Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор б
1.1. Часть 1. Реакция 1,3-НХ-элиминирования как метод создания системы бициклобутана 6
1.1.1. Синтетические аспекты реакции 1,3-НХ-элиминирования 7
1.1.2. Механизм 1,3-НХ-элиминирования 13
1.2. Часть 2. Прототропная изомеризация Р-акцепторнозамещенных этилоксиранов в производные циклопропилметанола 18
1.2.1. Сложные эфиры 19
1.2.2. Кетоны 21
1.2.3. Сульфоны 25
1.2.4. Нитрилы 30
1.2.5. Другие акцепторные группы 31
1.2.6. Прототропная изомеризация оксиранов, приводящая к синтезу бицикло
Глава 2. Результаты работы и их обсуждение 34
2.1. Синтез исходных соединений - замещенных метиленциклобутанов 34
2.2. Часть 1. 1,3-НХ-элиминирование как путь к созданию бициклобутанов . 35
2.2.1. Функционалтация нитрила и метилового эфира 3 -метиленциклобутан-1 - карбо новой кислоты с целью получения замещенных 3-галогенциклобутанов 36
2.2.2. Спектральные характеристики циклобутанов 42
2.2.3. Дегидрогалогенирование замещенных галогенциклобутанов 45
2.2.4. Спектральные характеристики метиленциклобутанов 51
2.2.5. Обсуждение результатов 1,3-НХ-дегидрогалогенирования 53
2.2.6. Попытки синтеза производных бицикло бициклопентана 56
2.3. Часть 2. Прототропная изомеризация замещенных спирогексанов и их гетероаналогов как метод синтеза бициклобутанов 59
2.3.1. Выбор объектов исследования 59
2.3.2. Синтез объектов исследования 61
2.3.3. Прототролная изомеризация: результаты 66
2.3.4. Прототролная изомеризация: обсуждение результатов 70
2.4. Спектральные характеристики целевых продуктов - бициклобутанов 73
2.5. Некоторые превращения бициклобутановых соединений 76
2.5.1. Взаимодействие бициклобутана LXTV и LXXVI и трнцикло гептана LXIX
с метилатом натрия в метаноле 76
2.5.2. Электрофильное бромирование трициклогептилметанолов при использовании N-бромсукцинимида 79
Глава 3. Экспериментальная часть 82
3.1.1. Синтез замещенных метиленциклобутанов 82
3.1.2. Синтез галогенциклобутанов 82
3.1.3. Дегидрогалогенирование 3-галогенциклобутанов 87
3.1.4. Попытка синтеза производных бицикло [1.1.1]пентана 90
3.2.1. Синтез замещенных спирогексанов 91
3.2.2. Изомеризация замещенных спирогексанов 96
3.3. Прочие реакции 100
Выводы 102
Список литературы
- Синтетические аспекты реакции 1,3-НХ-элиминирования
- Функционалтация нитрила и метилового эфира 3 -метиленциклобутан-1 - карбо новой кислоты с целью получения замещенных 3-галогенциклобутанов
- Прототролная изомеризация: обсуждение результатов
- Попытка синтеза производных бицикло [1.1.1]пентана
Введение к работе
Б «циклобутан и его производные вызывают значительный интерес уже почти пятьдесят лет. Столь значительное внимание к данным соединениям не случайно. Необычное электронное строение и специфическая геометрия сверхнапряженной молекулы бициклобутана представляют теоретический интерес. Кроме того, синтетический потенциал производных бициклобутана поистине огромен. Можно сказать, что в настоящее время в тонком органическом синтезе разработана целая «бициклобугановая стратегия». Наличие функциональных групп в замещенных бициклобутанах дополнительно расширяет синтетический потенциал этих соединений. На основе сказанного становится очевидна актуальность поиска новых удобных методов синтеза функционально замещенных бициклобутанов.
Цель настоящей работы заключается в разработке новых методов синтеза функционально 1,3-дизамещенных бициклобутанов на основе доступной системы 3-метилен-циклобутана. Для реализации поставленной задачи мы использовали два представленных на схеме I подхода:
Схема 1
путь а
путь б
Первый этап в обоих избранных направлениях заключался в функционализации двойной связи С=С: путь а включает получение замещенного галогенциклобутана А1, а путь б — замещенного спирогексана В1. Заключительный этап в синтезе бициклобутанов А и В состоял в обработке соответствующих предшественников сильным основанием: в направлении а осуществляется реакция 1,3-дегидрогалогенирования, а в направлении б - прототропная изомеризация. Важнейшим требованием к характеру замещения исходного метиленциклобу-тана является наличие в р-положении к метиленовому фрагменту акцепторного заместителя W, в качестве такового мы использовали группы: CN, СОгМе и SO2R (R=Me и Ph).
Надо отметить, что простейший вариант реализации пути «, а именно синтез бицик-лобутана A (Y=H, W=CN) был осуществлен Бланшаром и Кайрнкроссом еще в 1966 г. [1]. Поэтому наше исследование в этом направлении следует рассматривать как существенное расширение известного метода, призванное, с одной стороны, определить границы его применимости, а с другой - обеспечить путь к получению новых замещенных бициклобутанов А (где Y — функциональная группа). Что касается бициклобутанового синтеза по пути б, то он не имеет прецедентов в литературе и является новым.
Хотя бициклобутаны А и В, синтезируемые по указанной схеме, являются дизаме-щенными по одним и тем же положениям, возможности обоих путей синтеза не перекрываются, так как Y^ZH.
Синтетические аспекты реакции 1,3-НХ-элиминирования
Важно отметить, что в случае нитрилов кинетический изотопный эффект кн/ко=1, а для кетона кн/ко 4- Свойства исходных изомеров несколько отличаются, так, транс- (син-) (1) менее стабилен, чем цис- (анти-), т.к. в последнем случае возможна конформация, когда оба объемных заместителя занимают экваториальное положение. Их кислотные свойства также отличаются: (42) транс-изомер кислее (42) цис-изомера, причем протонирование аниона с образованием транс-изомера происходит быстрее (к ]т/к-іс = 2,2)
Отмеченное явление обусловлено предпочтительностью экваториального подхода основания или донора протона. Указанное различие согласуется с разницей констант скоростей изомеризации (см. табл. 1), однако столь значительное отличие реакционной способности изомеров не может быть объяснено с позиции кислотности. Авторы полагают, что элиминирование в случае нитрилов протекает с участием ионных пар, а именно: катион калия ассоциируется с атомом галогена, что ускоряет разрыв связи. Очевидно, что подходящая структура ассоциата возможна только для син-изомера. v vCN
Данная гипотеза согласуется с тем фактом, что в присутствии краун-эфира разница в реакционной способности изомеров практически исчезает.
Большое различие в реакционной способности субстратов (43) и (44) (kurshAci sin=71) и отсутствие изотопного эффекта свидетельствует о том, что скорость-лимитирующей стадией является отрыв галогена. Сама по себе разница в реакционной способности хлорида и бромида вполне очевидна и обусловлена меньшей прочностью связи в последнем случае.
Однако становится неясно, почему по ходу реакции в случае бромида (44) не происходит изомеризации исходного субстрата. Авторы полагают, что в данном случае реакция протекает с образованием "протон-связанного" аниона, который непосредственно не может инвертировать (барьер инверсии больше, чем образования). Очевидно, что в реакциях нук-леофильного замещения такой анион значительно менее реакционно способен, чем "свободный". Присутствие в реакционной смеси краун-эфира сильно ионизирует среду (в ходе экспериментов наблюдалось значительное увеличение электропроводности растворов в присутствии краун-эфира) и соответственно разрушает ассоциаты. Как отмечалось выше, в присутствии краун-эфира резко возрастает скорость отщепления, что, по мнению авторов, свидетельствует о том, что з этом случае образуется "свободный" анион, который значительно реакционно способнее.
Большую реакционную способность кетона (45) авторы также объясняют образованием в этом случае "свободного" аниона. По мнению авторов, нитрильная группа стабилизирует преимущественно за счет 1-эффекта, а кето- - за счет -R-резонансного эффекта (-ICN -ICOR, ноЕ HCMOCN EHCMOCOR). Соответственно, прочность ассоциата "жесткого" протона с локализованным ("жестким") циано-стабилизированным анионом значительно больше, чем с "мягким" дело кализованным в случае кетона 45. Отсутствие эпимеризации (2 %) в этом случае очевидно: анион быстрее элиминирует, чем инвертированный протонируется.
Изменение скорость-лимитирующей стадии процесса сказывается также на малой разнице в реакционной способности изомеров (45 син/анти). Так как в случае кетона 45 лимитирующей стадией оказывается отрыв протона, то разница в скоростях разрыва связи С-Наї не имеет значения. Важными оказываются кислотные свойства изомеров, а как было выше отмечено, син-изо мер (транс-) кислее анти- (цис-), что и определяет незначительное различие в их реакционной способности.
В работе [31] также отмечен интересный факт. Показано, что в условиях реакции 3,3-дифторциклобутан-1-карбонитрил (46) образует исключительно циклобутен (47), хотя отрыв а-протона имел место (наблюдался дейтерообмен).
По-видимому, это обусловлено высокой прочностью связи C-F, что затрудняет внутримолекулярное нуклеофильное замещение с образованием бициклобутана, циклобутен же (47) может образовываться по механизму Е2.
В заключение следует напомнить, что хотя в работах Хоца аргументированно выдвинута внутренне непротиворечивая картина механизма 1,3-НХ-элиминирования, она не объясняет фактов, полученных в других работах [11, 19-23, 27]. Таким образом, следует заключить, что, по-видимому, 1,3-НХ-элиминирование может протекать различным образом в зависимости от условий.
Часть 2. Прототропнан изомеризация Р-акцепторнозамещенных этилоксиранов в производные циклопропилметанола
Эта часть литературного обзора посвящена специфическому методу построения трех-углеродного цикла посредством изомеризации (З-акцепторнозамещенных этилоксиранов под действием основания. Обсуждаемая изомеризация состоит в перемещении кислотного атома водорода к атому кислорода, что сопровождается разрывом связи С-0 в оксиране и созданием связи С-С целевого циклопропана.
Возможность такой изомеризации обусловлена следующими тремя обстоятельствами: 1) наличием СН-кислотного центра в исходном оксиране, 2) склонностью оксиранов подвергаться раскрытию при действии С-нуклеофилов, 3) строгой региоселективностью внутримолекулярной нуклеофильной атаки на оксирановый цикл (реализуется исключительно 1,3 19 атака (а не 1,4). С самого начала для рассматриваемой изомеризации был предложен карба-нионный механизм и такой подход сохраняется до настоящего времени.
Рассматриваемый вариант построения трехуглеродного цикла оказался широко востребованным прежде всего по той причине, что необходимые замещенные оксираны легко получаются при эпоксидировании соответствующих вполне доступных олефинов.
Функционалтация нитрила и метилового эфира 3 -метиленциклобутан-1 - карбо новой кислоты с целью получения замещенных 3-галогенциклобутанов
В качестве исходных соединений нами были использованы четыре замещенных мети-ленциклобутана: З-метшіенциклобутан-1-карбонитрил (I), метил 3-метил енциклобутан-1-карбоксилат (II), 6-метилен-экзо-7-фенилсульфонилбицикло[3.1Л]гептан (Ш) и 6-метилен-зкзо-7-метилсульфонщібицикло[3.1.1]гептан (IV). Первые два - это простейшие замещенные метиленциклобутаны, пригодные для решения поставленной задачи, различающиеся характером акцепторного заместителя. Два других - это бициклические соединения, в которых фрагмент замещенного метиленциклобутана жестко фиксирован за счет связывания по 2-му и 4-му положениям триметиленовым мостиком. Кроме того, два «бициклических» метиленциклобутана в качестве акцепторного заместителя содержат сульфонильную группу.
Синтез всех 4 соединений описан в литературе. Соединения (I) и (П) являются вполне доступными объектами, синтез которых осуществлен согласно [67,68]:
Отметим, что ключевая стадия этого синтеза - термическая реакция (2+2)-циклоприсоединения аллена и акрилонитрила требовала специального технического обеспечения. Выход на этой стадии невысок ( 40 %), однако доступность исходных компенсирует этот недостаток.
Метиленбицикло[3.1.1]гептаны (III, IV) получали по 4-х стадийной схеме согласно [19, 20]. Синтез оказывается довольно трудоемким прежде всего из-за технических сложностей и низкого выхода при получении ключевого промежуточного углеводорода І-метшггрицикло .І.О.О гептана. Двухстадийное превращение этого углеводорода в целевые производные метиленбицикло[ЗЛ.1]гептана протекает с удовлетворительными выходами.
Отметим, что сульфобромирование 1-метилтрициклогептана приводит к образованию двух стереоизомерных норпинанов, из которых только один (изображенный на схеме) в результате дегидробромирования образует целевой мегиленнорпинан (Ш, IV). Примечательно, что на заключительной стадии, наряду с реакций элиминирования, протекает эпимеризация при атоме С, несущем SOjR-rpynny. Несмотря на отмеченные трудности при получении соединений (Ш, IV), эти объекты привлекли наше внимание, так как позволяли выявить особенности поведения метиленциклобутанового фрагмента в составе бициклической структуры, то есть при фиксированной конформации циклобутанового скелета.
Синтез функционально замещенных бициклобутанов по пути а (схема 1 - см. Введение) впервые был реализован в нашей лаборатории в диссертационной работе Н.Ю.Задонской [69]: было изучено дегидробромирование З-бром-З-бромметилциклобутан-1-карбонитрила (V) и З-бром-З-метоксиметилциклобуган-1-карбонитрила (VI). Было констатировано, что выбранный путь пригоден для получения бициклобутановых соединений, но для интерпретации и обобщения результатов исследования недоставало материала. По этой причине, эти результаты до последнего времени не были опубликованы. В настоящей работе мы существенно расширили ассортимент производных 3-галогенциклобутан-1-карбонитрилов и 1-карбоксилатов как объектов для изучения реакций 1,3-дегидрогалогенирования, а также для сравнения в идентичных условиях сочли целесообразным повторить эксперимент и с объектами (V) и (VI).
Исходные 3-галогенциклобутаны были синтезированы исходя из метиленциклобута-нов I и П двумя методами: в результате присоединения YHal по двойной связи и в ходе дву-стадийного процесса, включающего получение дибромида и последующим селективным замещением концевого брома (схема 2)
Прототролная изомеризация: обсуждение результатов
Вместе с тем, реализованные нами изомеризации как пяти спирогексанов (LT LI, LV-LVffi) (уравнение б), так и "бициклического" оксаспирогексана (LII) (уравнение в) имеют существенное отличие от выбранного аналога (уравнение а). Это различие касается энтальпии изомеризации (ДНнэом.) в сравниваемых примерах, мерой которой, в первом приближении, может служить разница в энергиях напряжения (ЭН) продукта изомеризации и исходного соединения. Учитывая, что ЭН (ккал/моль) циклопропана (27.5 ккал/моль [98]) и оксирана (26.3 ккал/моль [99]) очень близки, то для реакции (gl АНнзом.»0. Принимая во внимание, что бициклобутан (ЭН=65.5 ккал/моль [98, 100]) является сверхнапряженной бициклигеской системой , а спирогексан и его гетероаиалоги таковыми не являются (например, ЭН 1-оксаспирогексана равна 56,7 ккал/моль [101]), то становится очевидной эндотермичность изомеризации (61: AH S ккал/моль. Таким образом, в данном случае встает вопрос о движущей силе превращения (б). Оценку ДНюом. пути (в) можно произвести на том основании, что введение триметиленового мостика к бициклобутану не сказывается на величине ЭН трициклогептана (ЭН 66 ккал/моль [98]), в то время как переход от циклобутана (ЭН 2б.Зккал/моль [102])к норпинану (ЭН 35.9ккал/моль [102]) сопровождается возрастанием ДЭН на 9.6 ккал/моль. Отсюда можно заключить что изомеризация (в) не сопровождается увеличением энергии напряжения.
Если обратиться к рассмотрению механизма изомеризации, то у нас есть все основания считать его сходным для обоих наших случаев (6 и в) и идентичным принятому в литературе для аналога (а). Запишем его в применении к реакции (б) (схема 5).
Различие по СН-кислотности в ряду наших объектов исследования (обусловленное характером акцепторного заместителя) несущественно: рКа: 25 (нитрил); 24,5 (сложный эфир). А поскольку выбранные нами основания имеют рКа соответствующих сопряженных кислот на 10 (рКа=Зб (NH3)) порядков выше, то использование одного или более эквивалентов основания в условиях апротоннои среды смещает первую стадию вправо практически нацело для всех исследованных объектов.
На 2-й стадии получившийся циклобутильный анион (ЦБА) вступает в обратимую изомеризацию с переносом заряда и образованием аниона, содержащим бициклобутильный фрагмент (ББА). Именно здесь и происходит трансформация скелета.
В апротоннои среде (ТГФ) превращение на этом заканчивается. Сама же реакция завершается при обработке полученной смеси водой. Очевидно, что в этих условиях протони-рование аниона (ББА) необратимо. Коль скоро в наших положительных случаях единственным продуктом реакции оказывается соответствующий бициклобутан, то для них следует принять, что равновесие второй стадии смещено в сторону ББА (что и показано на схеме 5). От каких факторов зависит положение равновесия на этой стадии? Первый — тот же самый, о котором говорилось выше в отношении протонированных форм ЦБА и ББА, т.е. ДЭН (ББА-ЦБА). Как было показано, эта величина положительна, следовательно, этот фактор не может определять смещение равновесия в сторону ББА. (Мы исходили из предположения, что ЭН аниона практически равна его протонированного предшественника). Второй - разница в энергии локализации анионного центра - ДЭди (ББА-ЦБА), величина которой зависит от природы Z. На наш взгляд, именно перенос заряда на высокоэлектроотрицательный атом кислорода (субстраты L, LI), либо на атом углерода, связанный с двумя акцепторными заместителями (субстраты LV-LVII), в процессе изомеризации определяет выигрыш в энергии превращения ДЭдн (ББА-ЦБ А)
По-видимому, важную роль в стабилизации ББА играет также эффект координации с противоионом. Как известно, энергия образования ионной пары, при эффективной сольватации может составлять заметную величину - порядка -3 ккал/моль (103].
Представленные рассуждения о движущих факторах превращения применимы только к проведению реакции в апротонном растворителе, когда первая и последняя стадия процес 73 са необратимы. Следовательно, можно предположить, что в протондонорной среде, где все стадии обратимы, будет реализовываться обратный процесс - бициклобутан при действии основания должен превращаться в соответствующий слиран, так как в этом случае имеет значение лишь АЭН. Как будет показано ниже, в разделе о свойствах полученных бицикло-бутанов, это предположение оправдалось. Отмеченное явление можно рассматривать как подтверждение нашей гипотезы о движущей силе превращения ЦБА-БЦА за счет большей стабилизации заряда в последнем.
Что касается реакции "бициклического" оксаспирогексана (LII) — реакция в, протекающая как при действии ТЕК, так и MeONa/MeOH, то для нее выигрыш в энергии за счет локализации заряда на кислороде несущественен, так как сама эта изомеризация экзотермич-на, см. выше.
Следует указать также на специфический фактор, способствующий изомеризации "бициклического" оксаспирогексана (ІЛІ). В этом субстрате, где циклобутановый фрагмент жестко фиксирован (в отличие от субстратов L, LI), нуклеофильный и электрофильный центры в ЦБА максимально сближены, что должно содействовать снижению энергии активации внутримолекулярной реакции по типу SN2 И, следовательно, увеличению скорости изомеризации.
Единственным исключением из общей картины является случай устойчивости азири-дина (LIV) к действию основания. Эпимеризация наблюдаемая в данном случае свидетельствует об отрыве сс-протона, следовательно, в образовании анионного центра. В соответствии с приведенной выше схемой превращения, следует предположить, что изменение энергии напряжения молекулы не может быть компенсировано уменьшением энергии локализации заряда на атоме азота Кроме несколько меньшей электроотрицательности атома азота по сравнению с атомом кислорода, следует учитывать фактор образования ионных пар с катионом, который существенно благоприятнее в случае с кислородом, так как он значительно «жестче».
Попытка синтеза производных бицикло [1.1.1]пентана
Эпоксидироваиие нитрила (I). транс- и цис-1-Ок,саспиро[2.3]гекгсан-5-карбонитрилы (La) и (L6).
1) К раствору 0.93 г (10 ммоль) нитрила (I) и 2.9 г (20 ммоль) трихлорацетонитрила в 15 мл СНгСЬ при перемешивании при 20 С добавляли по каплям 2 мл 30 %-ной перекиси водорода! предварительно приведенной к рН 7 добавкой гидрофосфата калия. Смесь перемешивали 2 ч, контролируя расходование исходного соединения (I) методом ГЖХ. Для завершения реакции обычно требуется добавка 0.5 мл Н2О2. По окончании реакции смесь разбавляли гексаном (15 мл), осажденный трихлорацетамид отфильтровывали и промывали гексаном. Фильтрат промывали водой, 3 %-ным раствором NaiSCb и снова водой. После осушки (MgSC 4) и удаления растворителя остаток перегоняли. Получено 0.67 г (выход 61 %) препарата, представляющего собой смесь эпоксидоа (La) и (L6) в соотношении 95:5 (по ГЖХ). Тиш. 69-72 С (8 мм рт.ст.). Найдено, %: С - 66.29, 65.95; Н - 6.31, 6.52; N - 12.71, 12.65. СбН7ЫО. Вычислено, %: С - 66.04; Н - 6.47; N - 12.84.
2. Раствор 2.60 г (12 ммоль) 80 %-ной мета-хлорнадбензойной кислоты в 60 мл CH2CI2 перемешивали при -10 С в течение 30 мин. Выпавший осадок мета-хлорбензойной кислоты (МХБК) отфильтровывали, а фильтрат добавляли по каплям к раствору 0.93 г (10 ммоль) нитрила (I) в 20 мл СНзС12 при 0 С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь охлаждали до -15 С и выпавший осадок МХБК отфильтровывали. Фильтрат промывали последовательно 5 %-ным раствором сульфита натрия, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. После осушки (MgSO/t) и испарения растворителя получено 0.73 г (выход 67 %) эпоксинитрила (L). По данным ЯМР ]Н, препарат представлял собой смесь диастереомеров (La) и (L6) в соотношении 2.9:1.
Метиловый эфир 1- жсаспиро[2.3]гексан-5-карбоновой кислоты (Ы)
а) Бромогидроксилнрование эфира (П). К раствору 1.26 г (10 ммоль) эфира (П) в 8 мл водного диокеана (1:1) при 0 С и постоянном перемешивании прибавляли небольшими порциями в течение 0.5 часа 1.78 г (10 ммоль) N-бромсукцинимида. Охлаждение снимали и перемешивание продолжали при 20С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали эфиром (3x15 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали водой (2x10 мл) и сушили над MgS04- После испарения растворителя получено 2.1 г продукта бро 93 могидроксилирования эфира (XIV) (выход 94%), который по данным ГЖХ (160 С) представлял собой смесь 4-х компонентов (указаны времена удерживания и процентная доля в смеси): 1. 4.1 мин, 50 %; 2. 5.0 мин, 3.0 %; 3. 6.0 мин, 3.5 %; 4. 6.7 мин, 43.5 %. С помощью колоночной хроматографии на силикагеле основные компоненты 1 и 4, соответствующие бромгидроксиэфирам (LEXa) и (LIX6), были отделены от примесных компонентов 2 и 3. Контроль за ходом разделения проводили методом ГЖХ. Метиловый эфир транс-З-бромметил-З-гидроксициклобутан-1-карбоновой кислоты (ЫХа), компонент 1, вязкая жидкость. Найдено, %: С - 37.91, 37.63; Н - 5.03, 5.15. С7НиВг03. Вычислено, %: С - 37.69; Н - 4.97.
Метиловый эфир цнс-З-бромметнл-З-гидроксициклобутан-1-карбоновой кислоты (ІЛХ6), компонент 4, TV 58 С. Найдено, %: С - 37.65, 37.85; Н - 4.91, 5.09. СтНпВгОз.Вычислено, %: С - 37.69; Н- 4.97. Спектры ЯМР Н и 3С эфиров (ЫХа) и (ЫХб) представлены в прил. табл. 2.
Дегидробромирование бромгидринов. Метиловые эфиры транс- и цис-1-оксаспиро[2.3]гесан-5-карбоновон кислоты (Ыд) и (LI6). К раствору 1 ммоля бромгидри-на (LIXa или LIX6) в 10 мл абсолютного эфира добавляли 40 мг (1.2 ммоля) гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали при 20 С до полного исчезновения исходного соединения (контроль по ГЖХ). Обычно требуется добавка 15-20 мг NaH.
Из транс-бромгидрина был получен транс-эпоксид (Ыа) с выходом 83 %, а из цис-бромгидрина — цис-эпоксид (1Д6) с выходом 77 %. %. Спектры ЯМР !Н и 13С эпоксидовэфи-ров (Ыа) и (Ыб) представлены в прил. табл. 5.
Эл оксидирование эфира (И). Метиловые эфиры транс- и цис-1-оксаспиро[2.3]гексан-5-карбоновой кислоты (Ыа) и (Ыб). По методике, описанной выше для нитрила (Г), из 1.26 г (10 ммоль) эфира и 2.9 г (20 ммоль) трихлорацетонитрила в 20 мл СН СЬ при использовании 2.5 мл 30 %-ной перекиси водорода при рН среды 7-8 получено 1.10 г (выход 77%) смеси эпоксидов (Ыа) и (Ыб) в соотношении 3.2:1 (по данным ЯМР Н). Ткш,. 71-74 С (12 мм рт. ст.). Найдено, %: С - 59.20,58.89; Н - 7.01, 6.95.C7Hm03. Вычислено, %:С-59.14;Н-7.09.
З-Гидрокси-З-метилциклобутан-1-карбоннтрил (LXa,o). К раствору 1.2 г (13 ммоль) нитрила (Г) в 20 мл смеси ТГФ / ЩО (2:1) добавляли при перемешивании раствор 4.15 г (13 ммоль) ацетата ртути в 30 мл смеси ТГФ / НгО (1:1). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч. к смеси добавляли 30 мл 6М водного раствора NaOH, а затем 0.75 г (20 ммоль) NaBH4 и перемешивали ещё в .течение 1 ч. После фильтрования раствор экстрагировали эфиром (ЗхЗО мл). Эфирные вытяжки сушили MgS04. После удаления растворителя и перегонки получено 0.54 г (выход 38 %) соединения (LX). Тиш. 85 С (2 мм рт.ст). Препарат представлял собой смесь диастереомеров (LXa) и (LX6) в соотношении 1.7 : 1 (по спектру ЯМР Н). Найдено, %: С - 64.68, 64.77; Н- 8.08, 8.21; N - 12.45,12.67. CsHgNO. Вычислено, %: С - 64.84; Н - 8.15; N - 12.60. Спектры ЯМР Н и 13С каждого из нитрилов (ГХа) и (ГХб), выявленные из спектра двухкомпонентной смеси (XVa,6), представлены в прил. табл. 2. 4,6- триметилен -5-фенилилсульфоннл-1-оксаспирогексан (LJJ). К раствору 0.75 г (0.003 моль) метиленнорпинана (Ш) в 10 мл СНгСЬ прибавляли раствор 0.76 г (0,0035 моль) 80 %-ной м-хлорнадбеюойной кислоты в 10 мл CHiCfe. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч., контролируя ход реакции методом ТСХ. Обычно требуется добавка - 0.15 г м-хлорнадбензойной кислоты. После завершения реакции образовавшийся осадок м-хлорбензойной кислоты отфильтровывали, фильтрат промыли водным раствором поташа. Целевой эпоксисульфон (LII) очистили с помощью препаративной ТСХ на сшшка-геле. Выход: 0.58 г (73 %). TW 128 С. Найдено, %: С - 63.65, 63,23; Н - 6.13, 6.16. CI4Hl603S. Вычислено, %: С - 63.61; Н- 6.10. Спектры Н и С соединения (LII) представлены в прил. табл. 6 и 7.
![3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие](/i/i/4435/49289.png "3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна")
