Введение к работе
Актуальность проблемы. Сипте s фторсодержащих гетероциклических соединений явтяется актлалыгой и современной задачей В первую очередь это связано с тем, что замена атомов водорода на атомы фтора в молекулах веществ, которые участвуют в биохимических процессах жизнедеятельности, часто приводит к проявлению этими соединениями выраженной биологической активности за счет процессов ингибирования метаболизма
В последние годы введение CF3-rp\Tinbi в биоактивные чочекулы, особенно в места, ответственные за их биологическую активность, становится важным аспектом в фармацевтических исследованиях, что в свою очередь стим\лир\ет работы, направлешгые на разработку методологии органического синтеза разнообразных СГз-содержащих соединений, и поддерживает \стойчивый интерес к згой пробіе-ме С\"ществующие в настоящее время методы прямого фторирования и грифгор-метилирования органических веществ далеко не всегда позвочяюг ввести CF3-гр}тшу в нужное почожение молекуты, в связи с чем более гибкий сишонный подход, основанный на использовании простых и доступных фторорі анических субстратов, к которым можно отнести и 2-полифторалкилхромоныи их производные, явтяется хорошим дополнением к методам прямого введения фтора и приобретает в последние годы все большее значение
Наличие электроноакцепторной RF-rpynnbi в молек\та\ 2-подифторалкил-хромонов ведет к увеличению злектрофильности атома С(2), что существенно повышает реакционную способность этих соединений по сравнению с природными 2-алкилхромонами, и делает их ценными с\бсгратами в синтезе различных фторсодержащих гетероциклов В отличие от 2-полифторачкилхромонов, химия которых в настоящее время изучена достаточно подробно, сведения о тиоаналої ах 2-R -хромонов в литературе отсутствуют, что позволяет рассматривал их в качестве интересных и перспективных субстратов для получения новых ^-содержащих гетероциклических соединений.
Принимая во внимание тот факт, что около 20% современных медицинских и 40% агрохтшческих препаратов содержат в своем составе по крайнем мере один атом фтора, работы но модификации и изучению реакционной способности фторсодержащих хромонов и их производные, направленные на расширение синтетических возможностей пиронового г"лну; пр^іТ^втяттря агг; ""^'"fff* и пер-
РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ} БИБЛИОТЕКА / ]
елективними для дальнейший изысканий в области гетероциклической химии и поиска новых веществ с почезными свойствами
Работа въточнена при финансовой поддержке Российского фонда фундамен-тачьных исследований (грант № 02-03-32706) и Американского фонда гражданских иссасдовашш и развития и Ммшстсрства образования Российской Федерации (гранты REC 005 и Y1-005-04)
Цель работы. Разработка методов синтеза тиоаншіогов 2-потифторалкил-хромонов - 2-полифторачкич-4Я-хромен-4-тионов, 2-трифторметил-4Я-тиохро-мен-4-она и 2-трифторметил4Я-тиохромен-4-тиона - и изучение их важнейших химических свойств с цетью разработки новых региосечективных методов поучения различных фторсодержащих гетероциклических соединений
Новюна и научное значение. Впервые синтезированы 2-полифторачкил-4Я-хромен-4-тионы, 2-трифторметил^Я-тиохромен^-он и 2-трифторметил-4Я-тио-хромен^-тион и проведены их реакции с аминами, гидразинами, гидроксилами-ном и боргидридом натрия Показано, что несмотря на присутствие полифторач-кильной группы в почожении 2, эти соединения взаимодействуют с N- и С-нуклеофилами точько по атому С(4), что резко контрастир\ет с изученными ранее 2-Ир-хромонами, реагирующими павным образом по атом> С(2) Наблюдаемое изменение направления нуклеофичъной атаки при переходе от 2-Rf-xdomohob к их сернистам аначогам делает возможным получение региоизомерных RF-содержапщх пиразочов, изоксазолов и других гетероциклов. Показано, что реакция \-замещенных 2-полифторачкил-4-хинолонов с триметид(трифторметил)-силаном протекает по типу нуклеофильного 1,4-трифтормети.чирования и дает V-замещенные 2,2-бис(почифторачкил)-2,3-дитдрохиночин-4-оны На примере ме-тичиденовых производных 2-трифторметич-4Я-хромена впервые продемонстрирована возможность нуклеофильного 1,6-трифторметилирования сопряженной системы, .ведущего к почучению 4-замешенных 2,2-бис(трифторметил)-2Я-хроменов
Практическая значимость. В ходе проведенного исследования разработаны препаративные методы синтеза 2-полифторалкил-4Я-хромен-4-тио-нов 2-трифторметил-4Я-тиохромен-4-она и 2-трифторметил-4Я-тиохромен-4-тиона - ценных субстратов в синтезе Яр-содержащих гетероциклов На основе этих соединений синтезирован ряд новых азот-, кислород- и серусодержащих гетероциклов, что опредечяет научное и практическое значение данной работы По-
тучены частично фторированные производные 2#- и 4#-хроменов и 2,4-дигидрохинотин-4-онов с потенциальной биологической акіивностью Строение всех синтезированных соединений подтверждено данными ЯМР 'Н и l9F спектроскопии, а также масс-спсктрометрии и элементного анализа
Апробация работы и публикации. Основные резлльтаты диссертации доложены на 21 Международном симпозиуме по органической химии серы (1SOCS-XXI, Мадрид, Испания, 20041 Международной конференции по синтетической комбинаторной и медицинской химии (Москва, Россия, 2004) 17 Международном симпозиуме по химии фтора (Шанхай, Китай, 2005), VD Молодежной научной школе-копферетшии по органической химии (Екатеринбург, Россия, 2004), Всероссийской научной конференции молодых \ченых и сіудентов (Краснодар, Россия, 2004)
По материалам работы опубликовано 3 статьи и 5 тезисов докладов Структура и объем работы Диссертация состоит из введения, литературного обзора, в котором рассмотрены синтез и химические свойства тиоаначогов хромо-на, четырех глав собственных исследований автора, экспериментальной части, выводов, списка использованной литературы, содержащего 125 наименований, и приложения Объем работы составляет 114 страниц машинописного текста, виючая 2 таблицы и 8 рисунков
![Синтез и реакционная способность 2-([2,2]парациклофан-5-ил)пиррола и 1-винил-4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-триметилпирроло[3,2-с]пиридина](/i/i/4458/444187.png "Синтез и реакционная способность 2-([2,2]парациклофан-5-ил)пиррола и 1-винил-4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-триметилпирроло[3,2-с]пиридина Нсабимана Бонифас")
