Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Синтез, строение и свойства тиосемикарбазидов
1.1. Синтез замещенных тиосемикарбазидов 9
1.1.1. Взаимодействие гидразинов с изотиоцианатами или ацилтиоцианатами 9
1.1.2. Взаимодействие аминов с сероуглеродом и гидразингидратом 1О
1.2. Строение тиосемикарбазидов и их комплексов с металлами 12
1.3. Реакционная способность тиосемикарбазидов 15
1.3.1. Взаимодействие тиосемикарбазидов с монокарбонильными соединениями и их производными 16
1.3.2. Взаимодействие тиосемикарбазидов с дикарбонильными соединениями 31
1.3.2.1. Взаимодействие тиосемикарбазидов с 1,2-дикарбонильными соединениями 32
1.3.2.2. Взаимодействие тиосемикарбазидов с 1,3-дикарбонильными соединениями 35
1.3.3. Синтез гетероциклов взаимодействием тиосемикарбазидов с другими электрофилами 38
1.3.4. Использование тиосемикарбазидов в тандемных реакциях азинов 43
1.4. Биологическая активность тиосемикарбазидов и соединений на их основе 48
Глава 2. Обсуждение результатов
2.1. Синтез тиосемикарбазидов 51
2.2. Идентификация 4-замещенных тиосемикарбазидов 51
2.3. Взаимодействие тиосемикарбазидов с эфирами карбоновых, гетерилкарбоновых и фторкарбоновых кислот 57
2.4. Взаимодействие тиосемикарбазидов с карбоновыми и фторкарбоновыми кислотами 82
2.5. Идентификация продуктов конденсации тиосемикарбазидов с карбоновыми, фторкарбоновыми кислотами и их эфирами 92
2.5.1. Синтез 5-трифторметил-2-гетерил-1,3,4-тиадиазолов 92
2.5.2. Синтез триазолинтионов 4, не замещенных в положении 3 цикла 96
2.5.3. Синтез б'-метил-производных триазолинтионов 97
2.5.4. 4,5-Дигидро-3-алкил-4-Я-1,2,4-триазол-5Н-тионыЗ 97
2.5.5. 4,5 -Дигидро-3 -фторалкил-4-R-1,2,4-триазол-5 Н-тионы 6 97
2.5.6. Ацилтиосемикарбазиды 8 98
2.5.7. ИК-спектроскопическое исследование реакции конденсации 4-замещенных тиосемикарбазидов с эфирами карбоновых и фторкарбоновых кислот 98
2.6. Превращения триазолинтионов
2.6.1. Изомеризация триазолинтионов в тиадиазолы 104
2.6.2. Взаимодействие триазолинтионов с галогенпроизводными углеводородов и кетонов 106
2.7. Взаимодействие тиосемикарбазидов с 1,3-Дикетонатами лития 115
2.8. Реакции тиосемикарбазидов с тетрафторборатом 2,3-дихлорпиразиния 119
2.9. Реакции циклизации тиосемикарбазидов с 3-фенил-1,2,4-триазинами 126
Глава 3. Экспериментальная часть 13 5
Глава 4. Биологическая активность 165
Глава 5. Разработка стандартного образца состава трифторметилморфолинотиадиазола 169
Выводы 178
Список литературы 179
Приложения 192
- Взаимодействие гидразинов с изотиоцианатами или ацилтиоцианатами
- Идентификация 4-замещенных тиосемикарбазидов
- ИК-спектроскопическое исследование реакции конденсации 4-замещенных тиосемикарбазидов с эфирами карбоновых и фторкарбоновых кислот
- Взаимодействие тиосемикарбазидов с 1,3-Дикетонатами лития
Введение к работе
Интерес к тиосемикарбазидам и соединениям, полученным на их основе, обусловлен наличием в их ряду значительного количества биологически активных соединений. Одним из способов изменения спектра действия и повышения биологической активности органических соединений является введение в их молекулу атома фтора и фторалкильных заместителей, а также полиэфирных фрагментов. Однако количество фторароматических тиосемикарбазидов ограничено, а примеров синтеза тиосемикарбазидов, модифицированных полиэфирными фрагментами, нет. С другой стороны, в литературе нами обнаружено лишь несколько примеров вовлечения в конденсации с тиосемикарбазидами электрофилов, содержащих фторированные заместители, причем строение полученных гетероциклов в большинстве случаев строго не доказано. Практически не исследовано и другое перспективное направление формирования гетероциклических систем с участием замещенных тиосемикарбазидов: тандемные реакции с тг-дефицитными 1,4-диазиновыми и 1,2,4-триазиновыми системами.
Цель работы. Синтез тиосемикарбазидов, содержащих в четвертом положении фторарильные заместители, фрагменты подандов и краун-эфиров; исследование их гетероциклизаций с фторсодержащими карбоновыми кислотами и их эфирами, 1,3-дикетонатами лития, ди- и триазинами.
Выбор реагентов обусловлен тем, что фторсодержащие моно- и дикарбонильные соединения всесторонне исследуются в ИОС УрО РАН в течение ряда лет. В практику органического синтеза введены новые синтоны, способные к разнообразным трансформациям: фторсодержащие 1,3-дикетонаты лития. Однако их реакции с 4-замещенными тиосемикарбазидами исследованы не были. С другой стороны, многочисленные исследования, проведенные в УГТУ-УПИ и ИОС УрО РАН, показали, что тандемные реакции азинов с различными бинуклеофилами являются мощным инструментом в формировании аннелированных гетероциклических систем.
Работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ института органического синтеза УрО РАН по темам: «Изучение реакционной способности нейтральных и катионных форм азаароматических гетероциклов по отношению к нуклеофильным реагентам, в том числе би- и полифункциональным» (гос. регистрация № 01.2.00 3 03759); «Новые фторсодержащие синтоны и разработка путей направленного введения фторалкильных заместителей в органические соединения с целью придания им комплекса практически полезных свойств» (гос. регистрация № 01.2.00105151). Отдельные части работы выполнялись при финансовой поддержке грантов РФФИ (проект № 06-03-33172), гранта Минпромнауки России (№ НШ 1766.2003.3), гранта молодежных проектов УрО РАН.
Научная новизна. Впервые синтезированы тиосемикарбазиды, содержащие в четвертом положении фрагменты подандов и краун-эфиров.
Показано, что в конденсациях эфиров фторкарбоновых кислот с 4-замещенными тиосемикарбазидами наряду с ожидаемыми 4,5-дигидро-3-фторалкил-1,2,4-триазол-5(1//)-тионами образуются продукты их S-метилирования.
Установлено, что конденсация фторуксусных кислот с 4-замещенными тиосемикарбазидами приводит к смеси ацилтиосемикарбазидов, 5-фторалкил-1,3,4-тиадиазолов и 4,5-дигидро-1,2,4-триазол-5(1#)-тионов. Выявлены факторы, позволяющие получать в указанной конденсации исключительно 4,5-дигидро-1,2,4-триазол-5(17У)-тионы.
Выявлены характеристичные сигналы в ИК спектрах и спектрах ЯМР !Н и 19F, позволяющие сделать выбор между тиадиазолом и триазолинтионом - возможными продуктами циклоконденсаций карбоновых, фторкарбоновых кислот и их эфиров с 4-замеї цен ными тиосемикарбазидами.
Показано, что нефторированные 4,5-дигидро-1,2,4-триазол-5(1Я)-тионы в кислой среде претерпевают изомеризацию в соответствующие тиадиазолы, в то время как фторалкилсодержащие триазолинтионы в аналогичных условиях не изомеризуются.
Установлено, что 5-трифторалкил-1,3,4-тиадиазолы в кислой среде претерпевают необратимую изомеризацию в 3-фторалкил-1,2,4-триазол-5(1Я)-тионы.
Показано, что обработка 3-фторалкил-1,2,4-триазол-5(1Я)-тионов ацетатом меди приводит к медным комплексам, из которых легко получаются изомерные 5-трифторалкил-1,3,4-тиадиазолы путем обработки комплексов водным раствором кислоты.
Взаимодействием 4-замещенных тиосемикарбазидов с фторалкилсодержащими 1,3-дикетонатами лития получены новые представители замещенных 5-фторалкил-5-гидроксипиразолинов, в том числе - с фрагментами подандов и краун-эфиров
Циклизацией 4-арил-тиосемикарбазидов с 3-фенил-1,2,4-триазином посредством тандема реакций An-An впервые осуществлено аннелирование тиазольного цикла с образованием тетрагидроїиазоло[4,5-е]-1,2,4-триазинов.
Взаимодействием 4-замещенных тиосемикарбазидов с тетрафторборатом 2,3-дихлор-1-этилпиразиния за счет тандемных реакций Sn(AE)':p'50-Sn(AE)^'"' осуществлен синтез новых азиниевых систем - пиразино[2,3-е]-1,3,4-тиадиазинов.
Практическое значение. Разработаны пути синтеза производных триазола, тиадиазола, пиразола, конденсированных систем (функционализированньгх тиазолотриазинов, пиразино-тиадиазинов), в том числе - содержащих фторалкил-, фторарильные заместители, фрагменты подандов и краун-эфиров.
Выявлены соединения, обладающие активностью в отношении дремлющих туберкулезных клеток и представляющие интерес для практической медицины
Разработан стандартный образец состава 5-трифторметил-2-морфолино-1,3,4-тиадиазола для количественного химического анализа органических соединений (ГСО 8853-2007 в реестре Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии).
Апробация работы. Материалы работы представлены на 4-ом Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийсодержащих соединений (Санкт-Петербург, 2002), на XV Международной научно-технической конференции «Химические реактивы и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2002), на IV Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2003), на XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), на Международном симпозиуме «Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry» (Москва, 2004), на XX Украинской конференции по органической химии (Одесса, 2004), на молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2002, 2004, Новосибирск, 2003, Казань, 2005), на Первом Российском Научном Форуме «Демидовские чтения на Урале» (Екатеринбург, 2006), на VII Всероссийской конференции «Химия фтора» (Москва 2006). По теме диссертации опубликовано 5 статей.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 208 страницах, список литературы включает 141 наименование. Работа содержит 55 таблиц и 27 рисунков.
Взаимодействие гидразинов с изотиоцианатами или ацилтиоцианатами
Тиосемикарбазиды являются полифункциональными соединениями, что позволяет использовать их для формирования разнообразных гетероциклов, включая гетероциклические ансамбли и конденсированные системы. На основе конденсаций тиосемикарбазидов с моно- и биэлектрофилами могут быть получены производные тиазолов, пиразолов, тиадиазолов, триазолов, оксадиазолов, тиадиазинов, триазинов и других азотсодержащих гетероциклов.
Интерес к тиосемикарбазидам и соединениям, полученным на их основе, обусловлен наличием в их ряду значительного количества биологически активных соединений. Одним из способов изменения спектра действия и повышения биологической активности органических соединений является введение в их молекулу атома фтора и фторалкильных заместителей, а также полиэфирных фрагментов. Однако количество фторароматических тиосемикарбазидов ограничено, а примеров синтеза тиосемикарбазидов, модифицированных полиэфирными фрагментами, нет. С другой стороны, в литературе нами обнаружено лишь несколько примеров вовлечения в конденсации с тиосемикарбазидами электрофилов, содержащих фторированные заместители, причем строение полученных гетероциклов в большинстве случаев строго не доказано. Практически не исследовано и другое перспективное направление формирования гетероциклических систем с участием замещенных тиосемикарбазидов: тандемные реакции с тг-дефицитными 1,4-диазиновыми и 1,2,4-триазиновыми системами.
Цель работы. Синтез тиосемикарбазидов, содержащих в четвертом положении фторарильные заместители, фрагменты подандов и краун-эфиров; исследование их гетероциклизаций с фторсодержащими карбоновыми кислотами и их эфирами, 1,3-дикетонатами лития, ди- и триазинами.
Выбор реагентов обусловлен тем, что фторсодержащие моно- и дикарбонильные соединения всесторонне исследуются в ИОС УрО РАН в течение ряда лет. В практику органического синтеза введены новые синтоны, способные к разнообразным трансформациям: фторсодержащие 1,3-дикетонаты лития. Однако их реакции с 4-замещенными тиосемикарбазидами исследованы не были. С другой стороны, многочисленные исследования, проведенные в УГТУ-УПИ и ИОС УрО РАН, показали, что тандемные реакции азинов с различными бинуклеофилами являются мощным инструментом в формировании аннелированных гетероциклических систем.
Работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ института органического синтеза УрО РАН по темам: «Изучение реакционной способности нейтральных и катионных форм азаароматических гетероциклов по отношению к нуклеофильным реагентам, в том числе би- и полифункциональным» (гос. регистрация № 01.2.00 3 03759); «Новые фторсодержащие синтоны и разработка путей направленного введения фторалкильных заместителей в органические соединения с целью придания им комплекса практически полезных свойств» (гос. регистрация № 01.2.00105151). Отдельные части работы выполнялись при финансовой поддержке грантов РФФИ (проект № 06-03-33172), гранта Минпромнауки России (№ НШ 1766.2003.3), гранта молодежных проектов УрО РАН. Научная новизна. Впервые синтезированы тиосемикарбазиды, содержащие в четвертом положении фрагменты подандов и краун-эфиров. Показано, что в конденсациях эфиров фторкарбоновых кислот с 4-замещенными тиосемикарбазидами наряду с ожидаемыми 4,5-дигидро-3-фторалкил-1,2,4-триазол-5(1//)-тионами образуются продукты их S-метилирования.
Установлено, что конденсация фторуксусных кислот с 4-замещенными тиосемикарбазидами приводит к смеси ацилтиосемикарбазидов, 5-фторалкил-1,3,4-тиадиазолов и 4,5-дигидро-1,2,4-триазол-5(1#)-тионов. Выявлены факторы, позволяющие получать в указанной конденсации исключительно 4,5-дигидро-1,2,4-триазол-5(17У)-тионы.
Выявлены характеристичные сигналы в ИК спектрах и спектрах ЯМР !Н и 19F, позволяющие сделать выбор между тиадиазолом и триазолинтионом - возможными продуктами циклоконденсаций карбоновых, фторкарбоновых кислот и их эфиров с 4-замеї цен ными тиосемикарбазидами.
Идентификация 4-замещенных тиосемикарбазидов
Показано, что нефторированные 4,5-дигидро-1,2,4-триазол-5(1Я)-тионы в кислой среде претерпевают изомеризацию в соответствующие тиадиазолы, в то время как фторалкилсодержащие триазолинтионы в аналогичных условиях не изомеризуются. Установлено, что 5-трифторалкил-1,3,4-тиадиазолы в кислой среде претерпевают необратимую изомеризацию в 3-фторалкил-1,2,4-триазол-5(1Я)-тионы. Показано, что обработка 3-фторалкил-1,2,4-триазол-5(1Я)-тионов ацетатом меди приводит к медным комплексам, из которых легко получаются изомерные 5-трифторалкил-1,3,4-тиадиазолы путем обработки комплексов водным раствором кислоты. Взаимодействием 4-замещенных тиосемикарбазидов с фторалкилсодержащими 1,3-дикетонатами лития получены новые представители замещенных 5-фторалкил-5-гидроксипиразолинов, в том числе - с фрагментами подандов и краун-эфиров Циклизацией 4-арил-тиосемикарбазидов с 3-фенил-1,2,4-триазином посредством тандема реакций AN-AN впервые осуществлено аннелирование тиазольного цикла с образованием тетрагидроїиазоло[4,5-е]-1,2,4-триазинов. Взаимодействием 4-замещенных тиосемикарбазидов с тетрафторборатом 2,3-дихлор-1-этилпиразиния за счет тандемных реакций SN(AE) :P 50-SN(AE) " осуществлен синтез новых азиниевых систем - пиразино[2,3-е]-1,3,4-тиадиазинов. Практическое значение. Разработаны пути синтеза производных триазола, тиадиазола, пиразола, конденсированных систем (функционализированньгх тиазолотриазинов, пиразино-тиадиазинов), в том числе - содержащих фторалкил-, фторарильные заместители, фрагменты подандов и краун-эфиров. Выявлены соединения, обладающие активностью в отношении дремлющих туберкулезных клеток и представляющие интерес для практической медицины Разработан стандартный образец состава 5-трифторметил-2-морфолино-1,3,4-тиадиазола для количественного химического анализа органических соединений (ГСО 8853-2007 в реестре Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии).
Апробация работы. Материалы работы представлены на 4-ом Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийсодержащих соединений (Санкт-Петербург, 2002), на XV Международной научно-технической конференции «Химические реактивы и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2002), на IV Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2003), на XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), на Международном симпозиуме «Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry» (Москва, 2004), на XX Украинской конференции по органической химии (Одесса, 2004), на молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2002, 2004, Новосибирск, 2003, Казань, 2005), на Первом Российском Научном Форуме «Демидовские чтения на Урале» (Екатеринбург, 2006), на VII Всероссийской конференции «Химия фтора» (Москва 2006). По теме диссертации опубликовано 5 статей.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 208 страницах, список литературы включает 141 наименование. Работа содержит 55 таблиц и 27 рисунков. Тиосемикарбазиды и синтезированные на их основе гетероциклические соединения нашли широкое практическое применение в медицине как эффективные лекарственные средства; в органическом синтезе как полифункциональные реагенты, способные к различным циклизациям; в аналитической химии для качественного и количественного определения альдегидов, кетонов и некоторых металлов [1,2]. Тиосемикарбазиды представляют собой стабильные, обычно хорошо кристаллизующиеся, полифункциональные соединения, способные вступать в химические реакции в качестве N(i),N(4)-, N(D,N(2)-, N(2),N(4)-, N i),S-, N(2),S-, N(4)S -бинуклеофилов. Ha их основе могут быть получены потенциально биологически активные гетероциклы.
В литературе есть сведения о различных производных тиосемикарабазида, в том числе - имеющих заместители в четвертом положении (4-алкил-, 4-арил-, 4-гетерилтиосемикарбазиды). Известны также тиосемикарабазиды, содержащие фторарильный заместитель в четвертом положении (R 4) = 2-FC6H4, 3-FC6H4, 4-FC6H4, 2-СРзСбН4, 3-CF3C6H4, 4-CF3C6H4) [3-6J. Некоторые из них являются коммерчески доступными реагентами. В данном обзоре рассмотрены известные данные по синтезу, строению тиосемикарбазидов, а также по синтезу азолов и азинов на их основе.
ИК-спектроскопическое исследование реакции конденсации 4-замещенных тиосемикарбазидов с эфирами карбоновых и фторкарбоновых кислот
Согласно литературным данным, взаимодействие тиосемикарбазидов с 1,3-дикарбонильными соединениями в большинстве случаев приводит к производным пиразолов, содержащим активную гиокарбамоильную группу, способную вступать в различные циклизации. В случае несимметричных 1,3-дикетонов, благодаря наличию в молекулах двух неравноценных электрофильных центров и кето-енольной таутомерии возникает возможность неоднозначного протекания реакций с нуклеофилами, позволяющая ожидать образования либо одного из региоизоизмеров (при высокой селективности взаимодействия), либо их смеси.
Интересно отметить, что поведение 2-трифторацилзамещенных циклоалканонов в реакции с тиосемикарбазидом зависит от размера карбоцикла в исходном 1,3-дикетоне. Если производные циклогексанона дают в этой реакции 5-гидрокси-5-трифторметил-2-пиразолины [56,70], то 2-трифторацетилциклопентанон образует соединение, которому авторы приписали строение тиосемикарбазона 2-(1-гидрокси-1-трифторметилметилиден)-циклопентанона-1 [56] : При взаимодействии тиосемикарбазида с фторсодержащими 2-арилгидразонами 1,3-дикетонов и циклическими аналогами 2-гетарилгидразонов 1,3-дикетонов при нагревании образуются соответствующие замещенные пиразолины, устойчивые к дегидратации [71]. Структура полученного гетероцикла была доказана методами масс спектрометрии, ИК и ЯМР Н спектроскопии и данными элементного анализа. Таким образом, взаимодействие тиосемикарбазидов с 1,3-дикарбонильными соединениями приводит преимущественно к производным пиразола. Лишь в некоторых случаях наблюдалось образование производных пиримидина [74], а также тиосемикарбазона [56]. Так как производные тиосемикарбазида представляют собой типичный пример полифункциональных реагентов, они способны взаимодействовать с различными электрофилами с образованием азолов и азинов [75]. 1-Арилтиосемикарбазиды способны к самоконденсациям в бензотиазолы [76]. \-(м-Хлорфенил)-тиосемикарбазид при нагревании в полифосфорной кислоте дает смесь 5- и 7-хлор-2-аминобензотиазолов в соотношении 1:1. 1-.м-Толилтиосемикарбазид в этих же условиях образует смесь 5- и 7-метил-2-аминобензотиазолов в соотношении 2:5. Продуктами реакции 4-фенилтиосемикарбазида с гидразонил-галидами являются 1,3,4-тиадиазолины. Авторы предположили следующую схему реакции: атом серы атакует а-углеродный атом гидразонил-галида, в результате образуется линейный аддукт, коюрый затем циклизуется. Дальнейшее элиминирование гидразина приводит к образованию 1,3,4-тиадиазолина[79].
Взаимодействие тиосемикарбазида с пирилиевой солью при комнатной температуре приводит к монотиосемикарбазону, нагревание которого в этаноле дает пиразолин. Проведение реакции при нагревании приводит к раскрытию пиранового и формированию пиразольного цикла. Конденсация тиосемикарбазида с 1,3-ди-/яре/72-бутилазиридин-2-оном приводит к тиазолу, который вследствие отрыва сероводорода трансформируется в аминоимидазолидинон. Последующее подкисление приводит к рециклизации с образованием производного гексагидротриазин, структура которого была подтверждена методами ЯМР Н, 13С спектроскопии, масс-спектрометрии, элементным анализом, а также направленным синтезом гидрированного 1,2,4-триазина из азиридинона и гидразина [83].
Полифункциональные нуклеофилы, содержащие тиоамидную группировку, с успехом используются в процессах аннелирования пяти- и шестичленных N-,S-гетероциклов к разнообразным азиниевым системам. Данные циклизации лежат в основе одностадийных синтезов широкого круга конденсированных гетероциклических систем [88].
Реакции моноазинов с динуклеофилами не всегда приводят к циклическим соединениям. Иногда главным направлением реакции становится образование нециклических продуктов. Введение в гетерокольцо дополнительных атомов азота значительно увеличивает способность азинов к взаимодействию с нуклеофилами, что выражается в склонности некоторых азинов к реакциям диприсоединения и дизамещения. Наиболее эффективно таидемные реакции осуществляются с активированными, а именно - кватернизированными, формами ди- и триазинов [88]. Направление циклизаций и/или соотношение N- и S-изомерных продуктов зависит от природы электрофильного агента, а также от того, проводится реакция в условиях кинетического или термодинамического контроля [89]. Так, тиомочевины в тандемных реакциях SNI,S0-SN PS0 проявляют себя как Ы,8-бинуклеофилы, в то время как в реакциях AN-AN они действуют исключительно как М,М-бинуклеофилы [88,90]. Очевидно, что в случае использования в указанных процессах тиосемикарбазидов, возникает возможность реакций по центрам N(i),N(2)-, N(j),N(4)-, N(1),S-,N(2),S-,N(4),S-. Примеров использования тиосемикарбазидов для построения конденсированных систем с применением тандемных реакций с азинами немного. Известны реакции 1,4 диазинов и их солей с тиосемикарбазидами, которые протекают особенно легко, если в положениях 2 и 3 гетероцикла содержатся легко уходящие группы, например, атомы галогена. Значительная часть работ основана на реакциях 2,3-дихлор-1,4-диазинов, что связано с их высокой реакционной способностью и легкостью определения строения образующихся продуктов вследствие симметричности азина. Направление циклизаций 1,4-диазинов зависит от природы бинуклеофила. Так, направление циклизации дихлорхиноксалина с тиосемикарбазидами определяются природой заместителей в молекуле тиосемикарбазида. Рхли 1-бромтиосемикарбазид образует 2 гидразинопроизводное тиазола, то тиосемикарбазон ацетона дает 3-амино-2-имино-2,3 дигидротиазоло[4,5-&]хиноксалин [91].
Рентгеноструктурное исследование тиазоло[4.5-Ьхишжсалина А показало, что тетрагидропиразиновый цикл существует в конформации «искаженная ванна», что, по-видимому, является характерной особенностью пространственной структуры тетрагидрохиноксалинов, конденсированных с пятичленными гетероциклами. Узловые атомы водорода находятся в г/мс-ориентации друг к другу.
Рентгеноструктурное исследование тетрагидрохиноксалина, конденсированного шестичленним 1,3,4-триазиновым циклом показало, что узловые атомы водорода при общих для обоих гетероциклов атомах углерода также имеют z/wc-ориентацию. Однако торсионный угол в этом случае значительно больше, чем при аннелировании к тетрагидропирази новому циклу пятичленных гетероциклов. Кроме того, конформация тетрагидропиразинового цикла имеет конформацию несимметричного полукресла [94].
Взаимодействие тиосемикарбазидов с 1,3-Дикетонатами лития
Проведенные рентген оструктурные исследования подтвердили достоверность выводов, сделанных на основании спектров ЯМР Н и 13С, а именно: 1. Тетрагидрохиноксалины, конденсированные пятичленными циклами, и имеющие z/wc-ориентацию узловых протонов Нд и Нв характеризуются значением вицинальной константы в спектре ПМР равной 7-9 Гц. Величина химического сдвига узловых атомов углерода в спектре ЯМР 13С характеризует природу аннелированного пятичленного гетероцикла [95]. 2. Тетрагидрохиноксалины, конденсированные шестичленными циклами, и имеющие г/мс-ориентацию узловых протонов Нд и Нв характеризуются значением вицинальной константы в спектре ПМР равной 2.2-3.5 Гц. Величина химического сдвига узловых атомов углерода в спектре ЯМР 13С характеризует природу аннелированного шестичленного гетероцикла. Узловые атомы углерода, испытывающие влияние более электроотрицательного атома серы, резонируют в более слабом поле (61.6-63.3 м.д.) и имеют большие константы J(CH) 164-166 Гц по сравнению с сигналами атомов углерода, связанных с атомом азота - 54.6-54.8 м.д., 1J(CH) 155-160 Гц [89,96,97]. 3. Резкое уменьшение витщнальных констант 3J(HA-HB) при переходе от имидазохиноксалинов (9.0 - 9.8 Гц) к 1,2,4-триазинохиноксалинам (2.0 - 4.0 Гц) характеризует существенное изменение геометрии аннелированного цикла [98]. 4. Сдвиг сигналов узловых протонов Нд и НБ и ядер С атомов Сд и СБ в сильное поле является характерным при переходе от пятичленных циклов, аннелированных к пиразиновому, к шестичленным циклам с тем же набором гстероатомов в узловом фрагменте [98]. 5. При аннелировании серосодержащих шестичленних гетероциклов к солям N-алкилхиноксалиния в продуктах реакции, образующихся на кинетически контролируемой стадии, ориентация аннелированного серосодержащего цикла такова, что с 3-положением пирази нового цикла связан атом серы, а с 2-углеродным атомом - атом азота [96].
Найденные закономерности были использованы для интерпретации результатов тандемных реакций 1,4-диазиниевых систем с тиосемикарбазидами. В зависимости от наличия, природы и положения заместителей в тиосемикарбазидах, они проявляют в реакциях Ам-Аытипа с 1,4-диазиниевыми солями свойства N( і ),N(4)- [99] или N(2),N(4)- [98] бинуклеофилов.
Одна из причин интереса к тиосемикарбазидам и соединениям, полученным на их основе - наличие в их ряду значительного количества биологически активных соединений. Известно, что 4-(и-фторфенил)тиосемикарбазид обладает гербицидными свойствами [102]. Некоторые 4-замещенные тиосемикарбазиды активны в отношении микобактерий туберкулеза [103]. 5-Нитро-индол-2,3-дионы, содержащие в своем составе остаток тиосемикарбазидов, проявляют противораковую активность [104]. Ряд 1-ацил-тиосемикарбазидов, 1,3,4-тиадиазолов и 1,2,4-триазолин-З-тионов проявляет противовоспалительную активность, некоторые из них обладают свойствами антиконвульсантов [3,9,105,106]. Выявлена активность тиосемикарбазонов против туберкулеза, рака, проказы, бактериальных и вирусных инфекций, псориаза, ревматизма и др. [107,108]. Среди тысяч соединений, отобранных для антималярийного скрининга, лучшие показатели имели тиосемикарбазиды и тиосемикарбазоны [30].
Некоторые производные 1,2,4-триазолов проявляют противоопухолевую [41], анальгетическую [109], гербицидную [ПО], туберкулостатическую [37] активность. Некоторые 5-оксо-[1,2,4]-триазолы являются антибактериальными агентами [41,111,112]. 1-Замещенные 1,2,4-триазолы известны как коммерчески доступные лекарственные препараты: флюконазол и терконазол [113] (рис. 6). 1,3,4-Тиадиазол-2-цианамид обладает противовирусными свойствами. Было установлено, что тиадиазол и его соли обладают противовирусной активностью. К общим вирусам, против которых тиадиазолы являются активными, относятся все штаммы А и В гриппа, включая такие штаммы гриппа, как А - Энн-Эрбор, А - Гонг-Конг, В - Великие Озера, В - Тайвань, В - Сингапур, А - Бразилия, А - Техас, А - Фукушина, В-Мэри-Лэнд и т.п. Тиадиазоловые противовирусные агенты проявляют активность в отношении различных штаммов лишая I и II, вируса кори, а также вирусов, приводящих к синдрому приобретенного иммунного дефицита [114]. Многие из 1,3,4-тиадиазолов проявляют фунгицидную, гербицидную и бактерицидную активность [31,115].
Производные оксазолов, пиразолов и тиазолов проявляют туберкулостатическую, бактерицидную, фунгицидную, гербицидную активность, активность против новообразований [116-121]. Некоторые фторсодержащие производные пиразолил-тиазола рекомендованы для лечения тромбозов и сопутствующих им повреждений кровеносных сосудов [122-124].
Пиразиновый цикл содержат природные антибиотики. Некоторые производные пиразинов обладают противотуберкулезной активностью [125,126]-, антидепрессивными [127-129], седативными [130], противоопухолевыми [131], противодиабетическими [132-134] свойствами. Пиразины довольно широко распространены в природе. Простейшие алкил- и алкокси пиразины присутствуют во многих продуктах питания и обуславливают естественные пищевые запахи, что находит применение в пищевой промышленности [135]. Таким образом, тиосемикарбазиды широко используются в синтезе различных биологически активных гстероциклов. Однако их синтетический потенциал раскрыт не в полной мере. В большинство конденсаций вовлекался незамещенный тиосемикарбазид. В то же время возможности модификации тиосемикарбазидов, а, следовательно, и продуктов их гетероциклизаций, за счет введения заместителей различной природы чрезвычайно велики.
Особый интерес представляют модификации указанных соединений посредством введения в молекулы атомов фтора, фторалкильных заместителей, а также полиэфирных фрагментов. Введение данных заместителей в биологически активные молекулы зачастую приводит к повышению липофильности молекул, улучшающей проницаемость через клеточные мембраны, и усилению активности или изменению спектра действия биологически активных соединений. Несколько представителей фторсодержащих тиосемикарбазидов были получены ранее взаимодействием труднодоступных фторарилизотиоцианатов с гидразинами. Примеры синтеза тиосемикарбазидов с фрагментами подандов и краун эфиров нами в литературе не найдены.
![Синтез и реакционная способность азоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7-онов](/i/i/4267/436795.png "Синтез и реакционная способность азоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7-онов Деев Сергей Леонидович")
![Синтез и модификация 3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолинов](/i/i/4499/466121.png "Синтез и модификация 3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолинов Крайнова, Гульназ Фаизовна")
