Содержание к диссертации
Введение 5
Глава 1. Синтез аннелированных азагетероциклических соединений с использованием многокомпонентных реакций. Обзор литературы
1.1.Многокомпонентные реакции в современной органической 8
химии
1.2.Многокомпонентные реакции в синтезе аннелированных 12
азагетероциклов
Глава 2. Синтез аннелированных азагетероциклов, содержащих в 26
структуре пиррольный фрагмент.
2.1. Синтез аннелированных пиррол-содержащих азагетероциклов 26
с использованием новой модификации конденсации Уги
Получение исходных реагентов для конденсации 29
Синтез соединений, включающихЗ,4-дигидропирроло[1}2- 31 й]пиразин-1(2#)-оновый фрагмент
Синтез замещенных 3,4-дигидропирроло[1,2-й]пиразин- 31 1(2Я)-онов
Синтез замещенных 1-оксо-1,2,3,4- 37 тетрагидропиразино[1,2-а]индол-3-карбоксамидов
Синтез азагетероциклов, включающих 4#-фуро[3,2- 41 6]пиррольный, 4Я-тиено[3,2-6]пиррольный и 6Я-тиено[2,3-6]пиррольный фрагменты
Синтез соединений, включающих 1,2-дигидропирроло[1,2- 48 я]пиразин-3(4Я)-оновыЙ фрагмент
Синтез азагетероциклов, включающих 3-оксо-2,3-дигидро- 51 1#-пирроло[1,2-а]диазепиновый фрагмент
2.2. Синтез аннелированных пиррол-содержащих азагетероциклов 57
с использованием бифункциональных исходных реагентов
2,2.1. Синтез замещенных 4//-фуро- и 4#-тиено[3,2-&]пирролов 58
2.2.2. Синтез замещенных фуро- и тиено[2',3':4,5]пирроло[1,2- 61
ф,2,4]триазин-8(7Я)-онов
Глава 3. Биологическая активность синтезированных соединений. 65
Результаты испытаний на панели опухолевых клеток
Глава 4. Экспериментальная часть. 74
Исходные вещества, растворители 74
Методики синтеза 74
Методы аналитического контроля 82 Заключение 108 Выводы 111 Список литературы 113
Приложение 1-7
Введение к работе
Настоящая диссертационная работа посвящена синтезу обширного ряда аннелированных пиррол-содержащих азагетероциклических соединений.
Актуальность темы и направленность исследования. Разработка эффективных методов синтеза разнообразных азагетероциклических соединений является ключевым этапом многих прикладных исследований в современной органической химии, связанных с получением и экспериментальным тестированием веществ. В частности, различные пиррол-содержащие азагетероциклы привлекают пристальное внимание исследователей в качестве перспективных фармакологических субстанций. Так, глобальная информационная база данных Бейльштейн содержит информацию о более чем 10 тысячах физиологически активных соединений, содержащих остаток пиррола. Особый интерес связан со структурами, в которых пиррольное кольцо конденсировано с другим гетероциклом. Подобные аннелированные системы способны нести самые разнообразные боковые фрагменты, отличаются высокой конформационной вариабельностью, могут содержать элементы пептидной мимикрии. Как следствие, они являются ценными объектами испытаний на разнообразные фармакологически значимые виды активности.
Можно сделать вывод о том, что разработка новых методов синтеза соединений указанного типа представляют несомненный научный и практический интерес и является высокоактуальным направлением исследований.
Научная новизна исследования. Синтезирован и исследован широкий ряд новых, ранее не описанных в литературе аннелированных пиррол-содержащих азагетероциклических соединений. В большинстве разработанных синтетических схем ключевая стадия формирования целевых гетероциклических фрагментов основана на новом, открытом и впервые описанном автором диссертационной работы варианте классической
многокомпонентной реакции Уги. Главной особенностью этого метода является использование бифункциональных реагентов в качестве ключевых реактантов.
Разработаны оригинальные методы синтеза ранее не описанных в литературе соединений, включающих 3,4-дигидропирроло[ 1,2-я]пиразин-1(2Д)-оновый фрагмент.
Получены новые соединения, включающие 1,2-дигидропирроло[1,2-я]пиразин-3(4Я)-оновый фрагмент.
Разработаны новые синтетические подходы к ранее не описанным в литературе азагетероциклам, включающим 3-оксо-2,3-дигидро-1Я-пирроло[1,2-а]диазепи новый фрагмент.
Разработаны методы синтеза новых 4#-фуро- и 4Я-тиено[3,2-6]пирролов, а также замещенных фуро- и тиено[2,,3,:4,5]пирроло[1,2-я*][1,2,4]триазин-8(7Я)-онов.
Практическая значимость работы. Новые научные результаты, представленные в диссертации, вносят фундаментальный вклад в развитие методов синтеза аннелированных азагетероциклических соединений.
Разработан новый эффективный вариант классической четырехкомпонентной реакции Уги, открывающий доступ к широкому разнообразию аннелированных азагетероциклических соединений, содержащих в своей структуре пиррольный фрагмент. Внедрены и отработаны эффективные схемы синтеза, выделения и анализа более 4 тысяч 700 новых соединений, ранее не описанных в литературе. Отработаны условия для осуществления эффективных параллельных схем синтеза и очистки, пригодных для автоматизации и технологического воплощения. Биологическое тестирование полученных соединений позволило обнаружить соединения с противоопухолевой активностью, которые в настоящее время являются объектами доклинических испытаний. В ряде случаев полученная экспериментальная информация представляет интерес с точки зрения теоретического объяснения химических свойств исследуемых соединений.
Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на 1-й Всеросийской конференции по химии гетероциклов памяти А. Н. Коста. (Суздаль, 2000), международном симпозиуме «Достижения в синтетической, комбинаторной и медицинской химии» (Москва, 2004), XX Украинской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня рождения О. В. Богатского (Одесса, 2004), VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), 20lt1 International Congress of Heterocyclic Chemistry (Palermo, 2005).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 статьи в отечественных и зарубежных журналах, а также 13 тезисов докладов на международных и отечественных научных конференциях.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Объем диссертации составляет 126 страниц, работа содержит 10 таблиц, 32 схемы, 6 рисунков и список цитируемой литературы из 134 наименований. Объем приложений составляет 7 страниц.
В главе 1 представлен литературный обзор методов синтеза аннелированных азагетероциклических соединений с использованием мультикомпонентных реакций. Указанная синтетическая стратегия использована в качестве базового подхода в настоящей работе,
В главе 2 представлены методы синтеза аннелированных пиррол-содержащих азагетероциклических соединений, разработанные в настоящей работе.
В главе 3 представлены основные результаты биологических испытаний части синтезированных соединений на противоопухолевую активность. Эти испытания демонстрируют высокую перспективность полученных соединений в качестве объектов фармакологических испытаний.
В главе 4 представлены экспериментальные синтетические и аналитические методы, а также аналитические параметры репрезентативных
соединений.
В приложении представлены структуры некоторых реагентов, использованных в ходе работы.
Работа выполнена на базе Исследовательского института химического разнообразия (ИИХР), г. Химки, Московская обл., а также Российского Университета Дружбы Народов.
Положения, выносимые на защиту:
Разработка новой модификации классической четырехкомпонентной реакции Уги и ее внедрение в практику органического синтеза.
Методы синтеза новых аннелированных пиррол-содержащих азагетероциклов.
Особенности строения синтезированных соединений.
![Синтез и изучение структуры каликс[4]резорцинов, модифицированных различными азотсодержащими фрагментами](/i/i/4234/289020.png "Синтез и изучение структуры каликс[4]резорцинов, модифицированных различными азотсодержащими фрагментами Шаталова Нина Игоревна")
