Содержание к диссертации
Введение
1 Литературный обзор 7
1.1 Методы получения 1,3,4-бензотриазепинов 7
1.1.1 Получение 5-незамещенных 1,3,4-бензотриазепинов 7
1.1.2 Получение 2-оксо(тиоксо)-1,3,4-бензотриазепинов 8
1.1.3 Получение 5-оксо(тиоксо)- и 2,5-диоксо(тиоксо)-1,3,4-бензотриазепинов 10
1.1.4 Получение 5-арилзамещенных 1,3,4-бензотриазепинов 14
1.1.5 Получение 2,5-диарилзамещенных 1,3,4-бензотриазепинов 15
1.1.6 Получение аннелированных 1,3,4-бензотриазепинов 18
1.2 Физико-химические свойства 1,3,4-бензотриазепинов 24
1.2.1 Кристаллическая структура 24
1.2.2 Электронные и колебательные спектры 25
1.2.3 Спектры ЯМР и масс-спектры 27
1.2.4 Кислотно-основные свойства 28
1.2.5 Таутомерные равновесия 29
1.3 Химические свойства 1,3,4-бензотриазепинов 30
1.3.1 Действие кислот и оснований 30
1.3.2 Алкилирование и ацилирование 34
1.3.3 Нуклеофильное и электрофильное замещение 35
1.3.4 Действие окислителей и восстановителей 37
1.3.5 Другие реакции 38
1.4 Биологическая активность 39
1.5 Заключение 41
2 Обсуждение результатов 42
2.1 Получение 1,3,4-триазепинов 42
2.2 Основы межфазного катализа 42
2.3 Получение 1,3,4-бензотриазепинов 47
2.3.1 Термолиз имидоилтетразолов в условиях микроволновой активации 51
2.3.2 Получение 2,5-диарилпиридо[6,7-Ь]-1,3,4-триазепинов 55
2.3.3 Получение 2,5-диарил-ЗН-нафто[1,2-е][1,2,4]триазепинов 57
2.3.4 Получение 1,4-диарил-ЗН-нафто[2,1-е][1,2,4]триазепинов 59
2.4 Химические свойства 1,3,4-триазепинов 61
2.4.1 Алкилирование 61
2.4.2 Кислотный гидролиз 68
2.5 Физико-химические свойства 1,3,4-триазепинов 78
3 Экспериментальная часть 80
3.1 Приборы и методы измерения 80
3.2 Реагенты и растворители 81
3.3 Методики получения конечных продуктов 81
3.3.1 Получение 1,3,4-бензотриазепинов 81
3.3.1.1 Получение 1,3,4-бензотриазепинов в условиях микроволновой активации 82
3.3.2 Получение пиридо[6,7-Ь]-1,3,4-триазепинов 82
3.3.3 Получение нафто[1,2-е][1,2,4]триазепинов 83
3.3.4 Получение нафто[2,1-е][1,2,4]триазепинов 84
3.3.5 Алкилирование 1,3,4-триазепинов 85
3.3.6 Кислотный гидролиз 86
Выводы 88
Список литературы 89
Приложение 102
- Получение 5-незамещенных 1,3,4-бензотриазепинов
- Электронные и колебательные спектры
- Получение 1,3,4-бензотриазепинов
- Методики получения конечных продуктов
Введение к работе
1,3,4-триазепины - семичленные гетероциклы с тремя атомами азота в кольце впервые были получены Бушем в 1894 г [1]. Однако только спустя почти 70 лет начинаются интенсивные исследования методов получения, физико-химических свойств и биологической активности этих соединений. В первую очередь это связано с попытками найти среди них лекарственные препараты, обладающие высоким транквилизирующим действием, которые могут применяться при лечении различных заболеваний, связанных с расстройством нервной системы.
Бензо-1,3,4-триазепины обладают достаточно высокой биологической активностью [2,3], в этом ряду найдены соединения, сопоставимые по терапевтическому действию с такими структурными аналогами, как диазепам и элениум. Уже в ранних работах было показано, что ряд производных этих соединений обладает мягким седативным эффектом, а некоторые из них и антиконвульсивным действием [4]. Также отмечается, что различные бензо- 1,3,4-триазепины проявляют противоопухолевую активность непосредственно, а также как селективно действующие носители цитотоксических агентов [5]. Сравнительно недавно было обнаружено, что 2-амино-5-фенил-7-хлорбензо-1,3,4-триазепин и его 2-алкиламиноаналоги вызывают понижение уровня сахара в крови [6]. Биологическая активность бензо-1,3,4-триазепинов так же, как и в ряду 1,4-бензодиазепинов, в значительной мере определяется природой арильного заместителя в положении 5 гетерокольца [7, 8].
Однако 1,3,4-триазепины сегодня это не только биологически активные вещества, но и важные промежуточные продукты сложного органического синтеза. К сожалению, методы получения и химические свойства этих соединений изучены совершенно недостаточно. Задача дополнительно усложняется тем, что для построения триазепинового цикла не существует единых универсальных подходов.
Настоящая диссертация посвящена изучению методов получения 2,5 диарилзамещенных 1,3,4-триазепинов. Подробно рассмотрены химические свойства и, в частности, реакции алкилирования и кислотного гидролиза полученных соединений. Кроме этого изучены физико-химические свойства ряда полученных 1,3,4-триазепинов, такие как спектры ИК, ЯМР и масс-спектры.
Показано, что метод синтеза 1,3,4-триазепинов путем термолиза имидоилтетразолов позволяет получать субстраты, аннелированные с различными ароматическими и гетероароматическими фрагментами.
Исследована реакция алкилирования 1,3,4-триазепинов алкилгалогенидами в безводной среде в присутствии трет-бутшата калия. Показано, что алкилирование протекает селективно по атому азота в первом положении триазепинового кольца.
Обнаружено, что кислотный гидролиз 1,4-диарил-нафто[2,1-е][1,2,4]триазепинов приводит к образованию ранее недоступных 3-арилбензо[е]индазолов, что позволяет рекомендовать данную реакцию как удобный метод синтеза этих соединений. Строение последних доказано при помощи рентгеноструктурного анализа.
Диссертация состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. В связи с тем, что методы получения и физико-химические свойства 1,3,4-триазепинов изучены недостаточно, в литературном обзоре приводятся самые последние сведения по данным вопросам.
Материал изложен на 109 страницах машинописного текста, содержит 16 таблиц и 11 рисунков.
Диссертационная работа выполнена при финансовой поддержке федеральной целевой программы «Интеграция», грант И667 и Министерства образования и науки в рамках ведомственной научно-технической программы «Развитие научного потенциала высшей школы», код проекта 56645.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV Всероссийской научно-практической конференции студентов, аспирантов, докторантов и молодых ученых «Наука - XXI веку» (Майкоп, 2003), на Молодежной конференции «Современные тенденции органической химии» (Санкт-Петербург, 2004) и на X международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии — 2004» (Волгоград, 2004).
По теме диссертации опубликовано 4 статьи в научных журналах, 2 тезиса докладов на международных и всероссийских конференциях.
Получение 5-незамещенных 1,3,4-бензотриазепинов
Из-за отсутствия единых подходов к построению триазепинового цикла классифицировать методы получения 1,3,4-бензотриазепинов по общепринятым схемам довольно сложно. В настоящем обзоре способы синтеза этих соединений представлены в порядке изменения заместителей в положениях 2 и 5 гетерокольца, так как это позволяет сгруппировать методы синтеза по типам реакций и используемых субстратов. Незамещенные в гетерокольце 1,3,4-бензотриазепины до сих пор не описаны, вероятно, из-за отсутствия приемлемых способов синтеза этих соединений. Примечательно, что использование собственно ацилгидразинов (а не их натриевых солей) приводит к существенному уменьшению выхода триазепина. Следует также отметить интересный пример превращения l-N.
Получение 2-оксо(тиоксо)-1,3,4-бензотриазепинов 3-метил-2-тиоксо-1Н-1,3,4-бензотриазепин можно получить из N-метилтиосемикарбазида при нагревании в пропаноле в присутствии каталитических количеств толуолсульфокислоты [6]. Еще одним примером получения 2-оксо(тиоксо)-замещенных 1,3,4 бензотриазепинов, в котором в качестве синтона используется 2 аминобензофенон, может служить образование 1-метил-2-тиоксо-5-фенил-7 хлор-ЗН-1,3,4-бензотриазепина при нагревании 2-метиламино-5 хлорбензофенонметилтиокарбонилгидразона или 2-метиламино-5 хлорбензофенонметилтиотиокарбонилгидразона в ДМСО при 145-155С [15]: NH. 5-Оксо-1,3,4-бензотриазепины как правило являются соединениями с низкой стабильностью. По этой причине, а также потому, что исходные субстраты для их получения часто имеют более одного потенциального реакционного центра, большинство реакций синтеза этих соединений протекает неоднозначно, приводя к различным побочным продуктам.
Такой же путь построения триазепинового цикла был продемонстрирован на примере образования 5-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1,3,4-пиридотриазепина из гидразида 2-амино-З-пиридинкарбоновой кислоты [16].
Эта реакция имеет более общий характер и позволяет также получать различные 2-замещенные 5-оксо-1,3,4-бензотриазепины. При ее исследовании было показано, что выход триазепинов зависит от мольного соотношения реагентов и природы ортоэфира [6, 16, 17, 18]. Например, при соотношении гидразид антраниловой кислоты - триэтиловый эфир ортоуксусной кислоты, равном 1:4, наряду с 1,3,4-бензотриазепином образуются хиназолин и 2,5-дизамещенный 1,3,4-оксадиазол: При эквимолярном соотношении реагентов 1,3,4-бензотриазепин образуется с очень низким выходом, а основным продуктом реакции является хиназолин. Выход 1,3,4-бензотриазепина также снижается при переходе от эфиров ортоуксусной кислоты к ортоэфирам более высокомолекулярных алифатических кислот. Следует указать на интересный способ синтеза борсодержащих 1,3,4-бензотриазепинов, где в качестве исходного реагента используется гидразид 2-метиламиноантраниловой кислоты [ 26 ]. При длительном выдерживании гидразонов, полученных из гидразида 2-метиламиноантраниловой кислоты и циклоалифатических или арилкетонов, при комнатной температуре в диоксане в присутствии эфирата трехфтористого бора образуются соответствующие производные: Авторы работы [28] отмечают, что выход триазепинов значительно снижается при переходе от незамещенного бензофенона к нитробензофенону. Применимость данного синтетического метода, однако, гораздо шире. 2-Аминобензофенон является универсальным синтоном при получении 1,3,4-бензотриазепинов различного строения. Этот реагент также может быть использован в синтезе три- и тетразамещенных 1,3,4-бензотриазепинов. Например, при обработке р-метилгидразона 2-метиламино-5-хлорбензофенона эквимолекулярным количеством бромциана в этаноле с хорошим выходом образуется 1,3-диметил-2-имино-5-фенил-7-хлор-1,3,4-бензотриазепин [28]. Получение 2,5-диарилзамещенных 1,3,4-бензотриазепинов Принципиально иной метод построения триазепинового цикла был предложен в работах [ 29 , 30 , 31 , 32 , 33 ]. По этому методу 2,5-диарилзамещенные ЗН-1,3,4-бензотриазепины образуются при термолизе 1-й 2-(1М-арилбензимидоил)-5-К-тетразолов. 1- и 2-(Ы-Арилбензимидоил)-5-К-тетразолы могут быть получены при взаимодействии 5-11-тетразолов с N-арилбензимидоилхлоридами на холоду в пиридине, либо при имидоилировании 5-ІІ-тетразолов в условиях межфазного катализа.
При взаимодействии 5-Я-тетразолов с имидоилхлоридами в условиях межфазного катализа образуются 1 - и 2-(Ы-арилбензимидоил)-5-11-тетразолы в виде смеси Z и Е изомеров. При термолизе этих соединений 1-имидоилтетразолы изомеризуются в термодинамически более стабильные 2-имидоилпроизводные, которые затем в результате потери молекулы азота и последующей циклизации превращаются в 1,3,4-бензотриазепины. Метод позволяет получать 2,5-диарилзамещенные ЗН-1,3,4-бензотриазепины с высоким выходом. 2-Арил-5-(4-пиридил) производное также может быть получено таким путем.
Электронные и колебательные спектры
Электронные и колебательные спектры 1,3,4-Бензотриазепины интенсивно поглощают в ультрафиолетовой области спектра: при 222-370 нм є=(К4) 104 л/(моль см). Характер УФ спектров 1,3,4-бензотриазепинов определяется природой и положением заместителей в триазепиновом цикле. На примере серии 2-оксо-5-фенил-1,3,4-бензотриазепинов показано, что заместители в положениях 3 и 7 не оказывают существенного влияния на характер УФ спектров этих соединений. В то же время введение в положение 1 гетерокольца карбоксильной группы приводит к значительному батохромному сдвигу более длинноволнового максимума поглощения и исчезновению полосы поглощения в области 225 нм [4, 7]. Аналогичная картина наблюдалась и при исследовании электронных спектров 2,5-диарил-ЗН-1,3,4-бензотриазепинов в этаноле. Характер УФ спектров этих соединений очень мало зависит от природы заместителей как в положении 7 гетеросистемы, так и в фенильном кольце в положениях 2 и 5.
Из этих результатов и данных других работ [43] следует, что фенильные заместители в положениях 2 и 5 некопланарны триазепиновой системе. Этот вывод полностью согласуется с результатами исследования кристаллической структуры 1,3,4-бензотриазепинов [29, 30].
Несмотря на то, что систематические исследования УФ спектров 1,3,4-бензотриазепинов не проводились, методы электронной спектроскопии применяются при установлении структуры [36, 43, 44 , 45 ] и изучении химических превращений этих соединений [6, 7], исследовании таутомерии [46] и кислотно-основных свойств [47]. Спектры флуоресценции некоторых 1,3,4-бензотриазепинов изучены в работе [26].
Специальные исследования, посвященные изучению колебательных спектров 1,3,4-бензотриазепинов, по-видимому, не проводились. По этой причине отсутствуют надежные данные по экспериментальному отнесению полос валентных и валентно-деформационных колебаний триазепинового кольца. В то же время наблюдаемые в ИК спектрах 2,5-дизамещенных-ЗН-1,3,4-бензотриазепинов полосы при 1455-1610 и 3315-3350 см"1 могут быть отнесены к валентным колебаниям связей C=N и N-H соответственно [29, 31, 32, 33]. В ИК спектрах 2-оксо- и 2,5-диоксо-1,3,4-бензотриазепинов присутствуют интенсивные полосы в области 1625-1725 см-1, которые однозначно идентифицируются всеми авторами [4, 48 , 49 ] как полосы валентных колебаний карбонильной группы. В ряде случаев метод ИК спектроскопии с успехом применялся для доказательства строения 1,3,4-бензотриазепинов [29, 36, 49, 50, 51] и идентификации продуктов химических превращений этих соединений [52, 53]. 1.2.3 Спектры ЯМР и масс-спектры
Спектроскопия ЯМР широко используется при изучении строения и реакционной способности 1,3,4-бензотриазепинов, причем в последние годы акцент все чаще делается на спектроскопию ЯМР 13С и 15N. В одной из ранних работ [48] при исследовании спектров ЯМР ряда 2,5-диоксо- 1,3,4-бензотриазепинов было показано, что химические сдвиги протонов у атома N1 гетерокольца лежат в пределах 9.4-9.8 м.д., а химические сдвиги протонов у атомов N3 и N4 равны соответственно 8.84 и 10.10 м.д. В дальнейшем эти результаты были подтверждены другими авторами [17, 18, 54 , 55 ] и использованы при изучении таутомерного равновесия в ряду 5-оксо-1,3,4-бензотриазепинов [46]. Амино-иминная и тиол-тионная таутомерия в ряду 1,3,4-бензотриазепинов с применением метода спектроскопии ЯМР изучалась в работах [15, 45]. Метод оказался особенно плодотворным в тех случаях, когда другие физико-химические методы не позволяют сделать однозначных выводов о механизме образования и строении 1,3,4-бензотриазепнов [21, 25, 49]. Характерным примером такого подхода может служить исследование механизма превращения 5-арилзамещенных имидоилтетразолон в 1,3,4-бензотриазепины [30, 31, 32, 33]. Спектроскопия ЯМР С использовалась при исследовании строения 1,3-оксазино-[2,3-Ь]-1,3,4-бензотриазепинов [36] и N-имидоилтетразолов - промежуточных продуктов в реакции превращения тетразолов в 1,3,4-бензотриазепины [31]. С помощью спектроскопии 15N были получены важные данные о состоянии таутомерного равновесия 1Н- и ЗН-1,3,4-бензотриазепинов [9]. Наконец, следует отметить, что очень хорошие результаты при изучении строения 1,3,4-бензотриазепинов дают совместное использование методов спектроскопии ЯМР, ИК и УФ [15,43, 56].
Масс-спектроскопия, особенно в последнее время, довольно широко применяется при исследовании 1,3,4-бензотриазепинов. Однако иногда при интерпретации масс-спектров возникают существенные затруднения и по этой причине полученные данные не всегда могут быть использованы при идентификации исследуемых соединений [57]. В одной из первых работ, посвященных изучению масс-спектров производных 2-оксо-1,3,4-бензотриазепинов, показано, что фрагментация молекулярного иона 1-карбокси-2-оксо-3,5-дифенил-1,3,4-бензотриазепина начинается с отщепления СОг- В масс-спектре наблюдаются пики масс, соответствующих фрагментам ОН, C6H5N2, СбН5ЫСО и СбН5. Фрагментация молекулярных ионов производных 3-метил-2-тиоксо-1,3,4-бензотриазепинов начинается с отщепления радикалов HS- или CH2N- . В то же время при распаде молекулярных ионов производных 2-оксо-1,3,4-бензотриазепинов изначально не происходит выброса радикала НО- [57]. Наиболее характерным типом фрагментации молекулярных ионов замещенных 2-амино-1,3,4-бензотриазепинов является реакция, приводящая к потере атомов азота в положениях 3 и 4 гетеросистемы с последующим сужением цикла [58].
Получение 1,3,4-бензотриазепинов
Сейчас на западе производятся микроволновые печи, специально сконструированные для проведения химических реакций. Все они имеют датчики контроля температуры, давления в реакторе, возможность регулировать мощность излучения с помощью компьютера и быстро, струей воздуха, охлаждать реакционный сосуд после эксперимента. Именно с использованием такого оборудования эффективно достигаются все преимущества микроволнового нагревания реакционных смесей по сравнению с обычной масляной (водяной, песчаной и т.д.) баней: существенное сокращение времени реакции и во многих случаях увеличение выхода и чистоты продукта получаемого продукта [96].
Диапазон длин волн микроволнового излучения лежит между длинами волн инфракрасного света и радиоволнами от 1 до 1000 см (от ЗОГГц до 0,03 ГГц, соответственно). Бытовые и промышленные микроволновые печи работают на частоте 2,45 ГГц. Эта частота была выбрана для бытовых печей, как оптимальная по скорости нагрева воды, которой больше всего содержится в продуктах питания и остается неизменной во всех печах, чтобы избежать интерференции с радарными и телекоммуникационными системами [97].
Давно известно, что разные материалы можно нагревать с помощью сверхвысокочастотных (СВЧ) электромагнитных волн. Это нагревание является следствием взаимодействия электрической компоненты электромагнитной волны с заряженными или полярными частицами. В электрическом поле такие частицы упорядочиваются, и если поле осциллирует, то их ориентация изменяется с каждой осцилляцией. Так, переориентации частиц в фазе, активируемые переменным электрическим полем, вызывают интенсивное внутренне нагревание. Такое микроволновое нагревание принципиально отличается от микроволновой спектроскопии, которая является явлением квантовым, где фотоны определенной энергии, а, следовательно, частоты возбуждают вращательные уровни молекул в газовой фазе. Поглощение же микроволнового излучения жидкостями и твердыми телами, хоть и зависит от частоты излучения, но рассматривается как поведение вещества в классическом электрическом поле.
Существует два основных механизма взаимодействия микроволнового излучения с веществом. Если в конденсированной фазе существуют свободные заряженные частицы, то они будут двигаться в соответствии с изменением электрического поля, создавая электрический ток. Такая ситуация характерна для металлов, графита, где в качестве подвижных заряженных частиц выступают электроны, и для растворов электролитов, где ионы являются носителями заряда. Если фаза содержит полярные молекулы, то они будут ориентироваться в приложенном электрическом поле и переориентироваться при его асциляциях. Такое движение и соударения молекул в конденсированной фазе и обуславливает нагревание. Таким образом, микроволновое нагревание, в отличие от традиционного является как бы нагреванием «изнутри». Другим свойством микроволнового нагревания является то, что оно не затрагивает неполярные молекулы и такие материалы как кварц, керамика и стекло, не содержащие воду, тефлон, полиэтилен, алканы и др. остаются холодными при облучении. Это позволяет использовать их (кварц, керамика, стекло, тефлон) в качестве посуды для проведения химических реакций, а также (неполярные растворители) в качестве специфической реакционной среды, в которой микроволновому нагреванию подвержены только полярные молекулы реагирующих соединений, но не растворителя. Однако применение таких растворителей для проведения реакций под микроволновым излучением является скорее исключением. Обычно же, для этого используют полярные растворители, эффективно поглощающие микроволновое излучение [98].
Существует два типа микроволновых печей, которые отличаются типом рабочей камеры: печи с одномодовой и мультимодовой камерами. В печах первого типа проводят эксперименты в последовательном режиме, при этом данные о температуре и давлении снимаются с каждого реакционного сосуда. Микроволновая печь второго типа несколько похожа на бытовую и позволяет проводить реакции в параллельном режиме. Сосуды закреплены во вращающемся штативе, чтобы создать как можно более близкие условия в них. Это связано с тем, что интенсивность микроволнового излучения не одинакова в разных участках рабочей камеры печей такого типа. При этом давление и температуру удается регистрировать только для одного реакционного сосуда. Все печи снабжены магнитными мешалками, в некоторых есть возможность подсоединить обратный холодильник, водоотделитель и др. Так как зачастую реакции проводятся при высоком давлении (в некоторых моделях до 50 атм), это оборудование является «explosion proof», то есть, предусмотрена возможность взрывов (специальные дверцы, мощные корпуса, реакционные сосуды высокого давления и др.).
И все же, использование микроволновой химии также связано с некоторыми проблемами. Очень важна проблема взрывобезопасности. При использовании очень популярных сейчас металлических катализаторов металл может образовывать мелкие скопления на стенках сосуда, которые начинают сильно нагреваться, что приводит к плавлению стекла, а под давлением, - к немедленному его разрушению с выбросом содержимого и характерным хлопком.
Другим неудобством является проблематичность увеличения объема реакционной среды. Дело в том, что при прохождении в глубь фазы микроволновое излучение быстро затухает. Это приводит к тому, что в крупных сосудах реакционная смесь только вблизи стенок быстро нагревается микроволновым излучением, а внутрь тепло может проникать лишь обычным путем конвекции.
Тем не менее, применение микроволнового излучения для синтеза органических веществ имеет неоспоримые преимущества. Подавляющее большинство классических органических реакций идущих при повышенной температуре при условии правильного подбора условий (температура или мощность излучения, время, растворитель, катализатор, соотношения и количество вещества реагентов) проходят быстрее и с более высоким выходом [99].
Проведение реакции термолиза имидоилтетразолов в условиях микроволновой активации никем ранее не исследовалось. Мы нашли, что при проведении этой реакции в условиях микроволновой активации значительно сокращаются время проведения синтеза (с 3 ч до 30 мин) и температура (со 110С до 80С). Триазепины получаются с более высокими выходами, чем при термическом нагреве. Из-за более низкой температуры проведения процесса существенно снижено образование смолистых побочных продуктов.
Методики получения конечных продуктов
Получение 1,3,4-бензотриазепинов 2,5-Дифенил-7-этокси-ЗН-бензо-1,3,4-триазепин (1а). К смеси 0.01 моль 5-фенилтетразола, 0.001 моль тетрабутиламмоний бромида, 10 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия и 30 мл хлороформа при 20С и перемешивании в течение 30 мин, прибавляли 0.01 моль N-(n-этоксифенил)бензимидоилхлорида в 10 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивали 4 ч при 20С, разделяли фазы, органический слой промывали 1% ным водным раствором NaOH, водой (2x10 мл) и высушивали сульфатом магния. Хлороформ удаляли в вакууме, к твердому остатку добавляли 20 мл толуола, нагревали 3 ч при 110С, толуол отгоняли в вакууме. Выход 2.29 г (70 %). Соединения (1б-ж) получали аналогично. Данные элементного анализа соединений (1б-ж) приведены в таблице 12. Таблица 12 Данные элементного анализа соединений (1а-ж) № Найдено, % Брутто формула Вычислено, % С Н N С Н N 1а 77.38 5.61 12.30 C22H,9N30 77.40 5.61 12.31 16 77.05 5.23 12.72 C2iH17N30 77.04 5.23 12.84 1в 58.45 3.15 10.25 C20H13BrClN3 58.49 3.19 10.23 продолжение таблицы № Найдено, % Брутто формула Вычислено, % С Н N С Н N 1г 64.63 4.22 10.90 C21HI6BrN3 64.63 4.13 10.77 1д 76.50 4.73 18.76 C19H14N4 76.49 4.73 18.78 1е 63.90 3.79 11.23 C2oH14N4Br 63.85 3.75 11.17 1ж 70.20 4.15 16.43 C20H14N4O2 70.17 4.12 16.37 3.3.1.1 Получение 1,3,4-бензотриазепинов в условиях микроволновой активации 2,5-дифенил-1,3,4-бензотриазепин. К смеси 0.01 моль 5-фенилтетразола, 0.001 моль тетрабутиламмоний бромида, 10 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия и 30 мл хлороформа при 20С и перемешивании в течение 30 мин, прибавляли 0.01 моль N-фенилбензимидоилхлорида в 10 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивали 4 ч при 20С, разделяли фазы, органический слой промывали 1%-ным водным раствором NaOH, водой (2x10 мл) и высушивали сульфатом магния. Хлороформ удаляли в вакууме, к твердому остатку добавляли 20 мл толуола, нагревали в микроволновом реакторе 30 мин при 80С, толуол отгоняли в вакууме. Выход 2.45 г (75 %), т. пл. 249С.
2,5-Дифенил-пиридо[6,7-Ь]-1,3,4-триазепин (2а). К смеси 0.01 моль 5-фенилтетразола, 0.001 моль тетрабутиламмоний бромида, 10 мл 10% ного водного раствора гидроксида натрия и 30 мл хлороформа при 20С и перемешивании в течение 30 мин прибавляли 0.01 моль N-(M-пиридил)бензимидоилхлорида в 10 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивали 4 ч при 20С, разделяли фазы, органический слой промывали 1%-ным водным раствором гидроксида натрия, водой (2x10 мл) и высушивали сульфатом магния. Хлороформ удаляли в вакууме, к твердому остатку добавляли 20 мл толуола, нагревали 3 ч при 110С, толуол удаляли в вакууме, остаток перекристаллизовывали из ацетонитрила. Получили 1.35 г (57%) 2,5-дифенилпиридо[6,7-Ь]-1,3,4-триазепина. Получение нафто[1,2-е][1,2,4]триазепинов 2,5-Дифенилнафто[1,2-е]-1,3,4-триазепин (3.1а). К смеси 0.01 моль 5-фенилтетразола, 0.0002 моль цетилтриметиламмоний бромида, 10 мл 10%-ного водного NaOH и 30 мл хлороформа при 20С и перемешивании в течение 30 мин прибавляли 0.01 моль Ы-(2-нафтил)-бензимидоилхлорида в 10 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивали 4 ч при 20С, разделяли фазы, органический слой промывали 1%-ным водным NaOH, водой (2x10 мл) и высушивали сульфатом магния. Хлороформ удаляли в вакууме, к твердому остатку добавляли 20 мл толуола, нагревали 2 ч при 110С, охлаждали, осадок отфильтровывали и высушивали на воздухе. Выход 2.12г (61%). Найдено, %: С 83.17; Н 4.92; N 12.00. C24H,7N3 Вычислено, %: С 83.00; Н 4.90; N 12.10. ИК спектр, см-1: 911, 940, 960, 995, 1002, 1025, 1064, 1081, 1094, 1147, 1157, 1170, 1181, 1194, 1213, 1221, 1256, 1283, 1304, 1328, 1373, 1416, 1435, 1447, 1470, 1477, 1494, 1503, 1510, 1546, 1567, 1573, 1591, 1601, 1623, 3012, 3024, 3049, 3064, 3326. Спектр ПМР, 5, м. д.: 7.00 - 8.51 м (15Н аром. + 1Н, NH). Получение нафто[2,1-е][1,2,4]триазепинов 1,4-Дифенилнафто[2,1-е][1,2,4]триазепин (3.2а). К смеси 0.01 моль 5-фенилтетразола, 0.001 моль тетрабутиламмоний бромида, 10 мл 10%-ного водного NaOH и 30 мл хлороформа при 20С и перемешивании в течение 30 мин прибавляли 0.01 моль Ы-(2-нафтил)-бензимидоилхлорида в 10 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивали 4 ч при 20С, разделяли фазы, органический слой промывали 1%-ным водным NaOH, водой (2x10 мл) и высушивали сульфатом магния. Хлороформ удаляли в вакууме, к твердому остатку добавляли 20 мл толуола, нагревали 2 ч при 110С, охлаждали, осадок отфильтровывали и высушивали на воздухе. Выход 0.714 г (36%). 1. Установлено, что имидоилирование 5-арил(гетарил)тетразолов бензимидоилхлоридами в условиях межфазного катализа с последующим термолизом полученных имидоилтетразолов в толуоле при 110С универсальный метод получения 2,5-диарил(гетарил) замещенных 1,3,4 триазепинов, аннелированных с различными ароматическим (гетероароматическими) системами. 2. Термолиз имидоилтетразолов, полученных из 5-арилтетразолов и N-(M пиридил)бензимидоил хлорида приводит к образованию пиридо[6,7-Ь]-1,3,4 триазепинов. 3. При термолизе имидоилтетразолов, полученных из 5-арилтетразолов и N-(n пиридил)- и М-(о-пиридил)бензимидоилхлоридов образуются соответствующие триазолы. 4. Показано, что термолиз имидоилтетразолов в условиях микроволнового облучения позволяет существенно сократить температуру и время протекания реакции при увеличении выхода триазепина. Также уменьшается образование побочных продуктов. 5. Алкилирование 1,3,4-триазепинов йодистыми алкилами в присутствии трет-бутилата калия в среде абсолютного ТГФ приводит к получению исключительно монозамещенных в положение N1 (N5 в случае нафто[2,1-е][1,2,4]триазепинов) алкилпроизводных. 6. Кислотный гидролиз бензо- и пиридо[6,7-Ь]-1,3,4-триазепинов, а также нафто[1,2-е][1,2,4]триазепинов протекает по единому механизму и позволяет получить труднодоступные о-аминокетоны и соответствующие бензойные кислоты. 7. Установлено, что при кислотном гидролизе нафто[2,1-е][1,2,4]триазепинов образуются ранее неизвестные 3-фенилбензо[е]индазолы. Таким образом данную реакцию можно рекомендовать как способ получения 3-арилбензо[е]индазолов. 8. Исследование спектров ЯМР 1Н триазепинов, меченых изотопом азота 15N -удобный метод исследования таутомерного равновесия этих соединений.
![Синтез, строение и свойства 4-арил-3-арилгидроксиметил-Z-пиперидолов,[1,3,2]диокса(оксаза)борининопиперидинов и бис[бензо]азакраунофанов с Z-пиперидоновым фрагментом](/i/i/4453/300955.png "Синтез, строение и свойства 4-арил-3-арилгидроксиметил-Z-пиперидолов,[1,3,2]диокса(оксаза)борининопиперидинов и бис[бензо]азакраунофанов с Z-пиперидоновым фрагментом Ле Туан Ань")