Введение к работе
Актуальность проблеми. Меченые соединения имеют большое значение для изучения строения и реакционной способности органических соединении, юс фармакокинетнки я ыетаболизца, механизма реакций і аналитических целей.
Применение изотопов для изучения метаболизма особенно актуально для химии индола, так как многие его производные яграют важную роль в осуществлении ряда биохимических процессов. Одним из наиболее интересных представителей производных индола является мелатоннн- гормон эпифиза, который широко используется в биохимических н медицинских исследованиях, предлагается для применения в клинике и поэтому получение меченой его форм стало актуальніш вопросом.
Другой важны!! представитель природных производных индола - 3-индолилуксусная кислота (гетероауксин), которая является фитогормоном, вследствии чего печеный препарат незаменим в ряде биохимических и физиологических исследований.
Тема диссертационной работы находится в соответствии с Координационным планом Ail СССР по тонкому органическому синтезу на 1986-1990 г.г. (код - 2.11.4.1. - синтез биологически '] активных веществ для нужд медицины).
Цель работы. Целью настоящей работы является изучение реакции деятерїрования карбонових кислот и синтез биологически активных производных индола, меченных дейтерием и тритием.
Научная новизна. Разработан новый метод получения карбонових кислот, меченных в «-положении изотопами водорода (дейтерием и тритием). Установлено, что реакция имеет первый порядок по смешанному ангидриду и первый порядок по дейтеротри-фторуксусной кислоте. Установлено влияние заместителей на скорость процесса с*-дейтерирования и предложен механизм реакции, включающий образование ацилил-катиона на медленной стадии процесса обмена. Осуществлен синтез меченных дейтерием кислот индолыгого ряда: 3-индолилуксусной, 2-метил-З-индолнд-уксусноК н 1-(пара-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-3-индолид-уксусной кислоты - индометацина. Изучен изотопный обмен биологически активных производных индола с DgO и НТО; показано, что легкость изотопного обмена мелатонина и _ЯЧ)талил-5-мв-токситриптамина изменяется в ряду Н > Н"> II >Н. Для $-фта~
лял-5-бензнлокситриптамина этот ряд принимает вид Н2> Н6> Н4»Н7,а для Н-4талилтриптамина - Н2> Н7> Н4^ H6s=H5. Предложен способ получения мелатокина, мечэнного изотопами водорода во втором положении индольного кольца по реакции десуль» фировандя 2-(2,4-динитрсфекнлсульфепял)-мелатоюша на Ei(Ee)B . По методу терляческой активации трития получены индол, трипта-hsh к мелатошш с высокой удельной радиоактивность!) и изучено распределение метки в индоле.
фактическая значимость. При использовании продлояешюй реакции изотопного обмена мелатонина с НТО в условиях кислотного катализа получен меченый тритием мелатонин, что позволило изучить его канцерогенные свойства совместно о Онкологическим центром МЗ СССР, а с Институтом Медицинской радиологии МЗ СССР изучит распределение мелатонииа в организме животных. Предложен доступный метод для получения меченого тритием ин~ дометацина - высокоэффективного нестероидного противовоспалительного препарата.
Апробация работы. По материалам диссертации опубликовано три дтатьи. Часть работы представлена в тезисах доклада на J Всесоюзной конференции по "Химия, биохимии и фармакологии индола" (Тбилиси, 1981 г.); другая часть изложена в устном докладе на 17 Московской конференция по химии и химической технологий (Москва, 1990 г.).
Структура и объем работы. Диссертация состоит вз введения, обзора литературы, посвященного синтезу меченых карбонових кислот и биологически активных производных индола; обсуждения результатов собственных исследований; экспериментальной части и выводов. Работа изложена на 147 страницах, содержит 1? таблиц, 10 рисунков и список литературы, включающий 120 ссылок.
Похожие диссертации на Синтез биологически активных производных индола, меченных изотопами водорода
