Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор. Синтез и химическая модификация амино-и гидрокси-производных хлорофиллов . 10
1.1. Получение гидроксихлоринов и их химическая модификация. 11
1.1.1. Реакции присоединения к винильной группе. 11
1.1.2. Реакции окисления винильной группы . 12
1.1.3. Восстановление карбонильных групп. 12
1.1.4. Реакции этерификации. 14
1.1.5. Синтез амидных производных. 15
1.1.6. Окислительные превращения экзоцикла Е. 19
1.1.7. Окисление пиррольных колец хлоринового цикла. 20
1.1.8. Введение гидроксигрупп на периферию хлоринового цикла посредством гликозилирования 20
1.2. Получение аминохлоринов и их химическая модификация . 21
1.2.1. Реакции замещения по винильной группе. 21
1.2.2. Реакции этерификации. 22
1.2.3. Синтез амидных производных. 23
1.2.4. Синтез и модификация аминохлоринов с фрагментами этилендиаминтетрауксусной кислоты и ее аналогов. 26
1.2.5. Восстановительное аминирование карбонильных групп. 27
1.3. Препаративное получение некоторых производных хлорофилла. 27
Заключение 30
Глава 2. Обсуждение результатов. 32
2.1. Получение производных хлорофилла. 32
2.1.1. Получение метилфеофорбида (а). 32
2.1.2. Синтез гидрокси- и аминохлоринов . 32
2.2. Химическая модификация гидрокси- и амино-производных хлорина е6 с использованием реакций гидрокси- и аминогрупп. 43
2.2.1. Алкилирование аминохлоринов бензилхлоридом. 43
2.2.2. Синтез хлоринов с удаленной винильнои группой. 45
2.2.3. Синтез карборанилхлоринов. 51
2.2.4. Ацилирование амино- и гидроксигрупп производных хлорина Єб. 55
Глава 3. Экспериментальная часть. 62
3.1. Приборы и реактивы. 62
3.2. Эталонные соединения . 64
3.3. Получение метилфеофорбида (а). 64
3.4. Получение пирофеофорбида (а). 65
3.5. Синтез амидов хлорина Єб- 67
3.6. Синтез ди- и триаминохлоринов. 72
3.7. Алкилирование аминохлоринов бензилхлоридом. 76
3.8. Синтез хлоринов с удаленной винильнои группой. 78
3.9. Синтез карборанилхлоринов. 82
3.10. Синтез коньюгатов хлоринов с изостевиолом. 85
Выводы 94
Список использованной литературы 96
Приложения 109
- Реакции окисления винильной группы
- Получение аминохлоринов и их химическая модификация
- Синтез гидрокси- и аминохлоринов
- Эталонные соединения
Введение к работе
Актуальность работы. Природные и синтетические порфирины и их аналоги находят применение в самых разных областях науки и техники. Из-за высокой стоимости и относительно низкой стабильности природные порфирины, в частности, хлорофиллы и их производные используются главным образом для синтеза биологически активных веществ и медицинских препаратов. Основные направления применения производных хлорофилла в медицине – онкология и гематология. В настоящее время ряд производных хлорофилла (а) активно исследуются в качестве фотосенсибилизаторов (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) онкологических заболеваний. Некоторые из этих веществ (хлорин е6) уже используются в клинической практике как действующие вещества медицинских препаратов. Хлорины, содержащие карборановые фрагменты, считаются перспективными препаратами для борнейтронзахватной терапии (Б-НЗТ) онкологических заболеваний, причем сочетание в одной молекуле хлоринового и карборанового фрагментов позволяет применять Б-НЗТ совместно с ФДТ (так называемые «двойные» или «бинарные» стратегии терапии). Высокая тропность производных хлорофилла к злокачественным новообразованиям позволяет рассматривать их как основу противоопухолевых препаратов с любым механизмом действия (ингибирование МЛУ, цитостатическое действие и т.п.). Присоединение к молекуле природного хлорина соответствующего фармакофора может дать соединение направленного действия, избирательно поражающее злокачественное новообразование. Кроме того, сочетание в одной молекуле двух и более фармакофоров может привести к усилению уже известных активностей вещества и возникновению новых. Спектральные характеристики природных хлоринов и их низкая темновая токсичность позволяют считать эти соединения так же потенциальными ФС для фотодинамической стерилизации донорской крови.
Кроме того, природные хлорины зачастую являются практически безальтернативными исходными соединениями для синтеза несимметричных хлоринов и порфиринов: синтез таких соединений, исходя из пиррола и его производных, зачастую более сложен, чем получение таких соединений из хлорофилла и его ближайших производных.
Таким образом, изучение химических превращений природных хлоринов и разработка методов введения в их молекулы фармакофорных групп и фрагментов биологически активных соединений представляет интерес, как с точки зрения фундаментальной науки, так и с практической точки зрения.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является разработка методов введения на периферию хлоринового макроцикла фрагментов биологически активных молекул, фармакофорных групп и других заместителей.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
-синтез амидных производных хлорина е6, содержащих амино- и гидрокси-группы;
-изучение взаимодействия метилфеофорбида (а) с этилендиамином с целью синтеза ди- и три-аминохлоринов;
-синтез хлоринов, содержащих фармакофорные группы, фрагменты биологически активных молекул и другие заместители с использованием реакций гидроксильных и амино-групп полученных производных хлорина е6.
Научная новизна работы. С высокими выходами синтезированы амидные производные хлорина е6, содержащие в молекуле одну, две и три амино-группы, а так же хлорины, содержащие амино-группы, присоединенные к хлориновому циклу мостиками различной длины. На примере синтеза ряда полифункциональных хлоринов показана возможность использования реакций алкилирования и ацетилирования периферических гидроксильных и амино-групп амидных производных хлорина е6 для введения дополнительных заместителей на периферию хлоринового цикла. Варьирование длины спейсера, присоединяющего амино-группу, позволяет регулировать расстояние, на котором располагается вводимый на периферию хлоринового цикла фрагмент. В результате впервые синтезированы хлорины, содержащие на периферии хлоринового цикла один или два фрагмента дитерпеноида изостевиола. Получены новые производные хлорина е6, содержащие в молекуле карборановый фрагмент. Осуществлено введение на периферию хлоринового макроцикла присоединенной гибкими длинными спейсерами винильной группы. Предложенный в настоящей работе подход к введению дополнительных заместителей на периферию хлоринового цикла может быть распространен на синтез других полифункциональных хлоринов.
Практическая значимость. Синтезированные соединения являются потенциальными ФС для терапии онкологических и вирусных заболеваний (хлорины, содержащие на периферии хлоринового цикла один или два фрагмента дитерпеноида изостевиола); препаратами для совместного применения ФДТ и Б-НЗТ злокачественных новообразований (производные хлорина е6, содержащие карборановый фрагмент); мономерами для синтеза полимерных ФС для фотодинамической стерилизации крови (хлорины, содержащие на периферии макроцикла винильную группу, присоединенную мостиками различной длины).
Апробация работы и публикации. Основные материалы работы докладывлись и обсуждались на 3 Всероссийских конференциях: Санкт-Петербург, (2005); Казань (2005); Сыктывкар, (2006). По материалам диссертации опубликовано 2 статьи и тезисы 5 докладов на Всероссийских конференциях. Получено положительное решение на патент.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на стр., содержит таблицы, рисунков и состоит из введения, 3-х глав, выводов и списка литературы из наименований.
Реакции окисления винильной группы
Альдегидные группы в различных положениях хлоринового цикла селективно восстанавливают Na[BH3CN] в метаноле [11]. Хемоселективное восстановление альдегидной группы метилпирофеофорбида (d) (48) до гидроксиметильной проводят тем же восстановителем в смеси хлористого метилена с метанолом при комнатной температуре под аргоном [21] или триацетоксиборогидридом тетрабутиламмония в хлористом метилене с уксусной кислотой [48]. Хемоселективное восстановление альдегидной группы 3-(формилметил)-З-дезвинил-метилпирофеофорбида (а) (50) с образованием (3-гидроксиэтильного производного (51) проводят цианотриборогидридом тетрабутиламмония в гексаметилфосфортриамиде, содержащем 0.2 М водную серную кислоту [29]. Ацетильную группу 3-(ацетокси)-3-дезвинил-13(1)-дезоксо метилпирофеофорбида (а) (52) восстанавливают до а-гидроксиэтильной тетрагидроборатом натрия в хлористом метилене с метанолом [15]. В тех же условиях восстанавливают до спиртовой кето-группу форбиновых производных хлорофилла в положении 13(1) [15].
Гидроксильная группа может быть введена на периферию хлоринового цикла при получении моноэфира этиленгликоля. Полученный гидроксихлорин был использован для синтеза димера [3-8]: Авторами [7] найдено, что получение эфиров феофорбидов (а)-ряда по пропионатному заместителю проходит гладко и с высокими выходами при комнатной температуре в сухом ТГФ, содержащем избыток пиридина при активации карбоксильной группы метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты. Получающийся in situ смешанный ангидрид обрабатывают избытком этерифицирующего спирта. Выход моноэфира этиленгликоля с пирофеофорбидом (а) в таких условиях выше 90 %. Для получения димера проводят реакцию моноэфира с пирофеофорбидом (а) в пиридине при 0С в слабом токе фосгена [7]. Активирование карбоксильной группы феофорбида (а) при его конъюгировании с моноэфиром этиленгликоля с феофорбидом (а) можно также проводить 1,Г-карбонилдиимидазолом [8]. Кроме того, активацию карбоксильных групп производных хлорофилла проводят изобутилхлорформиатом [3]. Образующиеся при этом смешанные ангидриды быстро и с высокими выходами образуют сложные эфиры при взаимодействии с первичными спиртами (метиловым, бензиновым, фитиловым). Смешанные ангидриды образуются также и при активации карбоксила пропионатного остатка дитретбутилдикарбонатом [66]. В работе [67] посредством этерификации карбоксильной группы (при использовании ДЦГК) различными диолами оказалось возможным ввести гидроксигруппу, значительно удаленную от макроцикла: По сравнению со сложноэфирной связью, амидная связь более устойчива в организме, а кроме того она удобна для введения гидроксигруппы в молекулы природных порфиринов.
Поэтому при синтезе различных биологически активных производных хлорофилла широко используется присоединение различных фрагментов амидной связью. Формирование амидной связи, как и сложноэфирной, используется для синтеза димеров и других модельных соединений. Для формирования амидной связи используют реакции карбоксильных групп [98-116] и экзоцикла [11, 35, 37, 60, 70, 117-118]. В работе [68] действием этаноламина на пирофеофорбид (а) (29) в присутствии дициклогексилкарбодиимида и диметиламинопиридина получен соответствующий амид по пропионатному заместителю с выходом более 90 %. Гидроксигруппу можно ввести по пропионатному заместителю посредством образования амидной связи на более длинном мостике [68], также в присутствии дициклогексилкарбодиимида, например: В работе [69] описан способ получения амидов производных хлорофилла по пропионатному заместителю. Так, исходя из феофорбида (а) (21,22) при действии 4-аминобутанола и 6-аминогексанола с использованием N-гидроксисукцинамида и дициклогексилкарбодиимида, были получены с высоким выходом следующие амиды: Этим способом была введена гидроксигруппа значительно удаленная от хлоринового цикла. Интересно, что реакцию удалось осуществить без раскрытия экзоцикла. В работе [70] изучена реакция взаимодействия метилфеофорбида (а) (31, 32) с этаноламином. При действии этаноламина на метилфеофорбид (а) (31, 32) в хлороформе получается с выходом 60 % соответствующий 13(1)-моноамид (63), а при дальнейшем действии на полученный амид этаноламина без растворителя, амидируются сложноэфирные группы, сначала в положении 17 с образованием 13(1), 17(3)-диамида (64), а затем в положении 15 с образованием 13(1), 15(2), 17(3)-триамида(65).
Получение аминохлоринов и их химическая модификация
Методы введения на периферию хлоринового цикла аминогрупп и замещенных аминогрупп во многом сходны с методами введения гидроксигрупп. Чаще всего используется реагент, в молекуле которого уже содержится аминогруппа. В некоторых случаях проводятся превращения имеющихся функциональных групп. При действии соли Эшенмозера на т.м.э. хлорина Єб (75) в сухом хлористом метилене (48 часов, комнатная температура) происходит замещение водорода винильной группы с образованием TpaHC-3-[3-(N,N-диметиламино)-проп-1-енил]-3-дезвинил-хлорина Єб (77) с выходом 57 % [17]: При использовании вместо т.м.э. хлорина Єб (75) его цинкового комплекса та же реакция проходит за 2,5 часа. Общий выход амина после деметаллирования ТФК составил 78 %. Аналогично идет реакция и в случае с комплексом Zn (II) метилфеофорбида (а) и метилпирофеофорбида (а). Общий выход аминов составил соответственно 58 и 55 %. Деметаллирование во всех случаях проходит легко и с количественными выходами. Кватернизация полученных аминов при действии йодистого метила в ацетоне дает соответствующие соли четырехзамещенного аммония, хорошо растворимые в воде. НІЧГ-дизамеїценная аминогруппа может быть введена на периферию хлоринового цикла за счет присоединения сложноэфирной связью замещенных аминоспиртов. Формирование сложноэфирной связи часто используется для введения неполярных заместителей, синтеза димеров и других модификаций производных хлорофилла. Так, в работе [75] была проведена этерификация хлорина Єб с соответствующим спиртом при использовании оксалилхлорида.
В результате получены триэфиры хлорина Кватернизация аминогрупп полученных соединений при действии йодметана приводит к водорастворимым катионным хлоринам: В работе [76] при действии на пирофеофорбид (а) (29) амина (82) синтезирован следующий амид: Данный способ позволяет ввести замещенную аминогруппу на периферию хлоринового макроцикла. В обзоре [77] также описан способ синтеза амидов по пропионатному заместителю с использованием дициклогексилкарбодиимида и диметиламинопиридина. В этом случае можно получить N-замещенные амины: В работе [78] синтезированы коньюгаты хлоринов с различными аминокислотами. Например, описана реакция раскрытия экзоцикла феофорбида (а) (21, 22) лизином. В данном случае на периферию хлоринового макроцикла оказалось возможным ввести аминогруппу: Аналогичная реакция раскрытия экзоцикла была использована для синтеза димера (89). Аминогруппа хлорина (87), полученного при действии пропилендиамина на метилфеофорбид (а) (31) была задействована в реакции с карбоксильной группой соединения (88), активированной дициклогексилкарбодиимидом (DCC). Аналогично аминогруппа фрагмента лизина была использована для синтеза димера (90) (выход 70 %) при активировании карбоксильной группы пурпурина 18 (41) дициклогексилкарбодиимидом в присутствии диметиламинопиридина [79]: Известен способ синтеза амидов по пропионатному заместителю с диаминами при использовании дициклогексилкарбодиимида, например взаимодействие пирофеофорбида (а) (29) с гексаметилендиамином позволяет ввести на периферию хлоринового цикла аминогруппу на длинном спейсере [80]: Интересным примером модификации аминогруппы является синтез коньюгата циклоимидного производного пурпурина 18 и D-глюкозамина [81].
Была проведена реакция м.э. пурпурина 18 (66) с третбутил- 1-(3-аминопропил)-карбонатом. В результате с высоким выходом (75 %) получен пурпурин-18-N-3 -(Вос-амино)пропилимид (92). Далее полученное соединение растворялось в трифторуксусной кислоте и реакция проводилась при комнатной температуре в атмосфере аргона. С выходом 86 % получен пурпурин-18-1Ч-3 -(амино)пропилимид (93), который затем при взаимодействии в хлористом метилене с 1,Г-тиокарбонилдиимидазолом был переведен в соответствующее изотиоционатное производное (94) (выход 75 %). Затем проводилась реакция соединения (94) с гидрохлоридом D-глюкозамина в ДМСО в присутствии метоксида натрия и диизопропилэтил амина, в результате получен соответствующий коньюгат (95) с выходом 50 %.
Синтез гидрокси- и аминохлоринов
Для введения дополнительных фрагментов на периферию хлоринового макроцикла в настоящей работе были использованы реакции гидрокси- и аминогрупп. Для введения гидрокси- и аминогрупп в молекулы производных хлорофилла была использована реакция метилфеофорбида (а) (31) с этаноламином, этилендиамином и гексаметилендиамином. Поскольку стереоизомеры метилфеофорбид (а) и (а ) в реакции нуклеофильного замещения при карбонильном атоме углерода в положении 13(1) при Взаимодействие метилфеофорбида (а) (31) с этанол амином и этилендиамином для получения соответствующих амидов (63) и (100) проводилось согласно литературной методике [70], спектральные характеристики совпадают с описанными в литературе. Аминохлорин (101) получен при действии на метилфеофорбид (а) (31) гексаметилендиамина. Раскрытие экзоцикла Е метилфеофорбида (а) и образование амида (101) подтверждено данными ИК- и ПМР-спектроскопии. Спектральные изменения, происходящие при переходе метилфеофорбида (а) (31) к амиду (101) аналогичны описанным в литературе [70] для амидов (63) и (100). В ИК-спектре продукта взаимодействия метилфеофорбида (а) (31) с гексаметилендиамином по сравнению с (31) отсутствует полоса, соответствующая валентным колебаниям связи С=0 карбонильной группы в положении 13(1) и наблюдаются полосы колебаний амидной группы "амид-1" (при 1636 см 1) и "амид-И" (при 1524 см"1). В спектре ПМР продукта взаимодействия (31) с гексаметилендиамином наблюдается мультиплет АВ системы протонов метиленовой группы в положении 15(1) (в области 5.30 5.80 м.д.), которая образуется при раскрытии экзоцикла под действием амина. Сигнал протона в положении 13(2) экзоцикла, присутствовавший в спектре исходного метилфеофорбида (а) (синглет при 6.25 м.д.), в спектре полученного соединения отсутствует, (рис. 4).
Наличие в спектре соединения (101) уширенного триплета протона NH амидной группы (8.96 м.д.) подтверждает образование вторичного амида, (рис. 3). Наличие в молекуле синтезированного соединения амино-группы подтверждается двухпротонным уширенным триплетом в спектре ПМР соединения (101) (3.11 м.д.). С целью дополнительного подтверждения строения моноаминохлоринов (100) и (101), а также для сопоставления спектров ПМР N-ацетильных производных (102) и (103) со спектрами, полученных в настоящей работе других продуктов ацилирования аминогрупп было проведено ацетилирование аминогрупп моноаминохлоринов (100) и (101) и изучено строение N-ацетильных производных (102) и (103). В ПМР-спектрах ацетатов моноаминохлоринов (102) и (103) появляется дополнительный уширенный триплет, соответствующий амидной группе, образующейся при ацилировании аминогруппы уксусным ангидридом (6.57 м.д. - 13(3)-NH для соединения (102), 5.60 м.д. - 13(7)-NH для соединения (103)) по сравнению со спектрами исходных хлоринов (100) и (101). Кроме того, в спектрах синтезированных ацетатов (102) и (103) появляется дополнительный синглетный сигнал, соответствующий метильной группе, появляющейся при ацилировании аминогруппы хлоринов (100) и (101) (1.88 м.д. - 13(5)-СН3 для соединения (102), 1.89 м.д. - 13(9)-СН3 для соединения (103)). С целью введения на периферию хлоринового макроцикла двух и более фрагментов биологически активных молекул, представляет интерес синтез хлоринов с двумя и тремя аминогруппами. В связи с этим нами изучено взаимодействие (31) с этилендиамином. Показано, что при действии чистого этилендиамина на амид (100) происходит амидирование его сложноэфирных групп, причем сначала в реакцию вступает сложноэфирная группа заместителя в положении 17: Структура синтезированного диаминохлорина (104) подтверждена данными ИК- и ПМР-спектроскопии. В ИК-спектре соединения (104) по сравнению со спектром моноаминохлорина (100) происходит уменьшение интенсивности полос колебаний сложноэфирных групп, что свидетельствует о вступлении в реакцию только одной из них. В ПМР-спектре полученного диаминохлорина (104) появляется дополнительный уширенный триплет (8.88 м.д. - 13(1)-NH, 7.98 м.д. - 17(3)-NH) по сравнению со спектром исходного моноаминохлорина (100), что подтверждает образование второй амидной группы, (рис. 8).
Кроме того, в ПМР-спектре диаминохлорина (104) отсутствует синглетный сигнал, соответствующий метильной группе в положении В ПМР-спектре полученного диацетата диаминохлорина (106) наблюдаются два дополнительных уширенных триплета, свидетельствующих об образовании двух дополнительных амидных групп (7.66 м.д. - 13(3)-NH, 6.96 м.д. - 17(5)-NH), (рис. 11). Кроме того, в спектре диацетата диаминохлорина (106) появляются два дополнительных синглетных сигнала метильных групп, образующихся при ацилировании диаминохлорина (104) уксусным ангидридом (1.86 м.д. - 13(5)-СН3, 1.74 м.д. - 17(7)-СН3) по сравнению со спектром исходного диаминохлорина (104). Приведенные данные свидетельствуют о наличии в синтезированном соединении (104) двух аминогрупп. Спектры ПМР полученного диацетата диаминохлорина (106) так же были использованы для отнесения сигналов в спектрах более сложных N-ацильных производных, синтезированных в настоящей работе. Ввиду не очень хорошей растворимости синтезированного триаминохлорина (105) в органических растворителях, полное подтверждение его строения при помощи ПМР-спектроскопии оказалось затруднительным. Отдельные фрагменты молекулы полученного триаминохлорина удалось выявить при изучении полученногосоединения в растворе ДМФАО?-ТФК и в растворе CDC13-CD30D. В спектрах ПМР, полученных таким образом, можно различить синглетные сигналы мезо-протонов (5-Н, 15-Н, 20-Н) и три трехпротонных синглета метальных групп (12(1)-СН3, 2(1)-СН3, 7(1)-СН3), что подтверждает амидирование всех трех сложноэфирных групп, (рис. 12). Эти данные подтверждаются результатами исследования (105) при помощи ИК-спектроскопии. В ИК-спектре отсутствуют полосы колебаний сложноэфирных
Эталонные соединения
Сухой измельченной спирулины экстрагировали 2 л этанола при комнатной температуре в темноте в течение 20 часов. После чего полученный экстракт отфильтровывали, упаривали до объема 150 мл и подкисляли 10 мл 0.1 н. соляной кислоты. Через 16 часов выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и этанолом и высушивали. Полученный феофитин (630 мг) растворяли в смеси 30 мл метанола с 1.5 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь кипятили в течение 1 часа с обратным холодильником. Далее реакционную смесь разбавляли 50 мл хлороформа и водой отмывали метанол и серную кислоту до нейтральной среды промывных вод. Хлороформенный раствор сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученную смесь хроматографировали на силикагеле (элюент: тетрахлорметан-ацетон, 60:1). Контроль за разделением осуществляли при помощи ТСХ (Sorbfil, тетрахлорметан-ацетон, 4:1). Получили 400 мг метилфеофорбида (а). ИК (см"1, КВг): 1624 ("хлориновая полоса"); 1746 (vC=0, сложный эфир); 1706 (vC=0, кето-группа в экзоцикле). 100 мг метилфеофорбида (а) в 3 мл пиридина кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов.
Реакционную смесь охлаждали, разбавляли 70 мл хлороформа, пиридин отмывали 5 %-ной соляной кислотой, а избыток соляной кислоты - водой до нейтральной среды промывных вод. Хлороформенный раствор сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток после упаривания хроматографировали на силикагеле (элюент: тетрахлорметан-ацетон, 10:1). Элюат, содержащий основной продукт, упарили при пониженном давлении и переосадили из хлороформа с пентаном. Получили 70 мг метилпирофеофорбида (а), что составило 78 % от исходного метилфеофорбида (а). ИК (см"1, KB г): 1745 (vC=0, сложный эфир); 1702 (vC=0, кето-группа в экзоцикле); 1610 ("хлориновая полоса"). 70 мг метилпирофеофорбида (а) растворяли в 2 мл ацетона и добавляли 0,2 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 22 часов. Далее реакционную смесь разбавляли 50 мл хлороформа и водой отмывали ацетон и соляную кислоту до нейтральной среды промывных вод. Полученный хлороформенный раствор сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток после упаривания хроматографировали на силикагеле (элюент: тетрахлорметан-ацетон, 2:1). Контроль за разделением осуществляли при помощи ТСХ (Sorbfil, тетрахлорметан-ацетон, 4:1). Получили 54 мг (79 %) пирофеофорбида (а). ИК (см 1, КВг): 1624 ("хлориновая полоса"); 1746 (vC=0, карбоксильная группа); 1700 (vC=0, кето-группа в экзоцикле). Хлорин Єб 13- (2-гидроксиэтил)-амид-15,17-диметиловый эфир (63) К раствору 200 мг (0.33 ммоль) метилфеофорбида (а) в 8 мл хлороформа прибавили 0,8 мл (13.4 ммоль) этаноламина, и реакционную смесь перемешивали на магнитной мешалке при комнатной температуре в течение 4 часов. Контроль за ходом реакции осуществляли при помощи ТСХ (Sorbfil, элюент: тетрахлорметан-ацетон, 4:1). Реакционную смесь разбавляли 50 мл хлороформа и водой отмывали этаноламин до нейтральной среды промывных вод. Полученный раствор высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток после упаривания хроматографировали на силикагеле (элюент: сначала тетрахлорметан-ацетон, 50:1 до полного отделения непрореагировавшего метилфеофорбида (а), затем тетрахлорметан-ацетон, 10:1). Элюат, содержащий основной продукт взаимодействия метилфеофорбида (а) с этаноламином упарили и переосадили из хлороформа с пентаном.
Получили 120 мг (60 %) продукта (63). ИК (см"1, КВг): 3100 (vN-H, амид); 1740 (vC=0, сложный эфир); 1638 ("амид-I"); 1610 ("хлориновая полоса"); 1526("амид-И"). К раствору 300 мг (0.49 ммоль) метилфеофорбида (а) в 5-ти мл хлороформа прибавили 0,6 мл (9.09 ммоль) этилендиамина. Реакционную массу перемешивали на магнитной мешалке при комнатной температуре в течение 4-х часов (ТСХ: Sorbfil, элюент: хлороформ-метанол, 9:1). Далее реакционную смесь разбавляли 100 мл хлороформа и водой отмывали этилендиамин. Полученный раствор сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток после упаривания хроматографировали на силикагеле (элюент: сначала тетрахлорметан-ацетон, 20:1 до полного отделения метилфеофорбида (а); затем хлороформ-метанол, 10:1). Элюат, содержащий основной продукт взаимодействия метилфеофорбида (а) с этилендиамином (ТСХ: Sorbfil, хлороформ-метанол, 9:1), упарили. Остаток после упаривания переосадили из хлороформа с пентаном. Получили 240 мг соединения (100), что составило 73 % от исходного метилфеофорбида (а). ИК (см"1, КВг): 1608 ("хлориновая полоса"); 1524 ("амид-1"); 1636 ("амид-И"); 1742 (vC=0, сложный эфир). К 100 мг метилфеофорбида (а) (0.16 ммоль) в 3-х мл хлороформа прибавили 0,2 мл (3.03 ммоль) этилендиамина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-х часов (ТСХ: Silufol, элюент: хлороформ-метанол, 9:1). Далее реакционную массу разбавляли 30 мл хлороформа и водой отмывали этилендиамин. Полученный раствор сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток после упаривания растворяли в 1 мл (10.62 ммоль) уксусного ангидрида с 0,1 мл пиридина и выдерживали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 минут. Далее разбавляли реакционную смесь 20 мл хлороформа и 5 %-ой соляной кислотой отмывали пиридин, а затем водой до нейтральной среды промывных вод. Раствор сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток после упаривания хроматографировали на силикагеле (элюент: тетрахлорметан-ацетон, 10:1). Элюат, содержащий основной продукт (ТСХ: Silufol, элюент: тетрахлорметан-ацетон, 4:1), упарили и переосадили из хлороформа с пентаном. Получили 43 мг соединения (102), что составило 36 % от исходного метилфеофорбида (а).
![Синтез и модификация 3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолинов](/i/i/4499/466121.png "Синтез и модификация 3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолинов Крайнова, Гульназ Фаизовна")