Содержание к диссертации
Введение
1. Методы синтеза минозамещенных фосфорильных соединений. 7
1.1. Методы без образования новой связи Р-С. 8
1.2. Методы с образованием новой связи Р-С. 24
1.2.1. Реакция Кабачника-Филдса. 24
1.2.2. Присоединение гидро фосфор ильных соединений к иминам. 31
1.2.3. Другие методы с образованием новой связи Р-С. 35
2. Обсуждение результатов. синтез и структура некоторых гидрокси(диалкиламино)алкилфосфонатов и их n- и но-модификация . 41
2.1. Синтез и структура гидрокси(диалкиламино)алкилфосфонатов. 41
2.2. N-модификация 0,0-диалкил[1-гидрокси-3-(диалкиламино)пропил] фосфонатов. 59
2.2.1. Строение дихлорацетата 0.0-диметил[1-гидрокси-3-(диметиламино) -2,2~диметилпропил]фосфоната. 62
2.2.2. Строение пикрата 0.0-диметил[1-гидрокси-3-(диметиламино)-2,2-диметилпропил]фосфоната. 69
2.3. НО-модификация 0,0-диалкил[1~гидрокси-3-(диалкиламино)пропил] фосфонатов. 86
3. Экспериментальная часть. 96
Выводы 113
- Методы с образованием новой связи Р-С.
- Другие методы с образованием новой связи Р-С.
- N-модификация 0,0-диалкил[1-гидрокси-3-(диалкиламино)пропил] фосфонатов.
- НО-модификация 0,0-диалкил[1~гидрокси-3-(диалкиламино)пропил] фосфонатов.
Введение к работе
Актуальность работы. В литературе подробно исследованы амино- и гидроксиалкильиые производные кислот P(IV), особенно когда эти функциональные группы находятся в положении-1 по отношению к фосфорильной группе. Однако, сведения об органических соединениях, содержащих в своем составе одновременно аминную, гидроксильную и фосфорильную группы, довольно ограничены. Наличие в одной молекуле сразу трех функциональных групп - аминной, гидроксильной и фосфорильной, может привести к проявлению интересных структурных и химических особенностей, а также значительному усилению полезных свойств ранее известных для аминоалкилфосфорильных (АЗФС) и гидроксиалкилфос-форильных соединений (ГАФС) и обнаружению совершенно новых свойств. Первые представители аминозамещенных гидроксиалкилфосфонатов (АЗГАФ) были получены еще в 1969 году, но к настоящему времени их синтезу посвящено лишь около 20 работ. В этих публикациях отсутствуют сведения об З-амино-1-гидроксиалкилфосфонатах, в частности, о 0,0-диалкиламиноалкил-фосфонатах, хотя их позиционные изомеры - 1-амино-З-гидроксиалкилфос-фонаты описаны в литературе. Поэтому исследование, посвященное разработке методов синтеза 1 гидрокси-3-(диалкиламино)алкилфосфонатов, изучению их структурных особенностей и некоторых химических свойств, является актуальным.
Цель работы:
- синтез ранее неизвестных 0,0-диалкил[1-гидрокси-3(или 2)диалкил-амино)пропил]фосфонатов и 0,0-диалкил[1-гидрокси-3-диалкиламино)-2,2-диметилпропил]тионфосфонатов;
- N-, НО-модификация 0,0-диалкил[1-гидрокси-3-(диалкиламино)-2,2-диметилпропил]фосфонатов и синтез азотсодержащих полифункциональных производных кислот P(IV), Р(Ш) и S(III); - исследование структуры синтезированных соединений, в частности природы межмолекулярных и внутримолекулярных водородных связей (МВС и ВВС) в них методами ИКС, ЯМР, РСА и квантовой химии.
Научная новизна работы:
- впервые синтезированы органические соединения, содержащие диалкиламинную группу в положении-3 или -2 по отношению к фосфорилу и гидроксилу. Использовано взаимодействие 3- или 2-(диалкиламино)замещен ных альдегидов с диалки л фосфористыми кислотами в присутствии натрия или его алкоголята, или нагрев смеси реагентов без дополнительного катализатора при 80°С. В последнем случае реализуется нуклеофильный катализ, благодаря наличию третичной аминной группы в исходных альдегидах;
- впервые обнаружен значительный слабопольный сдвиг резонансного сигнала гидроксильного протона в 3-аминозамещенных гидроксиалкил-фосфонатах (3-АЗГАФ) и тионфосфонате (3-АЗГАТФ) (60н=7-43м.д.) по отношению этого сигнала к аминонезамещенным (АНЗГАФ) (60н-4.8-Н5.4м.д.) и 2-аминозамещенным гидроксиалкилфосфонатам (2-АЗГАФ) (5он 4.8м.д.), что, видимо, объясняется образованием довольно устойчивых МВС и ВВС с участием диалкиламинной группы в положении-3;
- ИКС исследованиями показано, что 3-АЗГАФ в кристаллическом состоянии существуют в форме циклического димера с МВС Р О...ИО (DP=0), в жидкой фазе и в концентрированных растворах при 2S°Q - в виде смеси DP=0, циклического димера с МВС N...HO (DN) и мономера преимущественно с ВВС N...HO (MN)- По мере разбавления DP=o и DN разрушаются и в сильно разбавленных растворах наблюдаются лишь ВВС и 3-АЗГАФ исключительно находятся в форме MN, т.к. конкурирующие группы Р-0 и О-Р по протоноакцепторным свойствам уступают азоту (III). Данные ИКС исследования находятся в согласии с результатами квантово-химических расчетов методом функционала плотности с неэмперическим обменно-корреляционным функционалом Perdew-Burke-Ernzerhof (DFT/PBE/TZ2P); - впервые осуществлена кватернизация 3-АЗГАФ йодистыми алкилами. После кватернизации наблюдается обратный сильнопольный сдвиг резонансного сигнала гидроксильного протона (5он=5.05м.д.), что является косвенным подтверждением активного участия N(111) в образовании различных ВС;
- найдено, что 3-АЗГАФ образуют соли с сильными органическими кислотами: дихлор-, трихлоруксусными и пикриновой кислотами;
- исследованиями методами ИКС и РСА дихлор ацетатной соли показано, что ее тесная ионная пара (кристаллическая форма и растворы до с=10"2моль/л) имеет циклическую водородносвязаі-щую структуру, состоящую из катиона и одного аниона и образованного за счет МВС N H..."ОгС, ОН..."02С и ВВС ГН...ОН (NTH образует бифуркатную ВС). В катионе диссоциированной ионной пары (с 10"3моль/л) реализуется ВВС N+H...OH, ОН...О=Р или ОН...О-Р. Предпочтительные конформации тесной ионной пары и катиона рассчитаны методом функционала плотности (DFT/PBE/TZ2P);
- изучением методами ИКС и РСА пикратной соли показано, что ее тесная ионная пара имеет замкнутую водородносвязанную структуру, состоящую из двух катионов и двух анионов и формированную с помощью МВС N H...02N(napa), ОН..."О и ВВС N""H.. .ОН;
- осуществлена НО-модификация 3-АЗГАФ с помощью ацилгалогенидов, триметилхлорсилана, гексаметилдисилазана, тионилхлорида и органическими хлоридами Р(Ш) и P(IV). В реакции с тионилхлоридом взаимодействие останавливается на стадии образования алкилхлорсульфитов, которые переведены в фосфорилированные диал кил сульфиты. Синтезированы органические соединения, содержащие два атома фосфора одинаковой или разной координации и диалкиламиыную группу;
- установлено, что в реакции 3-(диалкиламино)замещенных альдегидов с триалкилфосфитами в присутствии ангидридов карболовых кислот, кроме ожидаемых ацилпроизводных 3-АЗГАФ и алкилалканоатов, образуются также диацетаты альдегида (диацилали). Последние получены также по модельной реакции 3 (диалкиламино)замещенного альдегида с ангидридом карбоновой кислоты. Впервые показана реализация нуклеофильного катализа в этих реакциях.
Научная и практическая значимость работы.
Научная значимость работы состоит в установлении тонкой структуры 3-АЗГАФ и их солей с дихлор-, трихлоруксусными и пикриновой кислотами -соединений с несколькими конкурирующими протоко акцепторными группами. Ее практическая значимость заключается в разработке методов синтеза 2- и 3-АЗГАФ и разнообразных производных последних на основе их N- и НО-модификации.
Апробация работы. Результаты работы докладывались на IV Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений "Петербургские встречи" (Санкт-Петербург, 2002г.), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003г.), Молодежной конференции по органической химии "Современные тенденции органической химии" (Санкт-Петербург, 2004г.), I Международной научно-практической конференции "Научный потенциал мира-2004" (Днепропетровск, 2004г.), XIV Международной конференции по химии фосфорных соединений (Казань, 2005г.), VIII Научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005г.), отчетной научной конференции ИОФХ им. А.Е.Арбузова (2004г.), на отчетных научно-технических конференциях КГТУ (2002-2005 г.г.).
Публикации. Основные результаты работы изложены в 3 статьях и 6 тезисах докладов.
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 141 странице машинописного текста, включает 10 таблиц, 16 рисунков, список литературы из 214 ссылок, 2 приложения. Работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитируемой литературы. В первой главе (литературный обзор) рассмотрены методы синтеза аминофосфорильных соединений. Во второй главе изложено обсуждение полученных результатов по синтезу 0,0 диалкил[1-гидрокси-3-(диалкиламино)алкил]фосфонатов и тионфосфонатов, исследованию их структуры и НО- и N-модификации. В третьей главе приводится описание проведенных экспериментов.
Работа выполнена в лаборатории органической химии имени академика А.Е. Арбузова Казанского государственного технологического университета под руководством профессора, доктора химических наук Газизова М.Б. и доцента, кандидата химических наук Хайруллина Р.А.
Автор выражает искреннюю и глубокую благодарность своим руководителям за помощь и повседневную поддержку в работе.
Автор благодарит профессора, доктора химических наук Шагидуллина P.P., ведущего инженера-химика Аввакумову Л.В. за исследование в области ИК спектроскопии; кандидата химических наук, старшего научного сотрудника Зверева В.В. за квантово-химические расчеты; доктора химических наук Литвинова И.А., кандидата химических наук, Губайдуллина А.Т. за проведение рентгеноструктурного анализа; доцента Ромахина А.С, Идиятуллина З.Ш., Шайхутдинова P.M. за снятие спектров ЯМР Н, С, Р.
Методы с образованием новой связи Р-С.
Реакция Кабачника-Филдса (РКФ), открытая в 1952 году независимо друг от друга Кабачником и Медведь [98] и Филдсом [99], относится к классическим методам синтеза ФОС [37]. РКФ представляет собой химический процесс в трехкомпонентной системе: гидрофосфорильное соединение (ГФС) -карбонильное соединение (альдегид или кетон, КС) - аминосоединение (АС), приводящий к 1-ААФС. Синтетические аспекты РКФ разработаны весьма серьезно и достаточно глубоко, которые нашли отражение в многочисленных обзорах и монографиях. Однако в данной области за последние годы были получены новые важные результаты. В классическом варианте РКФ обязательно участие органического или неорганического ГФС. В качестве карбонильного компонента, прежде всего, используются альдегиды и кетоны [59]. С целью исследования кислотно-основных свойств было синтезировано большое число а-аминометилфосфорильных соединений в трехкомпонентной системе ГФС - параформ - АС в присутствии п-ТСК в качестве катализатора [35,42]. Реакция С2-симметричных диал кил фосфитов с альдегидами и аминами сопровождается асимметрической индукцией у а-атома углерода и образованием оптически активных а-аминофосфонатов. Хиральные эфирные группы у атома фосфора легко удаляются гидролизом, что ведет к образованию оптически активных аминофосфоновых кислот, обладающих биологической активностью [100-101]. Стереохимия асимметрической РКФ изучена в работе [102]. Исходя из конкретных энантиомеров аминов - (8)-(-)-а-метил бензил амина, (R)-(-)- и (S)-(+)-2-фенилглицинов - получены оптически активные а-аминофосфонаты с большим преобладанием одного из дистереоизомеров [103]. Предложены новые каталитические системы для успешной реализации РКФ: LiC104 / диэтиловый эфир [103], тетратрет.бутилфталоциамины [104], трифторуксусыая кислота в отсутствие растворителя [105], трифлаты лантанидов [106], TaCl5-Si02 [107], Cdl2 [108], а также ионные жидкости [109]. Особенно эффективным оказалось проведение РКФ при микроволновом облучении [108, 110-111]. С целью синтеза физиологически активных ФОС различные азотистые гетероциклы введены в РКФ. Так, в системе параформ + диалкилфосфит использованы имидазол, бензтриазол и различные замещенные бензимидазолы [112].
В последнем случае обнаружен характер влияния заместителя в положениях 2,5 и 6 бензимидазольного кольца на их реакционную способность: введение электродонорных заместителей облегчает, а введение акцепторных заместителей затрудняет протекание процесса фосфонметилирования. Бензимидазолинон-2 и бензимидазолинтион-2 фосфонметилируются по обеим N-H связям. Бензимидазолкарбальдегид-2 в качестве КС вводился в систему диалкилфосфит + амин. Причем в качестве последнего использовали анилин, имидазол, бензимидазол. Во всех случаях реакция протекала с образованием продуктов РКФ и Абрамова [112]. Из аминозамещенного в бензольном кольце бензимидазол а синтезирован ди- и трифосфонметилированный по двум или трем N-H связям продукт. Классический вариант РКФ с участием бензофуразанаминов-4 и 5 протекает не совсем гладко. Лишь в случае бензофуразанамина-4 и бензальдегида удалось выделить продукты реакций [113]. 5-Метил-1,3,4-тиадиазоламин 2 легко реагирует с дим етил фосфитом и различными КС с образованием 1,3,4- тиадиазолиламиноалкилфосфонатов [114]. В случае ароматических аминов в РКФ успешно вовлечены также 1,2,5-триметилпиперидинон-4 и 2,2-диметилтетрагидропиранон-4 [115]. Из карбонильных производных индола в РКФ сначала вводились индолкарбальдегиды-З. В случае вторичных аминов и диалкилфосфитов первоначально образуется полуаминаль, а его реакция с диалкилфосфитом приводит к целевому продукту [116, 117]. Изатин и 5-бромизатии вступают в РКФ по карбонилу в положении-3 гетероцикла [117-118]. Фосфорилирование 3 гидрокси-3-(оксоалкил)индоли-ыонов-2 приводит к а-(диалкиламино)гидроксифосфонатам [117-118]. В классическом варианте РКФ вместо КС могут быть использованы ортоэфиры [37, 52]. При этом к углеродному атому вводятся две фосфонатные или фосфинатные группы [52, 119-120]. В то же время из бензиламина был получен а, а-ди(бензиламино)фосфо-нат Возможности классического варианта возрастают при использовании в качестве аминокомпоненты других азотистых производных и фосфоновых кислот [1,37, 121-122]. Моедритцер и Ирани предложили вариант РКФ, где в качестве ГФС используются неорганические кислоты фосфора низшей степени окисления [37, 124-125]. Вместо аминов могут быть применены амиды карбоновых кислот, производные карбонильных соединений - ортоэфиры и ацетали, смеси КС и АС - гексагидротриазины [37]. В этих реакциях кислота может быть использована в виде ее соли с исходным амином [37, 103]. Это вариант был использован для стереоселективного синтеза 1-аминоалкилфосфоновых кислот с двумя хиральными центрами [103]. Имеются также неклассические варианты РКФ. К ним прежде всего относятся процессы, где вместо ГФС используются хлорид Р(Ш): треххлористый фосфор, алкил- и арилдихлорфосфины [37, 126-127].
Вместо аминов можно применять амиды карбоновых кислот и уретаны [37, 127]. В другом неклассическом варианте РКФ вместо ГФС используются полные эфиры кислот Р(Ш) - триалкил- и триарилфосфиты, диалкилтриметил-силилфосфиты, хиральные симметричные фосфонаты, алкилфосфонаты [37, 100, 128]. В качестве АС могут быть использованы алкиламины [127], гетероциклические амины [112, 130], уретаны [131]. Описано образование эфира кислоты Р(Ш) in situ [132]. При использовании в этом варианте смешанного ацеталя циклопропанона получена 1-аминоциклопропанфосфоновая кислота [133]. Известно таюке применение аминаля вместо смеси КС и АС [134]. Что касается механизма РКФ, в его исследование решающий вклад внесли Р.А.Черкасов, В.И.Галішн с сотрудниками [123, 135-144]. На основании кинетических и препаративных исследований РКФ в ряду замещенных бензальдегидов они предложили единый механизм этой реакции, объединяющий "иминный" и гидрофосфорильный варианты ее протекания, считавшиеся ранее альтернативными [142-143]. Выполненные ими исследования позволили выявить степень и механизм влияния основности амина [135, 139]. Основность амина может оказывать влияние на две стадии реакции: образование того или иного типа предреакционного комплекса (А) или (Б) с противоположной поляризацией реагентов и скорость замещения гидроксильной группы в гидроксифосфонате (Д), что влияет на принципиальную возможность реализации второго пути реакции (б). Было выявлено также влияние природы КС на кинетические закономерности и направления протекания РКФ [140-142]. Природа КС оказывает существенное влияние на соотношение скоростей конкурентных реакций образования имина и гидроксифосфоната (кинетический контроль реакции) и устойчивость последнего (термодинамический контроль). Специально изучалось также влияние природы ГФС на механизм РКФ [142, 143]. Оказалось, что склонность РКФ протекать по "гидрофосфонатному пути " сильно уменьшается в ряду фосфиты - фосфинаты - фосфиниты, что связано с изменением значения индукционного эффекта для групп у атома фосфора и устойчивостью соответствующих гидроксипроизводных. 1.2.2. Присоединение гидрофосфорильных соединений к иминам. Присоединение ГФС к иминам относится к типу реакций Пудовика [145]. Оно довольно подробно освещено в монографиях и обзорах, из которых в качестве основных можно отметить [2, 36, 37, 146]. Здесь приводятся результаты, опубликованные в самое последнее время. Реакция Пудовика (РП) обычно идет в конденсированной фазе или в растворе в присутствии кислых или основных катализаторов и без катализатора [37]. Для присоединения диоктилфосфористой кислоты к 1-(циклогексен-1-ил)пиперидину использована nSK [42]. Эфират трехфтористого бора катализирует реакцию ароматических оснований Шиффа с одной и двумя нитрогруппами [145]. Полученные продукты были восстановлены в соединения, содержащие несколько аминогрупп.
Другие методы с образованием новой связи Р-С.
Для синтеза ААФС с образованием новой связи Р-С довольно часто используют реакцию Арбузова. Амиды карбоновых кислот, содержащие в N-алкильном радикале атом галогена в различных положениях, гладко реагируют с триалкилфосфитами с образованием фосфонатов [52, 179, 180]. Можно использовать гексаметилдисилазан и фосфористую кислоту, которые образуют трис(триметилсилил)фосфит, способный алкилироваться [181]. При гидролизе продуктов реакции снимается ацильная защита, что приводит к аминоалкилфосфоновым кислотам. Имеются примеры использования неклассического варианта реакции Арбузова, например взаимодействие диэтил(триметилсил ил) фосфита с альдегидами [85]. Гидролизом снимают триметилсилильную защиту и генерируют свободную гидроксильную группу. Хлорангидрид карбоновой кислоты с фтальимидной группой при взаимодействии с триэтилфосфитом легко образует кетофосфонат. Последний восстанавливают в гидроксифосфонат и обрабатывают гидразингидратом, снимают фтальимидную защиту и получают гидроксифосфонат со свободной аминной группой [60]. Иногда амиды карбоновых кислот, содержащие в N-алкильном радикале атом галогена в различных положениях вводят во взаимодействие с солями диалкилфосфористых кислот, т.е. используют реакцию Михаэлиса - Беккера [179]. Описан пример применения реакции Абрамова для синтеза АЗГАФС. Так, 4-аминомасляный альдегид с фтальимидной защитой, взаимодействуя с моноэфирами фосфонистых кислот, превращается в фосфонаты, которые при гидролизе образуют свободные 4-амино-1-гидроксибутилфосфиновую и фосфонистую кислоты [75]. Эта же методика использована для синтеза соответствующих кислот фосфора, исходя из К-карбэтоксипиперидинона-4 [182-183]. Аминоальдегиды с трет.бутилкарбонильной или бензоилъной защитой вводились в реакцию Абрамова с диэтилфосфитом [184]. XVIII Соединение (XVII) было получено в виде смеси двух диастереомеров (IS , 2S ) и (1R , 2S ) в соотношении 75:25.
Перекристаллизацией удалось довести содержание первого диастереомера до 95% . Очисткой с помощью колончатой хромотографии продукты триметилсилирования вещества (XVII) с последующим удалением защитной триметилсилильной группы удалось получить его первый диастереомер в чистом виде. Удаление защитной Вос-группы привело к индивидуальному диастереомеру аминогидроксифосфоната (XVIII). В диоксаие 1-замещенные имидазолкарбальдегиды -2 взаимодействуют с фосфинистыми кислотами в отсутствие катализатора [185]. Образуются 1-метилфосфинооксиды, которые можно рассматривать как циклический аналог -2-амино-1-гидроксиалкилфосфорильных соединений. Раскрытие четырехчленного гетероцикла в солях 3-бензилоксиазетидиния с помощью фосфорных нуклеофилов позволяет синтезировать эфиры полифункциональных аминофосфоновых кислот [95]. Удалением бензильной группы каталитическим гидрогенолизом получены 3-(диалкиламино)-2-гидроксифосфонаты. R R2P(0)CH2CH(OBz)CH2NR2 кат" гадрогеиолиз R R2P(0)CH2CH(0H)CH2NR2 Раскрытие замещенного оксиранового цикла с помощью эти л би с(тр им етил сил ил) фосфита, образованного in situ из RP(0)(OEt)H и (Me3Si)2NH, использовано для синтеза 4-амино-2-гидроксибутилфосфоновой кислоты в виде соли [75]. Соли иминия легко реагируют с триалкилфосфитами с образованием непредельных 1-ААФС [89]. Предполагается промежуточное образование соли иминия при "one-pot" синтезе аминофосфонатов из циклического смешанного ацеталя, амина и триалкилфосфита в этаноле [132]. Впервые описано присоединение трис(триметил сили л) фосфита к азометину, которое завершается образованием аминофосфоната [186]. Из вышеприведенного литературного обзора следует что подавляющее большинство публикуемых работ посвящено 1-ААФС, хотя в последние годы чаще стали появляться сведения об 2-, 3- и 4-ААФС. Многие из синтезированных АЗФС содержат дополнительные характеристические группы, такие как галоген, карбони л, карбоксил, эфирную, ел ожноэф ирную, амидную, аминную и гидроксильную группы. Хотя первые представители гидроксилсодержащих ААФС или аминозамещенных гидроксиалкилфосфо-рильных соединений (АЗГАФС) (речь идет о веществах, имеющих все три функциональные группы в одной родоначальной структуре) были получены еще в 1969 году [82] , к настоящему времени их синтезу посвящено лишь около 20 работ.
Причем из приведенных типов соединений лишь четыре относятся к 1-АЗГАФС. В остальных аминогруппа (замещенная или незамещенная) находится в положениях-2, -3 и -4 по отношению к атому фосфора. С другой стороны, восемь из них относятся к 1 -гидроксиалкшіфосфорильньїм соединениям, а в остальных гидроксил находится в положениях-2 и -3 по отношению к P(IV). Вышеприведенные соединения различаются также взаимным расположением гидроксильной и аминнои групп. Для их синтеза использованы разнообразные способы: раскрытие оксиранового цикла [75-77, 82-84], восстановление карбонильной или оксимной групп [53, 60], взаимодействие альдегида с Mg-органическим соединением [64], триметилсилилфосфитов с альдегидами [86] и оксиранами [75, 187], РКФ [117-118, 187], реакция Абрамова [75, 184], асимметрическое аминогидроксилиро-вание эфиров непредельных кислот P(IV) [78-79]. Из выше изложенного материала следует, что в литературе отсутствуют сведения об З-амино-1-гидроксиалкилфосфонатах, хотя их позиционные изомеры, а именно 1-амино-З-гидроксиалкильные производные описаны в литературе [64, 118]. Поэтому синтез и исследование тонкой структуры 3-амино-1-гидроксиалкильных производных кислот P(IV) и их химических свойств является актуальной проблемой.
N-модификация 0,0-диалкил[1-гидрокси-3-(диалкиламино)пропил] фосфонатов.
Наличие МВС и ВВС с участием N (III) в 0,0-диалкил[1-гидрокси-3-(диалкиламино)пропил]фосфонатах (III) должно было в какой-то мере сказаться на нуклеофильной реакционной способности третичной аминной группы. В случае кватернизации последней галоидными алкилами ожидался обратный сдвиг резонансного сигнала гидроксильного протона в область сильных полей. Было найдено, что соединения (III) кватернизируются лишь с помощью активных алкилгалогенидов — йодистых алкилов и бромистого бензила, в то время как незамещенные третичные амины, например, триэтиламин реагирует с бромистыми и хлористыми алкилами. К раствору фосфорилированного амина (III) в ацетонитриле или ацетоне прибавляли небольшой избыток галоидного алкила. Смесь грели при 40С в течение 4-8 часов. Осадок отфильтровывали, промывали эфиром и перекристаллизовывали из ацетона или смеси этилового спирта и ацетона. Строение солей (X-XI) было подтверждено элементным анализом и спектрами ЯМР ]Н, ]3С и 31Р. В спектре ЯМР 31Р соединений (X-XI) обнаруживаются синглетный резонансный сигнал с 5Р 24 м.д., соответствующий окружению фосфора 02Р(0)С. Для соли (Ха) приводятся характеристики спектров ЯМР !Н (5, м.д., ССЦ-d-acetone): 5.05 с (Щ, Из сравнения спектров ЯМР исходного амина (Шв) и его соли (Ха) следует, что в спектре ЯМР Н основные изменения произошли в области проявления гидроксильного протона и ядер водородов у атомов углерода, непосредственно связанных с кватернизированным азотом, а в спектре ЯМР С - в области проявления самих вышеотмеченных атомов углерода. Так, резонансный сигнал протона гидроксила сместился в область сильных полей (5, м.д.) 7.5 с — 5.05 с, т.е. в область, где он наблюдается в аминонезамещенных 1-гидроксиалкияфосфонатах. Мы полагаем, что обнаруженный обратный сдвиг резонансного сигнала является косвенным доказательством участия N(111) в соединениях (III) в образовании ВВС и МВС.
Об осуществлении кватернизации N (III) свидетельствует низкопольный сдвиг сигналов ядер водородов метилена и метилов, непосредственно связанных с атомом азота (5, м.д.): 2.І5 д, 3.15 д — 3.84 м; 2,25 с —» 3.59 с. Резонансные сигналы атомов углерода этих групп также оказались в более слабом поле (5, м.д,): 68.68 д— 74.10 д (CH2N ), 46.87 с — 56.5 с (N+Мез). N-модификация 3-АЗГАФС (III) осуществлялась нами также с помощью сильных органических кислот. При этом ставились две задачи - синтезировать функциональнозамещенные фосфорилированные соли аммония и выяснить, как переход N(III)— N+(IV) с образованием фрагмента N IV) повлияет на природу ВС в этих системах. Были найдены условия, при которых соединение (III) взаимодействует с дихлор-, трихлоруксусными и пикриновой кислотой. К раствору фосфорилированного аминоспирта (III) в безводном пентане или эфире при перемешивании и охлаждении (18С) прикапывали раствор соответствующей кислоты. Обычно образующаяся соль выделяется в виде сиропообразной массы (нижний слой). Растворитель сливали, остаток упаривали в глубоком вакууме, образовавшиеся кристаллы перекристаллизовывали из смеси ацетона и эфира, этилового спирта и эфира. Строение солей (XII-XIV) было подтверждено элементным анализом (см. экс. часть) и спектрами ЯМР Ни Р. В спектрах ЯМР Р этих соединений обнаруживается синглетный резонансный сигнал (б, м.д.): 25.0 (XII), 25.5 (XIII) и 25.6 (XIV), соответствующий ближайшему окружению атома фосфора 02Р(0)С. Полное описание спектров ЯМР Н солей (XII-XIV) приводится в экспериментальной части. Здесь обсудим лишь те области спектров, где проявляются протоны ОН и КҐЇІ фрагментов и метиленовой и метильиой групп, непосредственно связанных с протонированным атомом азота. Переход N II N IV), как и в случае четвертичных солей (XI), вызывает смещение в область более слабых полей резонансных сигналов ядер атомов водорода метиленовой и метильной групп (8, м.д.): 2.15 и 3.23 — 3,08 и 3.48 (CKysTH), 2.4 - 2.9 (N hHMe2) (соед. XII); 2.15 и 3.23 - 2.76 и 3.64 (CH2N" "H), 2.4 - 2.9 (ISTHMej) (соед. ХШ); 2.15 и 3.23 - 2.73 и 3.3 (СН2КҐН), 2.4 -»- 2.96 (уширен.) (N HMea) (соед. XIV). Протоны ОН и К!Н фрагментов в соединениях (XII) и (ХШ) дают общий очень широкий резонансный сигнал (5, м.д.): 7.5-6.4 и 9.75-5.7, соответственно. Сигналы протонов ОН и ТчҐН групп в соли (XIV) проявляются отдельно, но они также сильно уширены (5, м.д.): 9.4-8.95 (г ҐН) и 5.05-4.25 (ОН).
Такой характер проявления протонов ОН и N H фрагментов в спектрах ЯМР Н солей, возможно, связано с их участием в образовании различных типов ВС. Причем, характер ВС в соли (XIV), видимо, определенным образом различается от ВС в солях (XII) и (ХШ). Поэтому было предпринято более глубокое исследование структуры солей (XII) и (ХШ) методами ИК спектроскопии, РСА и квантовой химии. 2.2.1. Строение дихлорацетата О,0-диметил[1-гидрокси-3-(диметиламино)-2,2-диметилпропил]фосфоната (XII). В низкочастотной области ИК спектрограммы кристаллической соли (XII) (рис.5а) обнаруживаются характеристические пики: 1638ос (уазСОг, 1246/1226 (vP(O)), 1062/1033 (vPO-C, vC-OH). Значительно более сложный вид имеет область спектра выше 2200 см"1, где проявляются валентные колебания vXH (ОН, NH, СН) (рис.5а). В этой области наблюдается широкое сильное, весьма структурированное поглощение, начинающееся с максимумов -2450, 2630, 2700, 2800см"1, далее пиков v(CH), кончающееся плавным широким «крылом» от -3000 до слабого «плеча» -3500см"1, вероятно, адсорбированной влаги [195]. Картина низкочастотной части описываемой области спектра весьма характерна для у(КҐН) - наличие поглощений с максимумами -2472 и 2628см"1 [205]. Гидроксильное же поглощение, очевидно, сливается с vN H И vCH с высокочастотной стороны. Обращает на себя внимание сильное смещение vOH в низкочастотную область: в кристаллической фазе (рис.5а) и растворах при концентрации 10" -НО" моль/л (рис.56, 5в) проявляется сильное поглощение с max -2789см"1, где происходит слияние vOH и vCH с высокочастотной стороны. Это указывает на образование весьма прочной ВС с ее участием. Дихлорацетатный анион характеризуется очень сильным поглощением vasC02 при 1637 см"1. В указанных пределах концентрации все характеристические пики остаются на месте, т.е. соль находится, в основном, в недиссоциированной форме (в виде контактной ионной пары). Исходя из этих результатов и учитывая также данные спектров ЯМР !Н, мы предположили, что соль (XII) в кристаллической форме и в растворах в пределах концентрации 10"!Н0"2 моль/л имеет структуру ХПа, образованную за счет МВС атомов кислорода дихлорацетатного аниона с ОН" и \ҐН-протонами, причем, протон ЬҐН-фрагмента участвует в образовании бифуркатной (трехцентровой) ВС с атомами кислорода гидроксила и дихлорацетатного аниона.
НО-модификация 0,0-диалкил[1~гидрокси-3-(диалкиламино)пропил] фосфонатов.
Реакции 0,0-диалкил[1-гидрокси-3-(диалкиламино)-2,2-диметилпропил] фосфонатов по гидроксилу протекают легко. Процессы ацилирования и триметилсилилирования в присутствии триэтиламина осуществляются на холоду. В токе сухого азота при перемешивании и охлаждении до 0 к раствору соединения (III) и триэтиламина в эфире добавляли по каплям эфирный раствор хлорангидрида карбоновой кислоты. Температуру реакционной массы постепенно поднимали до 25С, соль триэтиламина отфильтровывали, растворитель удаляли и перегонкой остатка выделяли 0,0-диалкил[3-диалкиламино)-1-алканоилокси-2,2-диметилпропил]фосфонат(ХУ). Строение соединений (XV) доказывалось элементным анализом, спектрами ЯМР !Н и 3Р. Для соединения (XVr) приводятся характеристики спектра ЯМР Н (5, м.д., d-ацетон): 7.2-8.1 м (5Н, Ацилоксипроизводные (XV) были получены также встречным синтезом. Для этой цели мы использовали разработанный на кафедре органической химии КГТУ новый вариант реакции Бирума - взаимодействие альдегида с триалкилфосфитом (XVI) в качестве третьего реагента электрофильного характера [206]. Функционально замещенные альдегиды, значит и диалкиламинозамещенные альдегиды (II), в новый вариант реакции Бирума пока не вводились. Поэтому, кроме синтеза новых полифункциональных ФОС, мы ожидали обнаружить оказания третичноаминной группой определенного влияния на природу маршрутов реакции. Действительно, при использовании в этой реакции альдегидов (II) вместо незамещенных, кроме ожидаемых ацилпроизводных (XV) и алкилалканоатов (XVIII) образуются также диалканоаты альдегида (II), т.е. диацилали (XIX). Причем последние являются основными продуктами реакции.
Эквимолярную смесь соединений (II), (XVI) и (XVII) выдерживали при комнатной температуре в течение 1 месяца в запаянной ампуле. В спектре ЯМР Н реакционной массы, снятом через неделю после смешения реагентов, имеется довольно интенсивный резонансный пик с 6 6.5 м.д. с (СН в продукте XIX), но практически отсутствует резонансный сигнал с 6 5.2 м.д. д (СН в веществе XV). Через две недели наряду с возрастанием интенсивности сигнала с 6 6.5 м.д., обнаруживается слабый сигнал с 6 5.2 м.д. д. К концу месячного срока интенсивности сигналов с 5 6.5 и 5.2 м.д. перестали изменяться, хотя по спектру .ЯМР Р в реакционной массе содержится значительное количество исходного триалкилфосфита. Основной причиной этого является расходование реагентов (II) и (XVII) в образовании фосфорнесодержащего продукта (XIX). После удаления легколетучих веществ в ловушку с жидким азотом, перегонкой остатка были получены две фракции. Повторной перегонкой этих фракций были выделены продукты (XV) и (XIX) в индивидуальном виде. Спектральные характеристики соединений (XV), полученных разными способами, оказались идентичными (см. экс. часть). Можно предложить следующую схему, приводящую к продуктам (XV) и (XVIII). Сначала триалкилфосфит (XVI) с альдегидом (И) образуют биполярный ион (XX). Взаимодействие последнего с ангидридом (XVII) приводит к новому биполярному иону (XXI), который выбросом алканоатного аниона превращается в интермедиат квазифосфониевого типа (XXII). Стабилизация этого интермедиата по схеме второй стадии реакции Арбузова завершается образованием продуктов (XV) и (XVIII). Строение веществ (XIX) подтверждали встречным синтезом по модельной реакции альдегида (II) с ангидридом (XVII) и спектрами ЯМР Н. Эквимолярную смесь соединений (И) и (XVII) выдерживали в запаянной ампуле при комнатной температуре в течении двух недель. После удаления легколетучих веществ перегонкой остатка получали диацилаль (XIX) в чистом виде. Для соединения (ХІХа) приводятся характеристики спектра ЯМР !Н (5, м.д., d-acetone): 6.5 с Продукт (ХІХв) представляет собой густую неперегоняюшуюся в вакууме жидкость. Его идентифицировали в виде четвертичной аммониевой соли (ХХШ).
При комнатной температуре и перемешивании к раствору соединения (ХІХв) в ацетонитриле добавляли по каплям небольшой избыток йодистого метила. После перемешивания в течение 6 часов удаляли растворитель и легколетучие вещества, остаток перекристаллизовывали из спирта. Соль получали почти с количественным выходом. Приводятся характеристики ЯМР 1Н спектра соли (ХХШ) (6, м.д., CDC13): 8.10-7.15 м (5Н, Ph), 7.41 с (1Н, СН), 4.08 с (2Н, CH2N), Здесь следует отметить, что реакция между аминонезамещенными альдегидами и ангидридами карбоновых кислот с образованием соответствущих диацилалеи протекает лишь в присутствии кислотных катализаторов, например, РС13 [207], BF3 Et20, FeCl3 [208, 209]. Протекание взаимодействия между соединениями (II) и (XVII) в мягких условиях без дополнительного катализатора, видимо, можно объяснить участием третичноаминного фрагмента исходного альдегида (II) в качестве нуклеофильного катализатора. Для О-триметилсилилирования вещества (III) в токе сухого азота при перемешивании и при 10С к раствору соединения (III) и триэтиламина в бензоле добавляли по каплям триметилхлорсилан. Температуру реакционной массы постепенно повышали до 50С и перемешивали ее при этой температуре 1 час. Соль амина отфильтровывали, бензол удаляли и перегонкой остатка в вакууме получали 030-диалкил[3-(диалкиламино)-2)2-диметил-1-(триметилси-лилокси)пропил]фосфонат (XXIV). Соединения (XXIV) были синтезированы также действием на вещество (III) гексаметилдисилазаном (XXV). Смесь соединений (III) и (XXV) нагревали с обратным холодильником при температуре бани 80-90С в течение 6 часов. Продукт (XXIV) выделяли в индивидуальном виде перегонкой в вакууме. Строение соединений (XXIV) было подтверждено элементным анализом и спектрами ЯМР Н и 31Р. В спектре ЯМР Р продуктов (XXIV) наблюдали сиыглетный резонансный пик с 6Р 26 м.д., соответствующий ближайшему окружению атома фосфора 02Р(0)С.
![Синтез и модификация 3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолинов](/i/i/4499/466121.png "Синтез и модификация 3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолинов Крайнова, Гульназ Фаизовна")
