 Гц. Следует также отметить, что для некоторых тиадиазолов 27 характерно присутствие в спектрах ЯМР Н двойного набора сигналов протонсодержащих групп в равном соотношении, что свидетельствует о том, что эти соединения существуют в форме Z- и -изомера относительно экзоциклической C(5)=N связи. Схема 2.17 Сравнение данных ЯМР її спектров арилгидразонотиоацетамидов 10 и соответсвующих солей (2-арил-4-циано-2Н-1,2,3-тиадиазол-5-илиден)-алкиламмония 27 По данным элементного анализа установлено, что полученные продукты 27 выделены в виде монохлоридов, монобромидов и моноиодидов. В масс-спектрах 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов 27 присутствует пик молекулярного иона с интенсивностью от 17 до 56%. Для всех синтезированных тиадиазолов 27 характерно присутствие в масс-спектрах устойчивых фрагментов, образующихся при деструкции тиадиазольного цикла (схема 2.18). Причем в масс-спектре отсутствует пик фрагментного иона Фб, который связан с элиминированием серы из 1,2,3-тиадиазольного цикла и фиксируется в значительных количествах в масс-спектрах тиадиазолиминов 23, 24 и 26 (схема 2.13).
Реакции 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с диполярофилами, содержаїцими тройную связь
Наличие внутримолекулярного взаимодействия подтверждает смещение полосы валентных колебаний NH-группы в область 3200-3300 см"1 в ИК спектрах соединений 62. Таким образом, результаты исследований реакций 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов 23,24,26 с электрофильными агентами показали, что атом азота иминогруппы в этих соединениях является активным нуклеофильным центром, который легко вступает в реакции ацилирования и тиокарбамоилирования. При нагревании в пиридине взаимодействие происходит настолько быстро, что альтернативный вариант трансформации в 1,2,4-тиадиазолы не успевает реализоваться. Полученные 5-ацилимино- и 5-тиокарбамоилиминопроизводные 2-арил-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов являются намного более стабильные соединениями, чем исходные соединения. 2.4 1,2,3-Тиадиазол-5-имины в реакциях с диполярофилами Как показали предшествующие исследования реакций 5-имино-1,2,3-тиадиазолов с электрофильными агентами, эти соединения являются достаточно реакционноспособными нуклеофилами, поэтому представляло интерес расширить круг электрофильных реагентов и использовать соединения, содержащие активированные электроноакцепторными заместителями кратные связи. Известно, что серусодержащие гетероциклы, с экзоциклической двойной связью (C=N, C=S), например, 4-алкил-5-алкил(арил)имино-А -1,2,3,4-тиатриазолины 63 взаимодействуют с такими реагентами как скрытые диполи. В результате взаимодействия проиходит образование новых гетероциклов с отщеплением азота. (Схема 2.45).ш— Таким образом в реакции 5-имино-2,5-дигидротидиазолов возможна реализация двух направлений реакции с образованием продукта присоединения или циклоприсоединения. 2.4.1 Реакции 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с диполярофилами, содержащими тройную связь Мы провели исследование реакции 5-иминотиадиазолов 23д,м с избытком ДМАД (от 2 до 5 молей) при кипячении в бензоле.
При этом оказалось, что через 1 час (по данным ТСХ) происходит полное превращение исходного соединения в новые продукты, которым на основании спектральных данных, а также данных элементного анализа была предложена структура 1,3-тиазолов 68. Наиболее характерными изменениями в спектрах ЯМР Н продуктов исследуемой реакции, по сравнению со спектрами исходных тиадиазолов 23д,м, является появление сигналов двух метоксикарбонильных групп и однопротонного синглета в области 14 м.д., который не может соответствовать сигналу СН-протона олефинового фрагмента в предполагаемому продукту присоединения 67. Этот сигнал соответствует сигналу NH-протона, причем значительное смещение сигнала в слабое поле свидетельствует об участии этого протона в образовании сильной водородной связи. Следует отметить, что в спектрах ЯМР Н тиазолов 68а,б присутствует двойной набор сигналов всех протонсодержащих групп в соотношении 1:15 (68а) или 1:9 (686). Рисунок 2.8 Спектр ЯМР Н диметилового эфира 2-[1-(4-метоксифенилгидразоно)-2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил]-тиазол-4,5-дикарбоновой кислоты 68а. Рентгеноструктурный анализ кристалла соединения 68а (из смеси растворителей хлороформ-гексан), подтвердил, что его структура соответствует структуре продукта циклоприсоединения 67. Следует отметить, что протон в соединении 68а связан с атомом азота гидразонной группы, а не с атомома азота тиазольного цикла, расстояние между этими атомами подтверждает образование между ними сильной водородной связи (рисунок 2.9; таблица 2.8, строки 8 и 9). Рисунок 2.9 Структура диметилового эфира 2-[1-(4-метоксифенилгидразоно)-2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил]-тиазол-4,5-дикарбоновой кислоты 68а по данным PC А. Это позволяет предположить, что второй формой этого соединения может быть таутомер 68Б. Однако в структуре соединений 68 появление изомеров возможно и вследствие геометрической изомерии относительно C=N связи гидразонной группы (схема 2.45). Тогда второй формой гидразонотиазолов 68 может быть іі-изомер. В обоих изомерах возмолшо внутримолекулярное взаимодействие между атомами кислорода и серы по типу тиапенталеновых структур представленных ранее на схеме 2.34. По данным РСА для соединения 68а зафиксировано внутримолекулярное взаимодействие между атомами 0(5) амидной группы и S(l) тиазольного фрагмента (таблица 2.8 строка 2). Фактор соотношения ковалентности этой связи: Тиазольный цикл, фенильное кольцо и гидразонная группа находятся практически в одной плоскости максимальное отклонение от которой составляет менее 7. Происходит выравнивание связей в тиазольном цикле, а также связей С(7)=0(5), С(5)-С(6) и С(6)-С(7) (таблица 2.8). В ИК-спектре в области 1600-1750 см" присутствуют полосы валентных колебаний С=0 связей эфирных групп (1720, 1750 см"1), а полоса поглощения валентных колебаний С=0 связи амидной группы смещена в область 1595 см"1. Полученные данные позволяют отнести тиазолы 68 к псевдо-бициклическим ароматическим тиапенталенам (раздел 2.3.2). При кипячении 5-метилимино-2-арил-2/іГ-1,2,3-тиадиазола 27а с избытком ДМАД (от 2 до 5 молей) в бензоле через 1 час (по данным ТСХ) произошло полное превращение исходного соединения. В качестве единственного продукта реакции был выделен тиазол 69. Строение тиазолидина 69 было подтверждено спектральными данными и данными элементного анализа. В спектрах ЯМР Н соединения 69, по сравнению со спектрами исходного тиадиазола 27а появляются сигналы двух метоксикарбонильных групп. Следует отметить, что в спектре ЯМР Н 3//-тиазол-2-илидена 69,. в отличие от спектров ЯМР Н тиазолов 68 присутствует только один набор сигналов всех протонсодержащих групп. Таким образом, проведенное исследование показывает, что 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолы 23 и 2-арил-5-алкилимино-1,2,3-тиадиазолы 27 вступают в реакцию с ДМАД по механизму [3+2]-диполярного циклоприсоединения с образованием 1,3-тиазольного цикла.
Полученные соединения представляют собой псевдо-бициклические тиапенталены (4-окса-ЗА.4-тиа-1-аза-пенталены 68 и 1,4-дигидро-6а-Х4-тиа-1,2,4-триазапенталена 69), образующиеся за счет формирования дополнительной двухэлектронной трехцентровой O-S-C или N-S-C связи и имеющие Ютс-электропный ароматический характер. Реакция протекает региоселективно. Для определения границ реакционной способности 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов как 1,3-диполей мы продолжили изучение их реакций с диполярофилами, содержащими двойные связи (С=С, C=N и C=S). Реакцию 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолов 23м,р,ф и 5-иминозамещенного 1,2,3-тиадиазола 27а с фенил-, метилмалеимидом и малеиновым ангидридом проводили при кипячении с избытком диполярофила в толуоле. Реакция завершалась через 1 час. Оранжевые кристаллические продукты были отделены фильтрованием. Согласно данным спектров (ЯМР Н, РЖ- и масс-спектров) структура полученных соединений соответствует структуре 4,6-диоксотетрагидро-2Я-пирроло-[3,4-йГ-тиазолов 71, 72а,б и 4,6-диоксотетрагидрофуро-[3,4-г/]-тиазола 71в. (схема 2.47) Наиболее характерным для спектров ЯМР "Н полученных соединений 71,72 является появление сигналов фенильного и метильного заместителей малеимидного фрагмента для пирроло- Д- -тиазолов 71,72а,б, а также появление сигналов протонов у С(4а) и С(ба) атомов бициклического фрагмента в виде АВ-системы в области 4.74-5.99 м.д. (J — 7.8-9.2 Гц) (рисунок 2.10) Следует также отметить, что в спектрах ЯМР Н продуктов 71 регистрируется два набора сигналов протонсодержащих групп. Константы спин-спинового взаимодействия для СН-протонов тиазолидинового цикла в изомерах составляют (./=9.6-9.2 и /=9.2-8.8 Гц). Образование двух изомеров может быть связано с наличием двух таутомеров, обусловленных образованием сильной водородной связи между NH-фрагментом гидразонного цикла и циклическим атомом азота, как это наблюдалось для соединений 68. Сигнал NH-протона в спектре ЯМР !Н регистрируется в области 14.5 м.д., в ИК-спектре Тр-связи соответствует широкая полоса в области 3400 см"1. В области 1600-1750 см"1 присутствует только уширенная полоса соответствующая валентным колебаниям С=0 связей циклических амидных групп в положениях 4 и 6 пиррольного цикла (1710-1715 см"1), а полоса поглощения валентных колебаний С=0 связи амидной группы регистрируется в области 1610 см", т.е сильно смещена в более низкие частоты. В УФ-спектрах наблюдается длинноволновый максимум в области 430 нм. По-видимому для полученных соединений также возможно существование в более стабильной форме псевдо-трициклических тиапенталенов.
Синтез 2- арил-5-алкилимино-2н-1, 2,3-ти адиазолов
Широкий спектр различных направлений практического использования производных 1,2,3-тиадиазола делает актуальной разработку новых методов конструирования и получения новых моноциклических и полициклических производных этого гетероцикла, содержащих различные структурные фрагменты, влияющие на физико-химические свойства и биологическое действие. Проведенный анализ литературных данных показал, что известны эффективные методы синтеза 1,2,3-тиадиазольной системы, которые позволяют получить достаточно широкий ряд ароматических производных этого гетероцикла, а также изучены их химические превращения. Особый интерес для получения 2,5-дигидропроизводных 1,2,3-тиадиазолов представляет реакция окислительной циклизации гидразонов с тиоамидной группой, представленная в литературе на нескольких примерах. Важным преимуществом этого метода может быть использование простых и легкодоступных предшественников - гидразонов с тиоамидной группой, структура которых является удобным объектом для введения в тиадиазольный цикл различных по электронным и пространственным эффектам групп, а также фармакофорных групп и фрагментов природных соединений. Перспективным направлением развития химии этих гетероциклических производных является синтез и изучение свойств 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, конденсированных с другими циклическими системами. Синтез би- и трициклических производных, включающих 1,2,3-тиадиазольный цикл представляет особый интерес, поскольку самый известный активатор системно-приобретенной резистентности растений - БИОН, представляет собой 1,2,3-тиадиазол аннелированный к бензолу. Причем анализ литературных данных показывает, что примеры использования метода внутримолекулярной окислительной циклизации для аннелирования 1,2,3-тиадиазольного фрагмента к карбо- или гетероциклам отсутствуют. Целью настоящей работы является разработка эффективного метода синтеза 5- имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, исследование их реакций с электрофильными реагентами и активными диполярофилами и изучение фунгицидной активности.
Научная новизна. В результате систематического исследования установлены закономерности (влияние заместителей, окисляющего реагента, структуры исходного соединения) реакции окислительной циклизации 2-арилгидразонотиоацетамидов и 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов. Впервые показана возможность использования реакции окислительной циклизации гидразонов с циклической тиоамидной группой для аннелирования 1,2,3-тиадиазольного циют к гетероциклическому фрагменту на примере 1,2,3-тиадиазолоиндолов. Установлено, что введение алкильного заместителя к атому азота иминогруппы в С(5) положении цикла приводит к увеличению устойчивости 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов. Впервые показано, что повышение устойчивости 5-ацилиминопроизводных 2-арил-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов связано с образованием тиапенталеновых структур. Синтезированы новые ацил- и тиокарбамоилпроизводные 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолов, в том числе с фрагментами природных соединений. Обнаружено, что 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолы и 2Я-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-]-индолы являются скрытыми циклическими 1,3-диполями и вступают в реакции [3+2]- циклоприсоединения с алкинами, алкенами и гетерокумуленами с образованием новых гетероциклических систем 4,6-диоксотетрагидро-2//-пирроло-[3,4- /]-тиазолов, 4,6- диоксотетрагидрофуро-[3,4- /]-тиазолов, 1,4,5,6-тетрагидро-[6а-2]-4-тиа-1,2,4,6- тетраазапенталенов, тиазол-[3,2-а]-индолов, дигидропирроло-[3,4- /-тиазолин-4,6-дион-[3,2-а]-индолов, 1,2-дитиа-За-аза-циклопента-[а]-инденов. Установлено, что продукты реакций 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с различными электрофильными реагентами образуют структуры тиапенталенового характера. Практическая ценность работы. Разработан новый препаративный метод синтеза 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов и предложен новый метод синтеза 1,2,3-тиадиазолоиндолов. Разработаны универсальные методики ацилирования 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов. Определены способы повышения устойчивости 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов. Выявлена высокая и умеренная фунгицидная активность 4Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-й]-индолов и 2#-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-/ ]-индолов. Апробация работы и публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано шесть статей в российских и зарубежных журналах. Результаты работы доложены (с опубликованием тезисов) на международных и Российских конференциях: XIII Российской научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», посвященной 90-летию со дня рождения проф. А. А. Тагер (Екатеринбург, 22-25 апреля 2003); Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003); VII научной школе-конференции по органической химии (7-11 июня 2004, Екатеринбург); VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (22-26 июня 2005, Казань). Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложений. В первой главе приведен аналитический обзор литературных данных по методам синтеза 1,2,3-тиадиазолов, который определил цель работы, выбор объекта и методов исследования. Вторая глава посвящена обсуждению метода синтеза 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, конденсированных 1,2,3-тиадиазолов и изучению их химических свойств. Третья глава содержит экспериментальную часть работы.
Приложения содержат данные рентгеноструктурного анализа и данные испытаний биологической активности. Одним из наиболее распространенных методов синтеза 1,2,3-тиадиазолов является взаимодействие гидразонов, содержащих активную метиленовую группу, с хлористым тионилом, разработанный Хардом и Мори.1"— Механизм реакции циклизации исследован достаточно подробно и включает первоначальное образование 2,3 -дигидро-1,2,3 -тиадиазол-1-оксидов ЛЗ при конденсации гидразонов Л1 с молекулой тионилхлорида. Далее тиадиазолины ЛЗ превращаются в 1,2,3-тиадиазолы Л5 при отщеплении группы Y, а также НО и SO2 в промежуточном соединении ЛАр Реакцию проводят при кипячении гидразона в хлористом тиониле или в соответствующем растворителе (хлористый метилен, хлороформ, этилацетат), используя при этом, по крайней мере, трехкратный избыток хлористого тионила. Выходы 1,2,3-тиадиазолов меняются в широком интервале от 30 до 80%.2 В ходе многочисленных исследований было установлено, что реакция зависит от большого числа параметров, таких как: природа заместителей в субстрате, растворитель и температура.— Если в структуре гидразона присутствуют две различные метиленовые группы, то возникает вопрос селективности образования одного из двух возможных продуктов. Установлено, что более їсисльїе метиленовые группы включаются в циклизацию быстрее (схема \.3).ш-ш Однако, присутствие объемного заместителя рядом с метиленовой группой направляет циклизацию по менее затрудненному центру, даже если это альтернативное направление является менее реакционноспособным. Так трифенилфосфанил-1,2,3-тиадиазол Л10 был получен из гидразона Л9 со 100% селективностью (схема 1.4).- Метод Харда-Мори позволяет синтезировать 1,2,3-тиадиазолы Л12 с различными алифатическими, ароматическими заместителями и некоторыми функциональными группами.- Однако 1,2,3-тиадиазолы, содержащие такие важные функциональные группы как амино-, меркапто- и гидроксигруппы, которые способны реагировать с тионилхлоридом, получить реакцией Харда-Мори невозможно.
![Получение и свойства новых производных тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазина](/i/i/4333/300923.png "Получение и свойства новых производных тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазина Медведский Николай Леонидович")
![Синтез, структура и химические превращения 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-b]-1,3,4-тиадиазола](/i/i/4269/300973.png "Синтез, структура и химические превращения 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-b]-1,3,4-тиадиазола Рахмонов Рахмон Охонович")