Введение к работе
Актуальность темы. Постоянный интерес к химии пирролов обусловлен набором уникальных свойств, которые делают их ценными объектами теоретических исследований и придают им большую практическую значимость.
Особое место среди соединений пиррольного рада занимают С-винилпирролы - структурные фрагменты многих жизненно важных природных веществ, таких как порфирины, хлорофиллы, витамин В)2, продигиозины, пигменты желчи и гемоглобин. С-Винилпирролы, несущие функциональные группы при двойной связи (или не имеющие их), -высокореакционноспособные исходные вещества для направленного синтеза сопряженных и конденсированных гетероциклических соединений, имитирующих природные пиррольные ансамбли.
В последнее время функционализированные С-винилпирролы привлекают к себе внимание и как молекулярные оптические переключатели, в том числе сверхбыстрые, для создания фото- и электропроводящих устройств, микро- и наномашин, а также как лиганды для новых фотокатализаторов и биологически активных комплексов.
Тем не менее, до настоящей работы химия С-винилпирролов оставалась малоизученной: отсутствовали простые и эффективные способы получения этих уникальных соединений, были слабо исследованы их физико-химические свойства и реакционная способность.
Таким образом, разработка общих подходов к синтезу функционализированных С-винилпирролов на основе доступных соединений и использование их в качестве строительных блоков для синтеза новых гетероциклических систем является актуальной задачей.
Данная работа выполнялась в соответствии с планом НИР ИрИХ СО РАН по теме: "Направленный синтез биологически важных циклических и открытых гетероатомных структур на базе ацетилена и его производных" (№ государственной регистрации 01990000410) при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 96-0333263а, № 00-157456, № 02-0333017а), а также по программам двух научных интеграционных проектов: "Разработка научных основ целенаправленного поиска биологически активных веществ, перспективных в качестве препаратов медицинского и сельскохозяйственного назначения" (№ 39) и "Направленный поиск биологически активных соединений и разработка научных основ создания лекарственных препаратов" (№ 59), реализуемых совместно Сибирским и Уральским отделениями РАН (Иркутский институт химии им. А. Е. Фаворского, Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова, Екатеринбургский институт органического синтеза, Пермский институт экологии и генетики микроорганизмов).
РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С.Петербург --а » 09 30Q5 wx)JAs\
Цель работы: развитие и дополнение теоретических представлений о химии функциональнозамещенных С-винилпирролов и разработка общей стратегии синтеза на их основе новых биологически активных пирролсодержащих гетероциклических ансамблей.
В рамках этой фундаментальной цели автор ставил перед собой следующие задачи: создание принципиально новых общих подходов к получению труднодоступных функциональнозамещенных С-винилпирролов на основе реакций пирролов с ацилацетиленами, с тетрацианоэтиленом, 2- и 3-пирролкарбодитиоатов с анионами СН-кислот, а также раскрытие синтетического потенциала наиболее реакционноспособных С-винилпирролов с винильной группой, поляризованной пуш-пульной комбинацией заместителей.
Научная новизна и практическая значимость работы. Основными итогами проведенных исследований являются: создание высокоэффективных в препаративном отношении методов синтеза ранее труднодоступных функциональнозамещенных С-винилпирролов и демонстрация возможности синтеза на их основе новых гетероциклических систем.
Обнаружено, что в некаталитических условиях пирролы ведут себя по отношению к ацилацетиленам как С-нуклеофилы. Получена детализированная экспериментальная информация о закономерностях и особенностях этой реакции, приводящей к неизвестным ранее С-ацилэтенилпирролам.
Открыто новое перспективное направление в химии пиррола -твердофазные реакции присоединения пирролов к тройной связи на активных поверхностях, создавшее дополнительные возможности направленного поиска новых соединений пиррольного ряда для дизайна веществ и материалов с особыми свойствами.
Обнаружена беспрецедентно мягкая (комнатная температура) регио- и
стереоспецифическая реакция винилирования 1-винилпирролов
ацилацетиленами на поверхности диоксида кремния, приводящая к 1,2-дивинилпирролам с функционализированной винильной группой ^-конфигурации в положении 2 пиррольного кольца.
Установлено, что присоединение пирролов к дизамещенным активированным ацетиленам в суперосновной каталитической системе КОН-ДМСО носит характер конкурентного N- и С-винилирования.
Методом ЭПР спектроскопии доказано наличие ранее неизвестного для этой реакции канала одноэлектронного переноса.
Изучена реакция трициановйнилирования пирролов тетрацианоэтиленом в ДМСО, приводящая селективно практически с количественным выходом к 2- и 3-(1,2,2-трициановинил)пирролам - новым фото- и электропроводящим материалам.
С целью получения интермедиатов для нового общего синтеза функциональнозамещенных С-винилпирролов -2-й 3-пирролкарбодитиоатов -изучена реакция пирролов с сероуглеродом в суперосновной каталитической
системе КОН-ДМСО. Обосновано теоретически и установлено экспериментально, что направление ее зависит от природы заместителей амбидентного пиррольного аниона. Впервые из пирролов и сероуглерода в присутствии основания получены с высокими выходами не 1-, а 2- и 3-пиррол-карбодитиоаты, что сделало эти интермедиаты препаративно доступными.
Разработан простой и универсальный метод синтеза 2- и 3-(1-алкилтио-2-цианоэтенил)пирролов - реакционноспособных строительных блоков - из ставших доступными 2- и 3-пирролкарбодитиоатов и метиленоактивных нитрилов в системе КОН-ДМСО.
Разработана общая стратегия синтеза пирролсодержащих гетероциклических соединений {5-амино-3-(2-пирролил)-1,2-оксазолов и 5-амино-3-(2-пирролил)пиразолов] на основе С-винилпирролов с винильной группой, поляризованной пуш-пульной комбинацией заместителей.
Реализована внутримолекулярная циклизация 2-(1-алкилтио-2-цианоэтенил)- и 2-(1-алкилтио-2-карбалкоксиэтенил)пирролов в функциональнозамещенные 3-иминопирролизины и 3-пирролизиноны, соответственно.
Реакцией винилтиолятов, образующихся in situ из 2-пиррол-карбодитиоатов и анионов СН-кислот, с функциональными хлор- и бромацетиленами синтезированы функциональнозамещеииые пирроло-тиазолидины.
На базе 2-(1-алкилтио-2-цианоэтенил)пирролов получены
(последовательными реакциями с гидразингидратом и сероуглеродом) пиразольные аналоги пурина - пиразоло[3,4-й^пиримидинтионы, проявившие свойства ингибиторов ДНК топоизомеразы растительного происхождения.
Цикл работ по изучению реакции пирролов с ацилацетиленами на поверхности диоксида кремния отнесен к числу важнейших достижений фундаментальных исследований Сибирского отделения РАН за 2000 г. (Отчет о деятельности Сибирского отделения РАН в 2001 году, Новосибирск, с. 47). Апробация работы и публикации. Основные результаты работы представлялись на 16-ом Международном Симпозиуме по органической химии серы (Мерзебург, Германия, 1994), 207-ом ACS Национальном собрании (Сан-Диего, Калифорния, США, 1994), Международной конференции по органической химии, посвященной памяти И. Постовского (Екатеринбург, 1998), XVI-ом Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Санкт-Петербург, 1998), 17-ом Международном конгрессе по гетероциклической химии (Вена, Австрия, 1999), ХХ-ой Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1999), 1-ой Флоридской конференции по гетероциклам (Гайнесвиль, Флорида, США, 2000), 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А. Н. Коста (Суздаль, 2000), 6-ом Международном симпозиуме по спиновому захвату (Марсель, Франция, 2000), 1-ой Международной конференции «Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений» (Москва,
2001), 4-ом Всероссийском симпозиуме по органической химии (Москва-Углич, 2003).
Материалы диссертации изложены в 63 публикациях в отечественных и зарубежных изданиях.
Автор благодарит к.х.н. 3. В. Степанову, к.х.н. О. В. Петрову, к.х.н. А. П. Деменева, И. А. Ушакова, к.х.н. Т. И. Вакульскую и Д.-С. Д. Торяшинову, принимавших участие в этой работе на разных ее этапах.
Особая благодарность моим учителям - академику РАН Борису Александровичу Трофимову и профессору Михалевой Альбине Ивановне, без постоянной помощи которых данная работа не могла бы быть представлена в настоящем виде.
