Введение к работе
Актуальность проблемы. Гидроксилированные нафтазарины и их [2,3-Ь]пиранопроизводные в течение многих лет оставались малопривлекательными для химиков, биологов, медиков и специалистов иного профиля, что объясняется многими причинами, в том числе и отсутствием информации о полезных свойствах у представителей этого класса соединений. В последние годы, однако, ситуация стала заметно меняться в связи с обнаружением у этих соединений высокой биологической активности. Так, результатом успешных работ в области выделения и изучения биологических свойств ряда природных полигидрокси-нафтазаринов - пигментов иглокожих, проводимых в Тихоокеанском институте биоорганической химии (ТИБОХ) ДВО РАН, явилось создание высокоэффективного кардиологического и офтальмологического препарата - гистохром. На фоне возрастающего интереса к поиску областей практического использования, актуальной становится разработка новых подходов к синтезу полигидроксинафтазаринов, поскольку существующие схемы являются малоэффективными. Необходимо отметить, что химия этого класса соединений разработана недостаточно глубоко, поэтому актуально развитие всего направления, связанного с синтезом и изучением реакционной способности гидроксинафтазаринов и их [2,3-Ь]пирано-производных. Важным в этом контексте является изучение взаимодействия гидроксинафтазаринов с предельными и непредельными альдегидами, поскольку открывает путь к алкилиденбис- и [2,3-Ь]пиранонафтазаринам -пигментам некоторых видов морских ежей и их аналогам.
Из года в год количество публикаций касающихся вновь выделенных природных гидроксинафтохинонов, в том числе и представителей новых структурных классов, обладающих биологической активностью, растет. Так, относительно недавно из почвенных и морских бактерий были выделены биологически активные нафтохиноны, несущие монотерпеноидный фрагмент, строение которого, за исключением стереохимии сочленения колец, аналогично строению соответствующей части тетрагидроканнабинола. В отличие от этих соединений, в плойарихинонах А и В, найденных в те же годы в одном из высших растений, монотерпеноидный фрагмент содержит открытую пренильную цепь. Недавно появилось сообщение о выделении природного биснафтазарина, в котором 1,4-нафтохиноидный и 2-оксо-2,3-дигидро-1,4-нафтохиноидный фрагменты связаны между собой эфирной связью. Разработка подходов к синтезу этих и других представителей новых структурных классов пиранонафтохинонов и 2-оксодигидронафтазаринов также является актуальной как с практической, так и с научной точек зрения. Помимо этого, для изучения взаимосвязи структура - биологическая
4 активность, несомненный интерес представляет разработка путей модификации структуры и синтез аналогов изучаемых природных соединений.
Одной из проблем структурной химии замещенных гидрокси-нафтазаринов является установление положения заместителей в хиноидном ядре относительно заместителей в бензоидной части молекулы, а пирано-нафтазаринов - положения гидроксигруппы относительно атома кислорода ниранового цикла. В связи с этим предстасляется весьма актуальным разработка надежных методик установления строения этих соединений.
Цель работы. Целью данной работы были химический синтез гидроксилированных нафтазаринов - метаболитов морских ежей и их производных; изучение реакционной способности гидроксинафтазаринов: при их взаимодействии с предельными и непредельными (цитраль) альдегидами, синтез на основе полученных данных ряда природных соединений [этилиден-3,3'-бис- и ангидроэтшшден-3,3'-бис(2,3,7-три-гидроксинафтазаринов), (±)-плойарихинонов А и В, (±)-нафтгеранина А, (±)-метилового эфира нафтершша]; синтез и изучение химических свойств производных 2-оксодигидронафтазарина; разработка методики установления структуры замещенных гидроксинафтазаринов, их алкокси- и [2,3-Ь]пиранопроизводных.
Научная новизна исследования. Автором впервые проведено систематическое исследование реакций циклоацилирования производных гидрохинона дихлормалеиновым ангидридом, окисления, радикального С-алкилирования производных нафтазарина, с целью выхода к функциональнозамещенным 2,3-дихлорнафтазаринам - ключевым субстратам в синтезе пигментов иглокожих и их аналогов.
Впервые исследована реакция нуклеофильного замещения атомов галогена в хлорированных юглонах, нафтазаринах и антрахинонах на алкоксигруппы действием спиртов, активированных фторид- и гидроксид-анионами, на поверхности металлсодержащих сорбентов. Изучена каталитическая активность ряда металлсодержащих сорбентов и активность моноэфиров (поли)этиленгликоля в этих реакциях.
Впервые синтезированы производные 2-оксодигидронафтазарина, и показано, что в растворах, содержащих воду, они подвергаются обратимой гидратации с образованием 2,2-дигидроксидигидронафтазаринов. Изучено влияние структурных факторов и среды на скорость гидратации и
положение кето - гг^-диольного равновесия. Синтезирован 7,7 -дидезокси-аналог исландохинона, и показано, что этот биснафтазарин, являясі производным 2-оксодигидронафтазарина, также легко присоединяет вод) по карбонильной группе при С(2), с образованием соответствующего гем-диола. Сравнение спектральных характеристик полученного диола і исландохинона позволило скорректировать структуру последнего
5 Методами ИК-, ЯМР 'Н и пС-спектроскопии установлено, что моногидрат дегидроэхинохрома, - один из продуктов метаболизма эхинохрома А в организме человека с ИБС, имеет структуру 2;3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-2,3-эпокси-2,3-ДИгидро-1,4-нафтохинона.
Впервые проведено систематическое изучение взаимодействия 2-гидроксинафтазаринов с предельными альдегидами, определено влияние структуры субстрата и реагента, их мольного соотношения на протекание реакции. Установлен обратимый характер реакции. Одним из результатов этого исследования явилась разработка подхода к синтезу этилиден- и ангидроэтилиден-3,3'-бис(2,3,7-тригидроксинафтазарина) - пигментов морских ежей.
Впервые изучено взаимодействие 2(3)-гидроксиюглонов,
2-гидроксинафтазаринов и 2-гидрокси-9,10-антрахинонов с цитралем, и показано, что эта реакция является удобным методом синтеза соответствующих 2-метил-2-(4-метил-3-пентен-1-ил)-2Н-нафто- и 2-метил-2-(4-метил-3-пентен-1-ил)-2Н-антра[2,3-Ь]пирандионов. Одним из результатов этого исследования явился впервые осуществленный синтез (±)-плойарихинонов А и В - метаболитов высшего растения Ploiarium alternifolium. Обнаружена аномальная реакция вицинального гидроксилирования С=С связи боковой цепи 2-метил-2-(4-метилпент-3-ен-1-ил)-пираноанграхинонов действием Hg(OAc)2.
Обнаружено, что 2-метил-2-(4-метил-3-пентен-1-ил)-2Н-нафто[2,3-Ь]пиран-5,10-дионы в кислотных условиях подвергаются рециклизации, при которой образуются 1,4- и 1,2-нафтохиноидные А$-2г,6г-цис-, Д5-2а,6а-/яранс-производные тетрагидроканнабинола. Одним из результатов этого исследования явился впервые осуществленный синтез (±)-нафтгеранина А, -одного из микробных метаболитов, и (±)-метилового эфира нафтерпина.
Установлены спектроскопические (УФ- и ИК-) закономерности, позволяющие однозначно решать вопросы структурной химии замещенных 2,6(7)-дигидроксинафтазаринов, их моноалкокси- и пиранопроизводных. На основании полученных данных, в частности, пересмотрена структура кукулохинона, 7,7'-бис(2,5,6,8-тетрагидрокси-3-этилнафталин-1,4-диона), -лишайникового метаболита, в пользу 6,6'-бис(2,5,7,8-тетрагидрокси-3 -этилнафталин-1,4-диона).
Практическая ценность работы. Разработаны практические подходы к синтезу ряда гидроксинафтазаринов - пигментов иглокожих и их аналогов, обладающих высокой кардиопротекторной активностью in vivo, а также этилиден-3,3'-бис- и ангидроэтилиден-3,3'-бис(2,6,7-тригидрокси-нафтазарина) - природных антиоксидантов. Разработаны препаративные методы защиты /7-гидроксигрупп алкилгидроксинафтазаринов, нуклео-фильного замещения атомов хлора на алкоксигруппы и восстановительного
дегалоидирования хлорированных нафтазаринов. Разработан простой метод синтеза микробного метаболита - момпаина, малодоступного, но важного полупродукта в синтезе природных соединений. Разработана методика спектрального-структурного анализа замещенных дигидроксинафтазаринов, их моноалкиловых эфиров и [2,3-Ь]пиранопроизводных.
Апробация работы. Результаты работы были представлены на VI Международной конференции по органическому синтезу, Москва, 1986; V-м Всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу, Москва, 1988; 1-м Международном симпозиуме по химии функциональных красителей, Осака, Япония, 1989; III Всесоюзной конференции "Биоантиоксидант", Москва, 1989; Конференции по химии физиологически активных соединений, Черноголовка, 1989; Всесоюзной конференции по химии хинонов и хиноидных соединений, Новосибирск, 1991; 9-м Всесоюзном симпозиуме по целенаправленному изысканию лекарственных веществ, Рига, 1991; 19-м Симпозиуме ИЮПАК по химии природных продуктов, Карачи, Пакистан, 1994.
Публикация результатов исследования. Основные результаты настоящего исследования опубликованы в 29 статьях в отечественных и международных журналах, российской и международной патентной литературе, а также 10 тезисах докладов на всесоюзных и международных конференциях.
Структура диссертации. Диссертация включает Введение, Литературный обзор, в котором содержится информация о нахождении в природе, синтезе, химических свойствах, спектральных методах анализа и биологической активности гидроксилированных нафтазаринов и их [2,3-Ь]пиранопроизводных. Основной раздел работы посвящен изложению и обсуждению результатов. В Экспериментальной части приведены неопубликованные на момент написания диссертации основные использованные методики и даны характеристики полученных соединений. Завершают диссертацию Выводы и Список цитированной литературы. Диссертация изложена на 271 странице машинописного текста, содержит 14 таблиц и 7 рисунков. Список литературы включает 314 цитируемых работ.
Используемые в работе специальные термины, сокращения и условные обозначения. ВМВС - внутримолекулярная водородная связь, ММВС - межмолекулярная водородная связь; ЯМР - ядерный магнитный резонанс, ХС - химический сдвиг, КССВ - константа спин-спинового взаимодействия, д.д -дублет дублетов, д.д.к - дублет дублета квартетов, ЯЭО - ядерный эффект Оверхаузера, Decoupling - развязка от спин-спинового взаимодействия, INDOR - межъядерный двойной резонанс; ДХМА - дихлормалеиновый ангидрид, ГГФ - тетрагидрофуран, Ру -пиридин, TsOH - иора-толуолсульфокислота, ТГК - тетрагидроканнабинол,
7 NAZ - нафтазарин, гем- геминальный; Е=-СН2СН2-; ИБС болезнь сердца.
ишемическая
![1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность](/i/i/4399/311934.png "1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность Есипова Татьяна Владимировна")
![Синтез и реакционная способность 2-([2,2]парациклофан-5-ил)пиррола и 1-винил-4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-триметилпирроло[3,2-с]пиридина](/i/i/4458/444187.png "Синтез и реакционная способность 2-([2,2]парациклофан-5-ил)пиррола и 1-винил-4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-триметилпирроло[3,2-с]пиридина Нсабимана Бонифас")
