Введение к работе
Актуальность работы. Производные пиперидина, цикланопиперидина составляют структурную основу ряда природных соединений (алкалоидов, аза-стероидов, нейротоксинов) и синтетических биологически активных веществ.
Особое место среди N-замещенных пиперидинов занимают N-оксиалкилзамещенные, имеющие структурное сходство с нейромедиатором ацетилхолином, соединениями, вызывающими блокаду холинэстеразы (кураре-подобное действие). В связи с этим исследования в области химии N-оксиалкилзамещенных пиперидинов и их конденсированных аналогов, направленные на решение фундаментальных вопросов синтеза, стереохимии и прикладных задач по поиску новых лекарственных средств, являются актуальными.
На кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета в течение многих лет проводятся систематические исследования по каталитическому синтезу пиперидинов и цикланопиперидинов посредством гидроаминирования 6-дикетонов, продуктов их карбо- и гетеро-циклизации (Р-циклокетолов и солей пирилия), гидрогенизации солей пириди-ния. Однако, применительно к синтезу N-оксиадкилзамещенных пиперидинов и цикланопиперидинов эти методы матоизучены, что и предопределило цель и задачи диссертационной работы.
Настоящая работа представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре и в отделе органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета по теме «Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стереохимии N-, О-, S-, Se-содержащих гетероциклических и гетероорганических соединений с одним или несколькими гетероатомами» (per. №3.66.96).
Цель работы: изучение каталитического алканоламинирования 5-дикетонов различных рядов, их синтетических эквивалентов (р-циклокетолов), солей пирилия, каталитического- восстановления солей (циклогекса)пиридиния в целях синтеза N-оксиалкилпиперидинов, -(циклогекса)пиперидинов, установление стереостроения и путей образования продуктов реакций, их свойств, в том числе и биологической активности.
На защиту выносятся результаты исследования по
- изучению каталитического гидропропаноламинирования нецикличе
ских, семициклических и бициклических 1,5-дикетонов и продуктов их внут
римолекулярной карбоциклизации
- синтезу новых №(2-оксютил)-пиперидинов, и -пергидрохинолинов по
средством гидроаминирования солей пирилия, гидрохромилия
- изучению жидкофазного каталитического гидрирования солей N-
оксиалкилпиридиния, -тетрагидрохинолиния, -тетрагидроизохинолиния
- аминированию семициклических дикетонов под действием этаноламина,
пропаноламина
- установлению стереостроения впервые синтезированных N, 0-содержащих гетероциклов, выявлению возможных путей образования продуктов реакций
Научная новизна. Впервые изучено каталитическое гидропропанолами-нирование 1,5-дикетонов, |3-ціюокетолов и установлено, что реакция успешно протекает только при гндроаминировании метиленбисциклогексанона и продукта его альдолизации с образованием М-(3-оксипропил)-пергидроакридина. В случае нециклических, семициклических и 9-замещенного [3-циклокетола преобладающим является восстановление карбонильных групп или аминирование с внутримолекулярной О-циклизацией и образованием оксазиногидрохиноли-нов.
Установлено, что при этанол- и пропаноламинировании дикетонов семи-циклического ряда образуются цис- и транс-изомеры оксазологидрохинолинов и цис-изомеры оксазиногидрохинолинов. Каталитическое гидрирование последних в присутствии эквимолекулярного количества кислоты происходит с разрывом С-0 связи и образованием N-оксиалкилпергидрохинолинов с хорошими выходами.
Впервые получен ряд солей N-оксиалкилпиридиния, тетрагид-ро(изо)хинолиния и установлено, что их каталитическое восстановление является удобным препаративным методом стереонаправленного синтеза полиза-мещенных N-оксиалхил-пиперидинов, -пергидро(изо)хинолинов, недоступных при гадроаминировании 1,5-дикетонов. Предложены и экспериментально обоснованы схемы образования N-оксиалкилпиперидинов и пергидро(изо)хинолинов через промежуточные 1,4-дигидропиридины, продукты их внутримолекулярной О-циклизации (оксазологидропиридины) с последующим гидролитическим расщеплением и восстановлением. Гидрирование N-оксизтил(циклогекса)пиридиниевых солей в присутствии аминов приводит к дезоксиалкилированию и образованию пиридинов.
Впервые при гидроаминировании солей пирилия использован в качестве аминирующего агента этаноламин. Установлено, что реакция протекает с образованием ЇЧ-(2-оксизтил)-пиперидина и -пергидрохинолина с хорошими выходами.
Методом ИК спектроскопии установлено наличие межмолекулярной и внутримолекулярной водородной связи в N-оксиалкилпиперидинах и -пергидрохинолинах.
Практическая значимость. Разработаны методы получения полизаме-щенных N-оксиалкилпиперидинов, -пергидро(изо)хинолинов, ранее не доступных другими способами. Результаты, полученные при исследовании конфигурационных и конформационных особенностей оксазологидропиридинов и -хинолинов, оксазиногидрохинолинов, оксазологидроакридина, полизамещен-ных пиперидинов могут быть использованы для идентификации родственных соединений.
Среди синтезированных веществ обнаружены соединения с умеренным ан-тихолинэстеразным действием (pl50 3,0 - 3,4).
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на XXXIV, XXXVI Международных научных студенческих конференциях «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 1996, 1997), VI и IX Всероссийских конференциях «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1996, 2000); VII, IX Всероссийских студенческих научных конференциях «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 1997, 1999); 1,11 Всероссийских конференциях молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» {Саратов, 1997, 1999); Региональной научной конференции «Молодежь и наука на пороге XXI века» (Саратов, 1998); VIII Всероссийской конференции «Химия для медицины и ветеринарии» (Саратов, 1998).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ: 1 статья в центральной печати, 4 статьи в сборниках научных трудов, 5 тезисов докладов, 1 статья принята к публикованию в центральной печати.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, включая введение, 3 главы, выводы, список цитируемой литературы из 165 наименований, 15 таблиц, 14 рисунков.
