Содержание к диссертации
Введение
1. N-арилазолы - применение и методы синтеза
1.1. Некоторые аспекты практического использования n-арилазолов 05
1.2. Химический синтез n-арилазолов 07
1.3. Электрохимический синтез n-арилазолов 12
1.4. Электрохимическое азолирование и родственные процессы электрофункционализации аренов 26
2. N-диметоксифенилирование азолов и закономерности этого процесса в апротонных и протонных средах
2.1. Развитие представлений о ключевых стадиях n-диметоксифенилирования азолов в MeCN 42
2.2. Электрохимическое n-диметоксифенилирование азолов в МеОН 50
2.3. Общие закономерности n-диметоксифенилирования азолов в апротонных и протонных средах и их сравнение с механизмом реакций анодного замещения аренов под действием других нуклеофилов 58
3. "Paired" электросинтез n-диметоксифенилазолов и развитие метода их непрямого электросинтеза 71
4. Экспериментальная часть 80
Выводы 91
- Химический синтез n-арилазолов
- Электрохимическое азолирование и родственные процессы электрофункционализации аренов
- Электрохимическое n-диметоксифенилирование азолов в МеОН
- Общие закономерности n-диметоксифенилирования азолов в апротонных и протонных средах и их сравнение с механизмом реакций анодного замещения аренов под действием других нуклеофилов
Введение к работе
Реакции анодного замещения в ароматическом ряду являются одним из перспективных направлений развития органического электросинтеза. Однако этот подход был использован, в основном, для функционализации аренов простейшими нуклеофилами, типа метоксилат, цианат или галогенид ионов. И лишь в конце 80-х годов в лаборатории «Органического электросинтеза» ИОХ при бездиафрагменном электролизе смеси азол/арен были успешно реализованы первые попытки одностадийного электросинтеза N-арилазолов. Эти соединения зарекомендовали себя как перспективный класс биологически активных веществ, обладающих широким спектром практического использования. Поэтому не случайно, что в 2000г исследования в области электросинтеза N-арилазолов были вновь возобновлены в нашей лаборатории.
Заметим, что при реализации процессов анодного замещения в качестве аренов наиболее часто используют эфиры фенолов. Эти соединения легко окисляются и поэтому весьма удобны для анодной генерации электрофильных частиц и их последующего взаимодействия с присутствующими в растворе нуклеофилами. По этой причине в качестве модельного арена при электросинтезе N-арилазолов нами был выбран 1,4-диметоксибензол, который удобен еще и тем, что его анодная функционализация не сопровождается образованием изомерных продуктов.
В ходе реализации начатых в 2000г исследований по электросинтезу N-диметоксифенилазолов, было впервые установлено, что этот процесс приводит к получению не только продуктов орлго-замещения (а), но и гидролитически лабильных продуктов ипсо-бисприсоединения (Ь). Эти результаты указывали на необходимость ревизии ранее предложенного механизма процесса.
В силу этих причин, основной задачей настоящей работы стало развитие новых представлений о механизме электрохимического N-арилирования азолов в условиях гальваностатического бездиафрагменного электролиза смеси азол / 1,4-диметоксибензол с экспериментальным обоснованием ключевых стадии этого процесса, а также поиск и разработка новых подходов к получению N-арилазолов.
Химический синтез n-арилазолов
Несмотря на несомненный интерес к N-арилазолам, благодаря широкому спектру их прикладного использования, методы синтеза этих соединений довольно ограничены. Прежде всего это обусловлено тем, что азотсодержащие гетероциклы являются не слишком удобными партнёрами для обычных арилирующих реагентов. Впервые ипсо-замещение арил галогенида в присутствии соединений Си в качестве катализатора было продемонстрировано Ульманом [14]. Причем оказалось, что такая реакция идет только с арилгалогенидами активированными электроноакцепторными заместителями, поскольку атом галогена в арилгалогенидах инертен к нуклеофильному замещению [15]. С тех пор реакция Ульмана нашла широкое применение, и в настоящий момент является традиционным методом арилирования различных, в том числе азотосодержащих нуклеофилов. Например, взаимодействие 2-бромбензойной кислоты с анилином при нагревании в присутствие меди, как катализатора, и добавки К2СО3 приводит к нуклеофильному замещению брома в ароматическом кольце с одновременным замыканием цикла [16]. Роль метала в таких реакциях, как правило, сводится к образованию а-комплексов с неподеленной парой электронов атома галогена, что ведет к поляризации связи С-На1, облегчающей последующую атаку нуклеофилом [16]. Вместе с тем получение N-арилазолов таким способом весьма ограничено, так как азотные гетероциклы являются не удобными субстратами для традиционных реагентов арилирования. Дело в том, что пара электронов атома азота включена в ароматическую систему азолыюго гетероцикла и в этом случае образование связи C-N требует куда более жестких условий, чем при образовании аналогичной связи в анилинах или связи С-С в биарилах, причем выходы целевых продуктов, как правило, довольно низки [17]. Заметим, что представленные в литературе исследования, как правило, ограничиваются рассмотрением реакций индола и его производных. Например, N-арилирование Na- и Li-солей индола ариновыми частицами в жидком аммиаке протекает согласно схеме[18]: и, наряду с другими продуктами, приводит к образованию N-фенилиндола, выход которого достаточно мал и составляет 5 %. Описаны попытки фотохимического арилирования, однако, они оказались не слишком успешными. Например, фотохимическое взаимодействие 2-фторпиридина с индолом в ацетонитриле приводит[19] к смеси изомеров 1- и 3-замещенных индолов с суммарным выходом не выше 20%:9 Реакция проводилась в разных растворителях, таких как гексан, циклогексан, эфир, ацетонитрил, ацетон, но наилучшие результаты были получены в эфире, где выход продукта составил 19.5%.
Использование натриевых и литиевых солей индола в данной реакции в разных растворителях способствовало значительному увеличению выхода изомеров пиридилиндола (до 85% в ДМФА ), образующихся в качестве единственных продуктов реакции [19]. В середине 90-х гг. были предприняты попытки повысить выходы арилазолов в реакции Ульмана, некоторые из которых увенчались успехом. Так, при взаимодействии производных 3-хлорпиридина и бензотриазола [20], осуществляемом при микроволновом облучении в отсутствии растворителя выход пиридинбензотриазола удалось повысить до 70%. Вместе с тем важно подчеркнуть, что большинство рассмотренных выше реакций применимы лишь к синтезу весьма ограниченного числа азотсодержащих гетероциклов, среди которых преобладают индол и его производные. Именно по этой причине поиск достаточно общего метода N-арилирования азолов и по сей день остается актуальной задачей. В последнем десятилетии исследования в области синтеза N-арилазолов сфокусировались, главным образом, на мсталлоорганических соединениях, таких как производные арилпалладия [21], арилвисмута (V) [22] и триацетатаарилсвинца [23], выступающих в качестве катализаторов и арилирующих агентов. Так, недавно [17] была показана возможность N-арилирования азотсодержащих гетероциклов арилбромидами в присутствие карбоната цезия и смеси диацетата палладия / дифеїшлфосфипферроцеїшла (DPPF) палладия как катализатора. Эта реакция позволяет успешно проводить N-арилирование различных азотсодержащих гетероциклов и получать продукты с высокими выходами. Заметим, что в отличие от реакции Ульмана данный процесс реализуется как с активированными, так и с неактивированными арилгалогенидами, однако, в последнем случае требуются более жесткие условия эксперимента. Вместе с тем, несмотря на высокие выхода продуктов N-арилирования, реакции подобного типа с участием азолов не были проведены. С другой стороны описана возможность получения N-арилазолов с использованием триацетата л-толилсвинца [24]. Оказалось, что при кипячении в смешанном растворителе хлористый метилен/ДМФА смеси и-толилсвинца, азола и каталитического количества ацетата меди (II) могут быть получены с хорошими выходами (-80%) л-толилазолы. В качестве азолов были использованы разнообразные производные пиразола и триазола. В отличие от реакции Ульмана, арилирование азолов триацетатом р-толилсвинца требует более мягких условий проведения реакции.
Это обстоятельство, а так же тот факт, что в литературе описаны [25] методы синтеза ряда арильных производных триацетата свинца, делают достаточно перспективным использование этого метода для получения широкого ряда N-арилазолов. В литературе также описаны примеры внутрициклического образования N-арилазолов [26, 27]. Например, термическое разложение 2-азидоазобензолов в гексане или ТГФ приводит к образованию соответствующих бензотриазолов с высокими (60-99%) выходами [27]. Причем, наличие электронно-акцепторных групп в бензольном ядре увеличивают скорость реакции, тогда как электронно-донорные группы ее замедляют. Наряду с методами химического N-арилирования азолов, рассмотреными в разделе 1.2., за последнее время получил развитие метод их электрохимического N-арилирования. Эти исследования были начаты в конце 80-х годов в работах нашей лаборатории. Впервые принципиальная возможность электросинтеза N-арилазолов была показана на примере электролиза смеси бензола и Me4N+-«»m 3-нитро-1.2.4-триазола (НТА) [28]. Оказалось, что потенциостатический электролиз (Е=1.8 В) Ме4 -соли НТА в анодном пространстве диафрагменной ячейки на Pt- электродах в 0.2 N растворе LiC104 в MeCN в присутствие 10 об. % бензола наряду с образованием неионизированного НТА (выход по веществу (ВВ) 60%, выход по току (ВТ) 63%) приводит к N-фенил- НТА (ВВ = 18, ВТ = 20%) (ФНТА). Кроме того, из реакционной смеси в небольших количествах выделен продукт, который является смесью двух других изомеров ФНТА (ВВ = 2%). В целом было показано, что потенциостатический электролиз (Е=1.8 В) Ме4 -соли НТА в анодном пространстве диафрагменной ячейки кроме неионизированного НТА (ВВ = 60%), приводит к образованию 1-, 2- и 4- ФНТА в соотношении 10:1: 0.25 с суммарным ВВ -22%. Механизм процесса был описан схемой: Было замечено, что выход ФНТА несколько возрастал (ВВ = 28%, ВТ = 30%) если процесс функционализации реализовать в бездиафрагменпом электролизере. Это обусловлено частичным восстановлением на катоде неионизированного НТА, образующегося в ходе электролиза (ср. с [29]), до соответствующего аниона, который вновь окисляется на аноде до НТА-радикала. Эти соображения подтверждает тот факт, что выход ФНТА возрастает, если в бездиафрагменной ячейке электролизовать смесь, состоящую из бензола, неионизированного НТА и соли НТА. Электролиз в таких условиях приводит к образованию ФНТА с ВВ = 67 и ВТ = 75% [28]. Далее было показано, что к N-арилированию азолов приводит также электролиз на Pt-электродах смеси 1.4-диметоксибензола (ДМБ) с Ме4М+-солыо НТА в анодном пространстве диафрагменпой ячейке в среде MeCN [30]. При этом с выходом 50% образуется продукт 0/?яго-замещения: 2.5-диметокси-фенил-1-(3-нитро-1.2.4-триазол-1).
Электрохимическое азолирование и родственные процессы электрофункционализации аренов
Работы, посвященные анодному замещению и-диметоксибензола (н-ДМБ) и других ароматических соединений простейшими нуклеофилами, такими как ацетат-, нитрат-, метилат- или цианат-ионы, в литературе представлены достаточно широко. Однако, несмотря на разноообразие приведенных примеров, до сих пор отсутствует ясность в понимании ключевых стадий этого процесса. Несомненный препаративный интерес представляет реакция цианирования аренов, приводящая к введению циано-группы непосредственно в ароматическое кольцо [37-43]. В отличие от рассмотренных ниже процессов электрохимического ацилоксилирования и алкоксилировапия продукт реакции более устойчив к окислению, чем исходное вещество, за счет высокой акцепторной способности цианогруппы. Обычно цианирование аренов проводят в метаноле, содержащем NaCN [37-43], однако чтобы избежать метоксилирования, которое в среде метанола протекает одновременно с процессом цианирования, для селективной реализации последнего используют раствор Et4NCN в ацетонитриле [44]. Так, авторами [44] изучено потенциостатическое (Еа10Да = 2.0 В) окисление м-, о- и п-ДМБ в диафрагмениои ячейке на Pt-электроде в среде MeCN, содержащей Et4NCN в качестве электролита фона. В случае /г-ДМБ, единственным продуктом электролиза оказался анизонитрил образующийся с довольно высоким выходом( 90%). Вполне очевидно, что направление атаки нуклеофилом определяется эффектами заместителей действующими в катион-радикале ДМБ. Так, по данным [45] метокси-группы способствуют локализации положительного заряда в шгсо-положении катион-радикала п-ДМБ. Именно в это положение и происходит атака цианид-ионом с одновременным отщеплением метокси-группы в виде формальдегида. По аналогичному механизму с замещением одной из метоксильных групп происходит цианирование о-ДМБ (выход о-мстоксибензонитрила составил 94%). Напротив, в анизоле и л -ДМБ замещения метоксильной группы на цианид ион не происходит, но реализуется обычное замещение в ядре [44], причем с выходом 5% и 12% образуются, соответственно, анизонитрил и 2.4-диметоксибензонитрил. В отличие от вышерассмотренных результатов потенциостатическое (Е = 1.0 - 1.7 В) окисление л-ДМБ на Pt в 0.5 М растворе NaCN в МеОН с использованием неразделённой ячейки Н-типа [46] приводит к реакционной смеси сложного состава.
Тремя основными продуктами этой смеси оказались анизонитрил (1), тетраметоксициклогексадиен (2) и 6-циано-3.3.6-триметокси-1.4-циклогексадиен (3): В реакционной смеси наблюдалось также образование имино эфира (4), получаемого из 3 в результате реакции, катализируемой основанием, и следы 4.4-диметокси-2.5-циклогексадиенона(4а). Причиной такого разнообразия полученных циано- и метокси-замещенных является достаточно высокая эффективность сразу двух присутствующих в этой среде и конкурирующих друг с другом нуклеофилов: CN" и СНзО". В соответствии с предложенным [46] механизмом (см. нижеприведенную схему), образующийся при одноэлектронном окислении и-ДМБ катион-радикал и промежуточные циклогексадиенильные катионы(б) и (7) конкурентно реагируют с CN" и СНзО" нуклеофилами, приводя к конечным (см. схему) продуктам. Однако авторам не удалось получить доказательств присутствия в конечной реакционной смеси дицианодиена (5). Этот факт был объяснен крайней лабильностью продукта гшсо-бисприсоединения и его способностью распадаться с образованием катиона 6, конкурентно реагирующего с CN- и СН30- нуклеофилами, приводя к конечным продуктам 1 иЗ. Заметим, что при электролизе л-ДМБ в растворе KOCN в СНзОН хинон дикеталь (2) образуется в качестве единственного продукта. Вероятнее всего это обусловлено тем [46], что по сравнению с ионом СНзО" ион OCN" обладает гораздо меньшей пуклеофильной способностью. На основании данных, полученных авторами [46], предложен следующий ряд реакционной способности нуклеофилов в среде метанола: СН3О" CN" OCN" СНзОН. Вышеприведенные результаты интересно сопоставить с данными по анодному окислению м-, о- и и-метиланизолов в СНзОН, содержащем NaCN. Процесс проводили [47] в разделенной ячейке в условиях гальваностатического (1=0.1 А) электролиза при Т = 25±1С. Экспериментальные данные суммированы в табл. 3 из которой видно что наряду с продуктами замещения протона ароматического ядра на CN- или МеО-группы, наблюдается также образование продуктов замещения в боковой цепи метилапизолов. Оказалось, что пути реагирования катион-радикала и состав образующихся продуктов (см. вышеприведенную схему) зависят главным образом от строения исходного арена и от реакционной способности нуклеофила, принимающего участие в данной реакции.
Согласно квантово-химическим расчетам замещение в ароматическое ядро, сопровождающееся атакой пуклеофила по месту наибольшей локализации положительного заряда в катион-радикале метиланизола, будет более характерно для о- и лг-метиланизолов, по сравнению с л-метиланизолом [47]. Причем, как видно из табл. З, в основном образуются продукты замещения протона ароматического ядра метиланизола на группу CN", тогда как продукты метоксилирования ядра образуются в очень малых количествах. Это явление авторы объясняют более высокой реакционной способностью CN" иона. Однако, такой вывод противоречит данным [46] (см.выше), согласно которым МеО" обладает более сильными нуклеофильными свойствами по сравнению с ионом CN". При электролизе с участием я-метиланизола, метоксилирование в боковую цепь является основной реакцией, тогда как продукты цианирования образуются в небольших количествах. Близкие результаты были получены при анодном цианировании толуола, тетралина [37, 40] и монозамещенных бензолов [40] в метаноле. В последнем случае бездиафрагменный электролиз был проведен с использованием Pt-анода и ртутного катода. Заметим, что метанол также реагировал как нуклеофил, однако метоксилирование реализовывалось преимущественно в боковую цепь, тогда как замещению на CN-группу подвергались в основном протоны ароматического ядра [40]. Данные по цианированию замещенных аренов суммированы в таблице 4. Анализ продуктов показал, что реакционная способность ароматического соединения к анодному цианированию уменьшалась в соответствующем порядке: анизол»толуол этилбензол цимен»бензол»метилбензоат. В работе обсуждены возможные пути реагирования катион-радикала арена, представленные на нижеприведенной схеме и приводящие к образованию продуктов цианирования алкилбензолов: Однако доказательства в пользу реализации того или иного направления реакции с участием катион-радикала 1, в работе [40] отсутствуют. Приведенные выше результаты интересно сопоставить с данными по электрохимическому метоксилированию аренов. Так, авторами [49, 50, 51] изучено метоксилирование замещенных аренов и рассмотрены закономерности этого процесса. Гальваностатический электролиз проводили в бсздиафрагменной ячейке с использованием Pt-анода и Ni-катода в 1% растворе КОН в МеОН. Результаты проведенных экспериментов приведены в таблице 5. Для описания закономерностей электрохимического метоксилирования аренов авторами [49] предложены два возможных механизма этого процесса, рассмотренных ниже на примере /г-ДМБ.
Электрохимическое n-диметоксифенилирование азолов в МеОН
Как было только что показано ключевыми стадиями механизма N-диметоксифенилирования азолов в среде MeCN являются альтернативное ипсо- или орто-взаимодействие азольного пуклеофила с катион-радикалом ДМБ, приводящее к образованию продуктов ипсо- бисприсоединения 7 и орто-замещения 6, соответственно, (схема 7). Можно было ожидать, однако, что при электролизе смеси азол /ДМБ в среде МеОН, молекулы МеОН будут конкурировать с комплексом Az-H B, как нуклеофилом. Основанием для такого заключения стали данные [63], свидетельствующие о том, что МеОН является достаточно нуклеофильной средой и электролиз ДМБ в ней, согласно нижеприведённой схеме 8, приводит к образованию хинондикеталя - 1,1,4,4-тетраметоксициклогексадиена-2,5 (9): В связи с этим мы полагали, что данные по электролизу смеси азол /ДМБ в среде МеОН могли представить несомненный интерес для получения дополнительной информации о стадиях, определяющих механизм N-арилирования азолов. Если допустить, что при электролизе смеси азол / ДМБ в среде МеОН молекулы растворителя действительно выступают в качестве пуклеофила (наряду с исходным азолом), то процесс аналогичный представленному на схеме 8 должен привести к образованию аренониевого катиона 8. Исходя из этого нами рассмотрен ряд возможных реакционных маршрутов процесса, представленных на схеме 9. Вполне очевидно, что природу конечных продуктов электролиза должно определять строение промежуточных аренониевых катионов 4 и 8, образующихся по альтернативными маршрутам «а» и «Ь». Действительно, если электролиз смеси азол / ДМБ в среде МеОН протекает по маршруту «а», то шсо-взаимодействие образующегося катиона 8 с присутствующими в реакционной среде нуклеофилами (молекулы МеОН и комплекс Az-H«B) приведёт к соответствующим продуктам гшсо-бисприсоединения 9 и 10. Если же процесс протекает по маршруту «Ь», то в МеОН, как и в среде MeCN, илсо-взаимодействие первоначально образующегося аренониевого катиона 4 с теми же нуклеофилами должно привести как к продукту 10, так и к продукту ыисо-бисприсоединения 7, существенно отличающегося своим строением от продукта 9. Кроме того, при реализации как маршрута «а», так и маршрута «Ь» в конечной реакционной смеси может присутствовать продукт ортозамещения 6, пути образования которого мы обсудим ниже. С этих позиций рассмотрим результаты электролизов смеси азол / ДМБ в среде МеОН, а также влияние на этот процесс различных факторов.
Ранее [33,34] было найдено, что электролиз смеси азол/ДМБ с добавками КЛ в среде MeCN приводит, к образованию продукта ішсо-бисприсоединения 7, однако образование этого продукта при электролизе в тех же условиях, но в среде МеОН не было зафиксировано ни в одном из опытов (см. табл. 7). Более того, из этих данных следует, что электролиз в МеОН приводит к продуктам ипсо- бисприсоединения строения 9 и 10, а не к альтернативной (схема 9) паре продуктов 9 и 7. Эти результаты практически однозначно свидетельствуют о том, что электролиз в среде МеОН протекает через образование аренониевого катиона 8 в качестве ключевого интермедиата, то есть реализуется маршрут 9«а». В ходе дальнейшего исследования было показано, что состав, природа и выход конечных продуктов электролиза существенно зависят от его условий и даже от способа обработки конечной реакционной смеси. Анализ этих результатов позволил выявить ряд закономерностей важных для понимания представленного на схеме 10 механизма электрохимического N-арилирования азолов. Согласно этой схеме аренониевый катион 8, как ключевой интермедиат процесса, реализуемого при электролизе смеси азол / ДМБ в среде МеОН, вступает далее во взаимодействие с присутствующими в растворе нуклеофилами, образуя продукты орто- замещения 6 и шгсо-бисприсоединения 9 и 10. Заметим, что факторы, определяющие относительное содержание этих продуктов, заслуживают тщательного анализа. С одной стороны отношение 9:10 зависит от нуклеофилыюсти азола и при электролизе смеси азол / ДМБ / КЛ, оно меняется, например, от 13:43 в случае ДМП, до 13:2 в случае НТА или 38:2 в случае Т (табл. 7, опыты №, № 1, 7 и 9, соответственно). Этот результат вполне объясним, поскольку в отличие от комплекса ДМП#КЛ комплексы менее основных НТА или Т с КЛ более нуклеофильны (см.раздел 1.3). С другой стороны при электролизе систем азол / ДМБ / КЛ с участием самых кислых азолов НТА, ДНМП и Т образуются лишь следовые количества 9. (см. табл. 7, опыты №, № 7-6). С другой стороны при электролизе систем азол / ДМБ / КЛ с участием самых кислых азолов НТА, ДНМП и Т образуются лишь следовые количества 9. (см. табл. 7, опыты №, № 7-9 ). Более того, при электролизе уже высокоосновных азолов замена добавок КЛ в исходной реакционной смеси на добавки уксусной кислоты (УК) приводит к полному исчезновению соединения 9 из продуктов электролиза (ср. опыты №, № 1-3 и 4-6). В целом из данных таблицы 7 следует, что содержание продуктов шгсо-бисприсоединения 10 и орто- замещения 6 в конечной реакционной смеси тем выше, а содержание продукта гтсо- бисприсоединения 9 тем ниже, чем большей кислотностью обладает электролизуемая реакционная смесь.
Такая кислотность создаётся либо за счет присутствия в этой смеси достаточно кислых азолов (рК 6), либо за счет специальных добавок УК при электролизе малокислых азолов. Вышеизложенные результаты явились прямым подтверждением сделанного нами вывода (см. раздел 2.1), что роль кислотной компоненты реакционной смеси заключается в осуществляемом ею кислотном катализе за счёт электрофильного содействия отщеплению азолыюй функции от продукта 10, равно как отщеплению метокси группы от продукта 9 (схема 10). Не случайно поэтому при электролизе с участием наименее кислых азолов, которые не способны к эффективной реализации кислотного катализа, содержание продукта 9 в реакционной смеси достигает заметных количеств (табл. 7, опыты №, № 1-3). Справедливость этих заключений подтверждает и эксперимент по замене добавок КЛ при электролизе с участием слабо кислых азолов на добавки УК. Как следствие, результаты таких электролизов становятся похожи на результаты электролизов с участием наиболее кислых азолов (ср. опыты №, № 4-6 и 7-9, табл. 7). Заметим кстати, что превращение 9 при действии нуклеофильных реагентов (спиртов, тиолов и др.) в ор/ио-замещенные производные ДМБ в условиях катализа Н-кислотами или кислотами Льюиса, уже было отмечено ранее [64]. Мы полагаем, что при электролизе смеси азол / ДМБ роль катализатора могут выполнять не только наиболее кислые азолы или специальные добавки УК, но и ониевые частицы, образующиеся по схеме 9. Это объясняет, например, образование 6 в продуктах электролиза смеси ДМП / ДМБ не содержащей специальных добавок [34]. Из вышеизложенного следует важная роль кислотного катализа, делающего превращения 8 — 9 и 8 — 10 (см схему 10) в заметной мере обратимыми для всех исследованных азолов. В силу этих причин возрастает роль третьего реакционного маршрута с участием 8 и приводящего к продукту орто-замещения 6. Приведенные выше результаты в согласии с выводами раздела 2.1 позволяют заключить, что в отличие от ранее развитых представлений [33, 34] (см. также раздел 1.3 и схему 3 ) превращение 8 — 5 в среде МеОН и 4 — 5 в среде MeCN реализуется по механизму /аше-замещения как в случае высоко-, так и низкоосновных азолов. Более того наличие в электролизуемой смеси R-H кислот и при электролизе в среде МеОН может оказывать электрофильное содействие отщеплению метокси группы от промежуточного аренониевого катиона 8, как показано на схеме 11а (сравни со схемой 6).
Общие закономерности n-диметоксифенилирования азолов в апротонных и протонных средах и их сравнение с механизмом реакций анодного замещения аренов под действием других нуклеофилов
В предыдущих разделах 2.1 и 2.2, рассмотрены данные по электросинтезу N-диметоксифенилазолов в условиях гальваностатического бездиафрагменного электролиза смесей широкого круга азолов с ДМБ. Резюмируя полученные результаты можно заключить, что закономерности этого процесса в протонных (МсОН) и апротонных (MeCN) средах довольно близки и могут быть описаны общей схемой 12, где неионизированная форма азолов, являющаяся одним из нуклеофилов, обозначена символом NuH. Принципиально важным является вывод (раздел 2.1) о том, что превращение продукта 7 в 6, наблюдаемое при электролизе в среде MeCN, определяется конкурентным ипсо- или орто- взаимодействием азольного нуклеофила с промежуточным аренониевым катионом 4. И если ор/яо-взаимодействие сопровождается необратимой и протекающей по механизму кіше-замещения перегруппировкой аренониевого катиона 4 в катион 5, то ипсо-взаимодействие, приводящее к продукту 7, напротив, должно протекать обратимо. Только это условие обеспечивает трансформацию продуктов 7 в 6 через последовательную реализацию стадий 7— 4— 5— 6. Особо важную роль здесь играет кислотная компонента реакционной смеси - RH, которая катализирует обратную реакцию 7- 4 (схема 12), за счет электрофильного содействия отщеплению азолыюй функции от продукта 7. Справедливость этих выводов подкрепляют данные о закономерностях N-диметоксифенилирования азолов в среде МеОН (см. левую часть схемы 12). Эти закономерности носят практически тот же характер (см. раздел 2.2), что и в среде MeCN с той лишь разницей, что наличие в МеОН сразу двух конкурирующих друг с другом нуклеофилов (молекулы спирта и азола) влияет на строение промежуточного аренониевого катиона (8 вместо 4), равно как на строение продуктов шгсо-замещения (9 и 10 вместо 7). Заметим, что орто-атака аренониевых катионов 4 и 8 азольным нуклеофилом вносит определяющий вклад в образование продукта opwo-замещения 6 как в протонных, так и апротонных средах. Причем кислотные компоненты среды оказывают электрофильное содействие отщеплению заместителя из ипсо-положеиия аренониевых катионов 4 и 8 при реализации перегруппировки этих катионов, протекающей по механизму ише-замещения (см.схему 12) Таким образом образование (см. схему 13) ранее не описанных продуктов unco-бисприсоединения 7а и 10а наряду с продуктами ор/ио-замещения 6а зависит от условий реализации процесса.
И если соединения 7а образовывались при электролизе в среде MeCN, то 10а - при электролизе в среде МеОН, где молекулы азола и растворителя конкурировали как нуклеофилы. Ранее [46] было показано, что при электролизе ДМБ в среде МеОН, содержащей NaCN, наряду с соединениями 6Ь и 10Ь образуются продукт шгсо-бисприсоединения 7с. В то же время электролиз ДМБ в МеОН, не содержащем добавок нуклсофилов, приводит только к продукту 7с, тогда как возможный продукт ор/яо-замещения - 1,2,4-триметоксибензол не обнаружен [63]. Это не удивительно, поскольку 1,2,4-триметоксибензол, окисляющийся легче чем ДМБ, полностью «выгорает» в ходе электролиза. Обращает на себя внимание сходство строения, полученных в работах [33, 34, 46, 62, 63] продуктов окислительной функционализации ДМБ различными нуклеофилами, что могло указывать на общность ключевых стадий механизма данных процессов. Этот вывод, в целом согласующийся с закономерностями анодного азолирования [33, 34, 62], цианирования [44, 46], нитрования [56] и метоксилирования [63] ДМБ, однако полностью противоречит сведениям о механизме его ацетоксилирования [45]. Действительно, в отличие от данных [33, 34, 46, 62, 63] в работе [45] постулируется, что образование 2,5-диметоксифенилацетата 6 - единственного продукта анодного ацетоксилирования ДМБ, протекает исключительно через орто-атаку нуклеофила АсО", согласно нижеприведенной схеме: При этом следует подчеркнуть, что продукт ацетоксилирования был получен лишь при электролизе ДМБ в среде АсОН [45], содержащей ионы АсСГ, тогда как попытки осуществить тот же процесс в среде MeCN (см., например, данные [31]) оказались неудачны. Всё это побудило нас вновь рассмотреть вопросы о закономерностях анодного ацетоксилирования ДМБ, а также о выборе среды, подходящей для реализации этого процесса. В результате серии экспериментов по электроокислителыюму ацетоксилированию ДМБ, проведенных в MeCN, МеОН смесях этих растворителей с CH2CI2 и в чистом СНгСЬ, получены результаты, суммированные в табл. 9. Оказалось, что электролиз ДМБ в среде MeCN с добавкой АсОН на фоне BU4NCIO4 не приводит к образованию продуктов ацетоксилирования (опыт №1). Скорей всего это обусловлено отсутствием на начальном этапе «затравки» ацетат иона как нуклеофила, тогда как в процессе электролиза текущая концентрация нуклеофила могла поддерживаться за счет катодного депротонирования АсОН [66]. Действительно, при повторном электролизе с заменой B114NCIO4 в составе исходной реакционной смеси на Et4NOAc, продукт орто-замещения - 6d образовывался уже с выходом 18% (опыт 2). Если рассматривать схему 12Ь , как общий механизм анодной функционализации в MeCN, то при ацетоксилировании ДМБ в этих условиях наряду с продуктом орто-замещения 6d следовало ожидать образования бг/с-ацеталей 7d. Тем не менее оказалось, что как и в работе [45], соединение 6d является единственным идентифицированным продуктом электролиза.
Можно предположить, что в ходе электролиза малоустойчивые продукты ипсо-бисприсоединения образуются, но при обработке конечной реакционной смеси разлагаются, как это иногда имело место при электросинтезе N-диметоксифенилазолов [33, 34, 62]. Однако, в отличие от данных [33, 34, 62], многократные попытки осуществить возможно мягкие условия такой обработки, включая удаление растворителя при температуре 20 С не привели к фиксации даже следовых количеств продукта ипсо- бисацетоксилирования 6d. Заметим, что ранее [45] именно отсутствие прямых экспериментальных свидетельств в пользу атаки ацетат ионом шгсо-положения катион радикала 1 и побудило авторов описать механизм ацетоксилирования исключительно через атаку пуклеофила по оршо-позиции (схема 14). Эта особенность окислительного ацетоксилирования ДМБ безусловно выделяет его из ряда родственных процессов, таких как азолирование [33, 34, 62], цианирование [46] и метоксилирование [63], для которых факт шгсо-атаки пуклеофила при фуикционализации ДМБ экспериментально обоснован. Целесообразно обсудить закономерности ацетоксилирования более детально. Прежде всего отметим, что ДМБ окисляется легче, чем АсСГ, поэтому химической стадией, последующей за переносом первого электрона, является взаимодействие АсСГ, как нуклеофила, с катион-радикалом 1. Распределение спиновой плотности в этом катион-радикале, рассчитанное из данных ЭПР, свидетельствовало, что наиблее выгодным для нуклеофильной атаки является гіпсо-, а не орто-потженне [45]. Этот вывод подтверждён также данными квантово-химических расчетов [67] по распределению в 1 плотности общего положительного заряда и электронной плотности его НСМО. Таким образом, единственным аргументом в пользу механизма ацетоксилирования, реализуемого через орто-атаку нуклеофила (схема 14) явилось строение единственного выделенного продукта электролиза -2,5-диметоксифенилацетата 6d. Вместе с тем, представленный на схеме 14 маршрут образования 6d отнюдь не единственно возможный. В принципе в апротонной среде 6d мог образоваться и по схеме 12«Ь» при реализации стадий 4— 4 — 5— 6. Однако из того факта, что 6d образуется в качестве единственного продукта следует, что при ацетоксилировании ДМБ из представленных на схеме 12«Ь» двух конкурентных путей реагирования нуклеофила с промежуточным аренониевым катионом: 4— 7 и 4—»5, почему-то реализуется лишь 4— 5.
![Синтез и реакционная способность азоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7-онов](/i/i/4267/436795.png "Синтез и реакционная способность азоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7-онов Деев Сергей Леонидович")
