Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор. синтез и химические превращения пиразолинов 7
1.1. Получение пиразолинов 7
1.1.1. Взаимодействие производных циклогексена с диазосоединениями 8
1.1.2. Взаимодействие производных норборнена с диазосоединениями 13
1.1.3. Взаимодействие норборнадиенов с диазосоединениями 18
1.1.4. Взаимодействие хинонов с диазосоединениями 22
1.1.5. Внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение 29
1.2. Химические превращения пиразолинов 30
1.2.1. Изомеризация 30
1.2.2. Синтез N-замещенных пиразолинов 32
1.2.3. Восстановление пиразолинов 3 8
1.2.4. Получение пиразолов 41
1.2.5. Дедиазотирование пиразолинов 44
Глава 2. Обсуждение результатов 48
2.1. Получение пиразолинов 48
2.1.1. Синтез пиразолинов, содержащих конденсированный норборнановый фрагмент 48
2.1.2. Синтез пиразолинов на основе сопряженных еноновых структур 53
2.2. Химические превращения пиразолинов 60
2.2.1. Термические и каталитические превращения пиразолинов 60
2.2.2. Синтез замещенных 3,4-диазатрицикло[5.2.1.02,6]дец-4-енов 63
2.2.3. Восстановление пиразолинов 66
2.2.4. Синтез тетра- и гексагидропиримидинов норборнанового ряда 69
Глава 3. Исследование биологической активности синтезированных соединений 77
3.1. Прогноз биологической активности полученных соединений с использованием компьютерной системы PASS 77
3.2. Первичный скрининг биологической активности синтезированных соединений 77
Глава 4. Экспериментальная часть 84
Выводы 113
Список литературы
- Взаимодействие производных норборнена с диазосоединениями
- Внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение
- Синтез пиразолинов на основе сопряженных еноновых структур
- Первичный скрининг биологической активности синтезированных соединений
Введение к работе
Пиразолины и их производные проявляют высокую и разнообразную физиологическую активность, например, противоопухолевую, психотропную, противовирусную, сосудорасширяющую. Одним из широко распространенных методов получения гетероциклов, содержащих пиразолиновый фрагмент является 1,3-диполярное циклоприсоединение диазосоединений к субстратам, содержащим циклогексеновый или норборненовый фрагмент. Кроме того, химические превращения данных структур могут привести к потенциальным биологически активным соединениям. Так, восстановлением образующихся пиразолинов можно получить циклические структуры, содержащие пропилендиаминовый фрагмент, который входит в состав многих физиологически активных соединений [1], в частности, аллапинина, аймалина, Р-новокаинамида и лидокаина. Указанные соединения перспективны как в качестве противовирусных, антиаритмических так и в качестве анальгетических препаратов.
Пиразолины и продукты их химических превращений представляют потенциальную ценность не только для фармакологии, но и для получения хиральных лигандов, гербицидов и ценных полициклических синтонов [2].
Химические свойства моноциклических пиразолинов изучены достаточно подробно. В то же время, ди-, три- и тетрациклические структуры, содержащие пиразолиновые фрагменты, изучены мало. Вместе с тем, особенности строения таких систем могли бы позволить применить их в синтезе разнообразных гетероциклических структур.
В связи с этим, исследования в области синтеза ди-, три- и тетрациклических пиразолинов на основе реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к непредельным циклическим субстратам, исследование реакций изомеризации, восстановления, алкилирования, ацилирования и нитрозирования полученных пиразолинов, а также применение синтезированных пиразолинов в качестве промежуточных аддуктов в синтезе различных азотистых гетероциклов является актуальным и представляет практический интерес.
Основной целью данной работы является разработка доступных методов синтеза полициклических пиразолинов на основе реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения N2CH2 и ЫгСНСОгМе к непредельным соединениям, содержащим циклогексеновый фрагмент, исследование химических превращений полученных пиразолинов и синтез на их основе азотсодержащих гетероциклов, потенциально обладающих биологической активностью.
Взаимодействие производных норборнена с диазосоединениями
По сравнению с циклогексеном более высокую активность в данной реакции проявляет норборнен, вследствие напряжённости его бициклической структуры. Так, в реакции с диазометаном норборнен в 5500 раз активнее циклогексена [5]. 1,3-Диполярное циклоприсоединение диазосоединений к производным норборнена является стереоселективным и приводит к экзо-аддуктам [20]. В литературе описано получение экзо-аддуктов норборнена с диазометаном, диазоэтаном, винилдиазометаном, диазофлуореном, адамантилдиазометаном и диазоциклопропаном. Реакционная способность диазосоединений в данной реакции в существенной степени зависит от природы заместителей. Взаимодействие норборнена с диазометаном протекает с образованием пиразолина (30) с выходом 80% [21]. Следует подчеркнуть, что метил-, винил-и адамантилдиазометан присоединяются к С=С- связи норборнена стереоселективно, давая с выходом 50-80% 5-замещенные экзо-3,4-диазатрицикло содержащие заместитель в транс-положении к норборнановому циклу (31-33) [10, 22]. 30-34 30: R = R = Н, 80%; 31: R = Н, RJ= Me, 80%; 32: R = Н, R = СН2=СН, 50%; 33: R= Н, R]= 1-Ad, 60%; 34: R+R!= {" Vs» 84%
Вследствие стерических затруднений взаимодействие норборнена с 9 диазофлуореном протекает только при кипячении в бензоле в течение 10 часов давая с выходом 84% 2,3-э/сзо[флуорене-9 -спиро-3"-1 пиразолин]бицикло[2.2.1]гептан (34) [23].
Присоединение диазоциклопропана, генерируемого in situ из N-нитрозо-N-циклопропилмочевины под действием метилата натрия, к норборнену приводит к образованию спиро-пиразолина-1 с выходом 66%. С помощью ЯМР-спектроскопии доказано, что спиро{3,4-диазатрицикло[5.2.1.0 ]дека-3-ен-5,Г-циклопропан} является э/сзо-изомером (35) [24].
При взаимодействии 2-диазопропана с диметиловым эфиром бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты при 0С в течение суток с количественным выходом образуются пиразолины (36) и (37), представляющие интерес в плане синтеза азотсодержащих гетероциклов - производных пирролидона [25]. С02Ме X X Меч Me N2CMe2, Et20 0 С, 24 ч С02Ме С02Ме 36,37 С02Ме 36: X = СН2, 98%; 37: X = -СН=СМе2,98% На примере 7- яре/я-бутоксинорборнена показано, что трет-бутоксильный заместитель в амяш-положении к С=С-связи не оказывает последней в реакции влияния на реакционную способность диазосоединениями [26, 27]. 38,39 Ph R 38: R= Н, 65%; 39: R= Ph, 80%
В результате реакции бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-она с диазометаном выделена смесь изомерных экзо-аддуктов (40а) и (41а) с выходом 30 и 60% соответственно. Реакция данного норборнена с Ph2CN2 в четыреххлористом углероде в течение 4 дней приводит к изомерам (40Ь) и (41Ь) в соотношении 1:1 и общим выходом 35%. Следует отметить, что норборнен с кето-группой при атоме углерода С(7) взаимодействует с диазометаном в аналогичных условиях с образованием как эпоксидов - продуктов циклоприсоединения метилена по кето-группе, так и гомолога исходного норборнена, в результате внедрения диазометана по С-С - связи мостиковой СНг-группы [28]. 40a,b R R 41a,b R 40а: R= R=H, 30%; 41a: R= R= H, 60%; 40b: R= R= Ph, 17.5%; 41b: R= R= Ph, 17.5% Аналогично, дифенилдиазометан реагирует со спироциклопропаннорборненом с образованием изомерных пиразолинов (42) и (43) в соотношении 1:1с общим выходом 38% [29].
Взаимодействие диазоциклопропана с трициклооктеном (44) протекает исключительно как э/сзо-присоединение диазоциклопропана к двойной связи олефина (44), приводя к полициклическим спиро(пиразолинциклопропанам) (45) и (46), отличающимся ориентацией пиразолинового фрагмента относительно метильной группы. На примере реакции генерированного in situ диазоциклопропана с несимметричным полициклическим диеном (47) показано, что циклоприсоединение приводит к двум изомерным спиро(пиразолинциклопропанам) (48) и (49) с преимущественным образованием стерически наименее затрудненного соединения (48). При этом, несмотря на стерические препятствия, создаваемые спироциклопропановым фрагментом, находящимся в голове моста, пиразолины (48) и (49) получаются также исключительно в виде экзо - изомеров, хотя их суммарный выход (23%) заметно ниже, чем в случае норборненов, не замещенных в седьмом положении [30].
Внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение
Внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение характерно для соединений, молекула которых в своей структуре содержит как диазогруппу, так и ненасыщенную связь. Так, при комнатной температуре диазоалкен (139а-е) в растворе диэтилового эфира в зависимости от заместителей образует различные аддукты: А -пиразолин (140а-е), А -пиразолин (141е) и циклопропановое производное (142с) [65].
Внутримолекулярная циклизация замещенного о-аллилдиазокетоэфира (143) при пониженной температуре в течение 4 дней приводит к образованию трициклического пиразолина (144) с выходом 55% [66].
Пиразолины вступают в реакции изомеризации, восстановления, окисления, дедиазотирования и т.д., что позволяет использовать данные соединения как промежуточное звено в синтезе диаминов, пиразолов, пиразолидинонов, различных углеводородов и других практически важных соединений.
Склонность к изомеризации является одним из наиболее характерных свойств пиразолиновых систем. Д -Пиразолины легко подвергаются реакции изомеризации как самопроизвольно, так и под действием кислот, температуры и УФ-облучения. Так, под действием соляной кислоты экзо-3,4-диазатрицикло[5.2.1.0 ]дец-3-ен (30) изомеризуется за 5 минут в экзо-3,4-диазатрицикло[5.2.1.0 ]дец-4-ен (144) с выходом 86% [21].
В условиях реакции Михаэля взаимодействие спиро{пиразолинциклопропанов} (146) с производными акриловой кислоты протекает через стадию изомеризации, давая продукты С-алкилирования - 3-циано-3-(2 -цианоэтил) - (147) и 3-метоксикарбонил-3-(2 -метокси карбонилэтил)пиразолины (148) с выходами 80 и 84% соответственно. При исследовании превращений генерируемого in situ диазоциклопропана с пиразол инами (146) получены азопиразолины - 3-циано- (149) и 3-метоксикарбонил-3-(циклопропилазо)спиропиразолин (150) [67].
Томиловым Ю.В. с сотрудниками установлено, что взаимодействие спироциклопропанпиразолина (151) с эквимольным количеством ацетилхлорида в растворе галогеналканов при 10-20С протекает через изомеризацию Ы=М-связи в С=]Ч-связь, раскрытие циклопропанового кольца и приводит к образованию соответствующего 1-ацетил-3-(2-хлорэтил)-2-пиразолина (152) с выходом 96%. При замене ацетилхлорида на уксусный ангидрид присоединение протекает только в присутствии кислот Льюиса (А1Вг3 или АІСІз) с образованием смеси продуктов (153) и (154) с выходами 70 и 25% соответственно [68, 69].
Пиразолины и пиразолы могут вступать в реакции алкилирования, ацилирования, конденсации. В работе [70] описано региоселективное метилирование трициклического пиразолина (155), причем алкилирование с помощью Me3OBF4 приводит к смеси четвертичной соли (156) и гетероциклического каркасного соединения (157а) в соотношении 9:1 с общим выходом 99%. При применении в данной реакции йодистого метила образуется с выходом 91% исключительно соединение 157Ь).
Каталитическое разложение МДА под действием Rh2(OAc)4 в СН2С12 при 20С в присутствии 3,4,5-триметоксикарбонил-2-пиразолина (158) приводит к внедрению метоксикарбонилкарбена по связи N-H и образованию N метоксикарбонилпроизводного 2-пиразолина (159) с выходом 85% [71]. Триметилоксоний тетрафторборат и триэтилоксоний гексафторофосфат являются эффективными реагентами, позволяющими региоселективно алкилировать /Я-индазолы с образованием 2-алкил-2//-индазолов (160) и (161) [72]. N-R1 Me30+BF4" или Et30+PF6" 160,161 R= Alk; 160: R!= Me, 86-96%; 161: R1= Et, 82-95%
Адамантилирование индазола 1-адамантанолом протекает при 55-60С в системе фосфорная кислота - уксусная кислота=4:1 с образованием 1-(1-адамантил)индазола (162) с выходом 83% [73]. Взаимодействие диметил-3,3 -дитиодипропионата с индазолом в присутствии гидрида калия в диметилформамиде при комнатной температуре приводит к метил 3-(1-индазолил)пропионату (163) с выходом 50% [74]. Применение 1,3-пропандиолового циклического эфира 3-пиридилборановой кислоты в присутствии ацетата меди (II) и пиридина в хлористом метилене позволяет синтезировать N-замещенные пиразолины, в частности, 1-(3-пиридил)индазол (164) с выходом 63% [75].
Синтез пиразолинов на основе сопряженных еноновых структур
Сигналы углеродного атома С(5) в спектрах синтезированных соединений проявляются для эндо-ацетоксиизомеров 15,16 при 5с 82.75 и 82.08 м.д. соответственно, для э/сзоацетоксиизомеров 15,16 при 5с 82.29 и 81.73 м.д. соответственно. Попытки разделить региоизомеры 15, 16 колоночной хроматографией оказались безрезультатными. 1,3-Диполярное циклоприсоединение эфирного раствора двухкратного избытка диазометана как к диметиловому эфиру бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислоты 17 (соотношение эндо- и экзо-изомеров = 3:1), так и к эндо-4-оксатрицикло[5.2.1.0 ]дец-8-ен-3,5-диону 19 протекает при комнатной температуре и практически с количественным выходом. Следует подчеркнуть, что в случае норборнена 19 реакция заканчивается за 30 мин. Интересно отметить, что между эядо-ориентированным протоном Н(2) и протонами z/woHC(5) и транс-НС(5) наблюдается дальнее взаимодействие, КССВ которых составляют 1.3 и 3.3 Гц соответственно для эндо-изомера 18 а, и 1.1 и 3.3 Гц для экзо-изомера 18 Ь.
Проведенные исследования показали, что природа заместителя (R = алкенил, СНО, ОСОМе, С02Ме) и его ориентация в 5- и 6-положении норборнена не оказывает влияния на регио- и стереоселективность реакции 1,3-циклоприсоединения диазометана к норборненам. Установлено, что только в случае норборнадиена наряду с экзо- образуются и эндопродукты 1,3-циклоприсоединения диазометана к С=С-связи бициклического углеводорода.
Взаимодействие норборнена и его производных, а также норборнадиена с метилдиазоацетатом при комнатной температуре не происходит. Синтез пиразолинов на основе сопряженных еноновых структур С целью синтеза новых биологически активных пиразолинов и исследования влияния структуры и природы С=С-связи исходных непредельных соединений на направление реакции нами изучено взаимодействие диазосоединений с 1,4-бензохиноном, 1,4-нафтохиноном и рядом других сопряженных енонов 25-31.
Диполярное циклоприсоединение диазосоединений к п-хинонам приводит к образованию пиразолов вследствие самопроизвольного окисления промежуточно образующихся пиразолинов. Так, при взаимодействии п-бензохинона с эфирным раствором диазометана в эквимольном соотношении при комнатной температуре наблюдается образование /Я-индазол-4,7-диона 21 с выходом 71%. Необходимо отметить, что в отличие от литературных данных в выбранных нами условиях в реакционной массе не обнаружены гидрохинон, N-метилированый пиразол 21 и продукт присоединения 2 молей N2CH2 к бензохинону. Реакционные способности N2CHCO2CH3 и N2CH2 в отношении п-бензохинона сравнимы, о чем свидетельствуют выхода пиразолов 21, 22.
При взаимодействии 1,4-нафтохинона с эфирным раствором эквимольного количества диазометана при 0С образуется 7//-бензо[і]индазол-4,9-дион (23) с выходом 91%. В спектре ЯМР Н соединения 23 наблюдается появление уширенного синглета при 8Н 8.56 м.д., принадлежащего протону СН-группы пиразольного фрагмента, и сигналы протонов СН-групп ароматического цикла при 8н 7.87-7.90 и 8.13-8.16 м.д. В ИК-спектре соединения 23 наблюдается полоса поглощения в области 3120-3290 см"1, характерная для N-H группы [51].
Взаимодействие 1,4-нафтохинона с МДА при комнатной температуре в течение 7 дней протекает с образованием пиразола 24 с выходом 40%. В спектре ЯМР Н пиразола 24 наблюдается синглетный сигнал при 5Н 3.92 м.д., характерный для С02СН3-группы и уширенный синглет при 5Н 9.32 м.д., а также полоса поглощения при 3288 см"1 в ИК-спектре, принадлежащая N-H группе индазольного фрагмента [59].
Исследование реакции диазометана с рядом других субстратов 25 - 30, содержащих циклогексеноновый фрагмент, показало, что при введении алкильных, метокси- или аминогрупп 1,3-диполярное циклоприсоединение диазометана к С=С-связи не протекает.
При взаимодействии меконовой кислоты 31 с эфирным раствором пятикратного избытка диазометана происходит исчерпывающее метилирование карбоксильных и гидроксильной групп, приводящее к образованию диметилового эфира 3-метокси-4-оксо- Ш-пиран-2,6-дикарбоновой кислоты 32 с выходом 83%.
С целью синтеза новых оптически активных производных 7,8-диазабицикло[4.3.0]нонана нами изучено взаимодействие диазометана и метилдиазоацетата с сахарным еноном - левоглюкозеноном 33. Известно, что эффективная фасная дифференциация при реакции левоглюкозенона (33) с различными субстратами [101-104], обусловленная 1,6-ангидромостиком, а также влиянием ацетальных атомов кислорода обеспечивает, как правило, высокую регио- и стереоселективность большинства превращений с участием С=С-связи енона. Установлено, что 1,3-диполярное циклоприсоединение эфирного раствора диазометана к левоглюкозенону (33) протекает при 20С регио- и стереоспецифично с образованием оптически активного 9,11-диокса-4,5-диазатрицикло[6.2.1.02 6]ундец-4-ен-7-она 34 ([a]D20-194, СНСІз) с выходом 68%. Конфигурация соединения 34 установлена на основе анализа спектров ЯМР !Н, 13С (режим JMOD) с использованием методики CHCORR. Так, в спектре ЯМР С наблюдаются два сигнала метиленовых групп при 8С 68.60 м.д. и 82.98 м.д., которые отнесены к атомам С(10) и С(3) соответственно. На основании спектра CHCORR уточнены ХС протонов. В частности, сигналу атома углерода С(10) в спектре CHCORR при 8С 68.60 м.д. соответствуют сигналы, характерные для протонов Н2С(10) при 5Н 3.92 м.д. Протоны при С(10) имеют две вицинальные КССВ (2.0 Гц и 3.9 Гц) с протоном при С(1). Конфигурация пиразолинового фрагмента гетероцикла (34) установлена на основе анализа спектра ЯМР Н. Значение КССВ J\,2= 0 свидетельствует о том, что пиразолиновый цикл находится со стороны, противоположной ангидромостику. Из значения КССВ J2$ - ЮЛ Гц следует, что 1,3-циклоприсоединение N2CH2 к С=С-связи енона (33) протекает цис-стереоспецифично.
Первичный скрининг биологической активности синтезированных соединений
Опыты по изучению влияния соединений переходных металлов проводили при перемешивании в среде кипящего ТГФ и мольном соотношении 1-пиразолин : катализатор, равном 50:1. Исследование поведения пиразолинов (2), (41а) и (41Ь) в присутствии каталитических количеств Ni(acac)2, \(СО)б, Pd(acac)2, Ni(CO)4, Pd(OAc)2, PdCl2-(PhCN)2, Mo(CO)6, Co(acac)2, Fe(CO)5, Rh(PPh3)2Cl, Rh(CO)2Cl, Rh(C2H4)2Cl, RhCl3, Rh(acac)2, Cu(acac)2 и Fe(acac)3 показало, что данные соединения металлов катализируют изомеризацию двойной связи в диазациклопентеновом цикле.
Установлено, что наиболее эффективными катализаторами данной изомеризации являются Ni(acac)2, W(CO)6 и Pd(acac)2, в присутствии которых выход пиразолинов-2 38 и 42 составляет 58-70%. Так, например, в присутствии Pd(acac)2 экз э-3,4-диазатрицикло[5.2.1.0 ]дец-3-ен (2) превращается в экзо-3,4-диазатрицикло[5.2.1.02 6]дец-4-ен (38) в среде ТГФ при 66С с выходом 70%. Наличие N-H группы (38) подтверждает появление в ИК-спектре полосы поглощения в области 3280 см"1, а в спектре ЯМР !Н уширеного синглета при 8ц 4.29 м.д. В спектрах ЯМР Ни С наблюдается также появление сигналов при 5с 146.26 и 8н 6.57 м.д., характерных для НС=Ы-группы пиразолинового фрагмента.
В аналогичных условиях 3-винил-1-пиразолин (41а) селективно превращается в З-винил-2-пиразолин 42 в результате миграции двойной связи в диазациклопентеновом цикле в сторону наиболее замещенного атома углерода. З-Метил-3-мзо-пропенил-1-пиразолин (41Ь) в присутствии Pd(acac)2 превращается в 5-метил-5-изо-пропенил-2-пиразолин 43 с выходом 32%. В ИК-спектре пиразолина 43 наблюдается появление сигнала, характерного для N-H группы в области 3280 см"1, а в спектре ЯМР ]Н синглетного сигнала при 8Н 5.27 м.д. и сигнала четвертичного атома углерода С(3), принадлежащего C=N-связи, при 8С 150 м.д.
В отличие от пиразолинов (2), (38), (41a,b), З-метил-3-метоксикарбонил-1-пиразолин (44) и эк-зо-3,4-диазатрицикло[5.2.1.0 ]дека-3,8-диен (4) под действием Pd(acac)2 и других испытанных нами катализаторов не подвергаются изомеризации и возвращаются из реакции неизменными.
Термические превращения З-винил-1 -пиразолина (41а) в присутствии W(CO)6 протекают при 110С в растворе толуола с образованием З-винил-2-пиразолина (42), винилциклопропана и циклопентена с выходами 63, 18 и 5% соответственно. Нами обнаружено, что W(CO)6 понижает температуру дедиазотирования пиразолина и образования циклопропана 45 на 10С. Me / f C02Me [кат],д [\/Ме
Таким образом, наиболее эффективными катализаторами изомеризации Ы=Ы-связи пиразолинового цикла являются Ni(acac)2, W(CO)6 и Pd(acac)2, в присутствии которых с выходами 32-70% образуются 2-пиразолины 38, 42 и 43.
Высокая биологическая активность (противовирусная, нейротропная противовоспалительная, антигликимическая) соединений, содержащих норборнановый фрагмент [107-109], предусматривает разработку как новых методов их получения, так и путей их химической модификации. Ацилирование, алкилирование и некоторые другие химические превращения моноциклических пиразолинов достаточно подробно исследованы, однако для пиразолинов норборнанового ряда эти реакции не изучены. В настоящей работе с целью синтеза новых производных 3,4-диазатрицикло[5.2.1.0 ]дец-4-ена изучены реакции э/сзо-3,4-диазатрицикло[5.2.1.0 ]дец-3-ена (2) и экзо-3,4-диазатрицикло[5.2.1.0 ]дец-4-ена (38) с метилакрилатом, акрилонитрилом, диазометаном, метилдиазоацетатом, окисью этилена, уксусной кислотой и катионом нитрозония.
Установлено, что взаимодействие пиразолина (2) с метилакрилатом протекает при комнатной температуре в растворе уксусной кислоты с образованием метилового эфира 3,4-диазатрицикло[5.2.1.0 ]дец-4-ен-3-пропионовой кислоты 46 с выходом 13%. Необходимо отметить, что повышение температуры реакции до 100С способствует протеканию параллельной реакции, приводящей к образованию наряду с продуктом присоединения метилакрилата по NH-связи (46) и N-ацилированного пиразолина 47 с выходами 17 и 24% соответственно. Пиразолин (2) легко подвергается ацетилированию также при кипячении с избытком АсОН, превращаясь с количественным выходом в ацетилпиразолин (47). В спектре ЯМР !Н пиразолина (47) сигнал протона при С(2) проявляется при 8ц 4.04 м.д. в виде дублета, слабопольный сдвиг которого по сравнению с исходным пиразолином (2) (А5ц 0.46 м.д.) вызван наличием ацетильного заместителя при атоме N(3).
![Синтез, превращения и свойства 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо-[2, 1-b]-1,3,4-тиадиазола](/i/i/4322/49762.png "Синтез, превращения и свойства 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо-[2, 1-b]-1,3,4-тиадиазола Шарипова Рузигул Ёкубовна")
