Содержание к диссертации
Введение
1. Введение. 4
2. Литературный обзор 5
2.1 С-Ацнлнрованиелактамов 5
2.1.1. Ацилирующий агент - сложный эфир 6
2.1.2. Ацилнрующнн агент-ангидриды и галогенангндриды карбоновых кислот 13
2.1.3. Ацилирующий агент - С02, RNCO, NCC02R 16
2.1.4. Ацилирующий агент - N-ацилимидазолы и лактамы 17
2.1.5. Меж-и внутримолекулярное ацилирование лактамов 20
2.1.6. Синтез хиральных ациллактамов 20
2.2 Синтез 3-ациллактамов методами циклизации 23
2.3 Другие методы синтеза 3-ациллактамов 27
2.4 Реакция ациллактамов с бинуклеофиламн 28
2.5 Синтез аминокетонов и циклических иминов 34
2.5.1. Синтез и циклизация аминокетонов. 34
2.5.2. Синтез циклических иминов 38
2.6 Равновесие иминной и амииокетонной формы 42
2.7 Химические свойства циклических иминов и их производных. 43
3. Обсуждение результатов 50
3.1 Получение и свойства 3-ациллактамов 50
3.1.1. Синтез 3-ациллактамов 50
3.1.2. Кето-енольная таутомерия 3-ациллактамов 56
3.2 Реакция 3-ациллактамов с бинуклеофиламн 60
3.2.1. Реакция 3-ациллактамов с гидразином и его производными 60
3.2.2. Реакция 3-ациллактамов с гидроксиламином 64
3.3 Синтез аминокетонов и их синтонов - циклических иминов 66
3.4 Получение гидантоинов из аминокетонов и циклических иминов 69
3.5 Синтез амидокетонов из циклических иминов 71
3.6 Синтез гидантоинов N'-ацил-аминокислот из амидокетонов 72
3.7 Синтез аминокислот 73
3.8 Синтез нндолилалкиламинов 74
3.8.1. Синтез 3-индолилалкиламинов 77
3.8.2. Синтез 2-индолилалкиламинов 82
3.9 Синтез индолилалкиламидов 84
3.9.1. Синтез 3-индолилалкиламидов. 85
3.9.2. Синтез 2-нндолилалкиламндов 86
4. Экспериментальная часть 91
4.1 Си нтез 3-ациллактамов 91
4.2 Синтез 4-аминоалкилпиразол-5-олов 105
4.3 Синтез 4-аминоалкил изоксазол-5-олов 113
4.4 Синтез 1-замещенных 6-аминогексанонов 114
4.5 Синтез циклических иминов из 3-ациллактамов 117
4.6 Синтез циклических иминов из лактамов и литийорганических соединений 121
4.7 Синтез гидантоинов аминокислот 125
4.8 Синтез амидокетонов из циклических иминов 128
4.9 Синтез гидантоинов из амидокетонов 131
4.10 Синтез аминокислот гидролизом гидантоинов 133
4.11 Синтез арилгидразонов аминокарбонильных соединений 134
4.15 Синтез 3-индолилалкиламинов 135
4.16 Получение 2-индолилалкиламинов 144
4.17 Синтез З-ІЧ'-ацетилиндолилалкиламинов 145
4.18 Синтез 2-ІЧ'-ацетилиндолилалкиламинов 151
Выводы 162
- Синтез 3-ациллактамов методами циклизации
- Химические свойства циклических иминов и их производных.
- Синтез аминокетонов и их синтонов - циклических иминов
- Синтез 1-замещенных 6-аминогексанонов
Введение к работе
Одной из фундаментальных задач современной органической химии является создание и изучение свойств новых гетероциклических систем и разработка эффективных и удобных методов синтеза уже известных. Азотсодержащие гетероциклы являются самыми распространенными среди гетероциклических соединений, входят в структуру большинства алкалоидов, многих биологически активных веществ и лекарственных средств. Хотя этот класс соединений достаточно хорошо изучен и существует значительное число методов синтеза, разработка новых эффективных подходов к их получению из доступных реагентов представляет собой актуальную проблему современного органического синтеза. Гетероароматические соединения, содержащие аминоалкильный фрагмент, представляют особый интерес, поскольку гетарилалкиламины являются важным объектом изучения органической и медицинской химии. В первую очередь это объясняется их высокой биологической активностью, обусловленной эффективным взаимодействием подобных соединений с серотонинергическими, мелатонинергическими, адренергическими и другими типами рецепторов.
Карбонильные соединения широко используются для синтеза гетероциклов, но до сих пор существует мало подходов, посвященных использованию аминокарбонильных соединений. Они сравнительно недавно вошли в синтетическую практику, поскольку не существовало эффективных препаративных методов их получения из доступных исходных веществ, однако их использование в качестве исходных веществ - прямой путь для синтеза гетарилалкиламинов.
Лактамы являются одним из классов соединений, содержащих аминоалкильный фрагмент и удобную для модифицирования амидную функциональную группу. Синтетический потенциал лактамов, многие из которых являются доступными промышленными веществами, в синтезе гетероциклических соединений реализован лишь в незначительной степени.
Целью данной диссертационной работы была исследование синтетического потенциала лактамов для разработки эффективных методов синтеза азотсодержащих гетероциклов и гетероциклических соединений, содержащих аминоалкильный фрагмент.
Синтез 3-ациллактамов методами циклизации
В работе немецких авторов рассмотрена конденсация 4-хлорацетоуксусного эфира с различными изоцианатами, катализируемая основаниями.76 В результате образуются замещенные фураны, которые в щелочных условиях способны перегруппировываться в более устойчивый лактамный цикл. В той же работе была показано возможность синтеза 3-карбэтокситетрамовой кислоты через производные глицина на основе конденсации Дикмана. На основе реакций циклизации разработан ряд удобных подходов для получения самых разнообразных производных лактамов благодаря широкому выбору исходных ациклических соединений, что делает подобные методы крайне удобным инструментом современного органического синтеза. Гидроксиалкилирование защищенного лактама бензальдегидом и последующее окисление реактивом Джонса приводит к 3-бензоиллактаму.67 Анализ литературных данных показывает, что для синтеза 3-ациллактамов использованы самые разнообразные методы, использующие обширные возможности современного органического синтеза. В тоже время функционализации 3-ациллактамов или синтезу на их основе других гетероциклов уделено значительно меньшее количество работ, что будет показано во второй части данного литературного обзора. З-Ациллактамы содержат в своем составе 1,3-дикарбонильную систему, причем карбонильные группы сильно различаются по реакционной способности, что открывает возможности хемо- и региоселективных гетероциклизации в случае несимметричных бинуклеофилов. Анализ литературы показал, что реакция 3-ациллактамов как биэлектрофилов с С, N, S, О-несимметричными бинуклеофилами не была исследована в должной степени. До последнего времени единственным примером такого исследования был цикл статей научной группы под руководством Бульон. Предметом их исследований являлись реакции 3-трифторацетиллактамов с бинуклеофилами. В первой публикации описана реакция N-метил-З-ациллактамов с производными гидразина. Необходимо отметить, что попытки циклизации гидразонов с R = Н, Ph под действием РОС13 оказались безуспешными.25 Все попытки циклизации 4-алкиламино-5-гидроксипиразола в пиразолопирролидин (Р0С13, SOCI2 и ПФК в присутствии пиридина) оказались неудачными. Неожиданные результаты были получены в реакции 3-формил-Ы-метилпирролид-2-она (в виде его димера или енамина) с различными арилгидразинами.
В результате реакции Фишера получается катион спироиндолина, который может стабилизироваться выбросом другого катиона (Н+ или РпСНг+) или миграцией одной из связей спиролактама - авторы показали, что мигрирует амидная часть лактама, Аналогично протекает реакция N-метил-З-формилоксииндола с арилгидразинами, но в более жестких условиях и с низкими выходами. По мнению авторов это связано с тем, что расширение оксииндольного цикла, обладающего определенной ароматичностью, затруднено по сравнению с лактамным. Использование 2-аминоазагетероциклов как 1,3-бинуклеофилов позволило получить ряд интересных конденсированных гетероциклов, содержащих аминоалкильный фрагмент. В случае 2-аминопиридина единственным продуктом реакции был соответствующий енамин. Интересно отметить, что для 1,2,4-триазоло[4,3- з]пиримидина оказалось возможным провести циклизацию, в отличие от 4-алкиламино-5-гидроксипиразолов.100 Описан синтез производных пиразолино[3,4-]пиперидина, пиперидино[2,Зч/]пиримидина и пиридодиазепина из эфира лактима, полученного из 3-карбоэтоксивалеролактама. Авторы установили, что такие производные лактама гораздо более активны и в реакцию гетероциклизации могут быть введены мочевина, гуанидин и ацетамидин.105 Необходимо отметить, что эфир лактима может быть получен только из 3-карбэтоксилактама со свободной NH-группой. Анализ литературных данных показал, что синтетический потенциал 3-ациллактамов в синтезе гетероциклических соединений реализован лишь в незначительной степени, вместе с тем их применение открывает широчайшие возможности как для конструирования разнообразных 5,6,7-членных гетероциклических соединений, содержащих легко модифицируемую функциональную аминогруппу, что позволяет предположить их потенциальную биологическую активность. Второй подход к использованию лактамов в химии азотсодержащих гетероциклов - синтез на их основе аминокарбонильных соединений с последующей гетероциклизацией, чему будет посвящена третья часть данного литературного обзора.
Аминокарбонильные соединения - аминокетоны и аминоальдегиды в свободном виде являются неустойчивыми соединениями, самопроизвольно циклизуются в циклические имины или находятся с ними в равновесии. Первый циклический имин был получен обработкой 5-бромпентанона-2 аммиаком.107 В работе не приведен выход продукта, но описаны его физические и химические свойства. Реакция протекает последовательно через стадии удаления защитной группы в условиях кислого катализа и последующим гидролизом лактама до р-кето-со-аминокислоты. Дальнейшее нагревание приводит к декарбоксилированию с образованием соли аминокетона.108 Обработка полученной соли аминокетона сильным основанием приводит либо непосредственно к циклическому имину в случае пятичленного цикла, либо к смеси аминокетона и циклического имина, которая может быть превращена целиком в циклический имин. Важным достоинством синтеза аминокетонов из 3-ациллактамов является возможность получения 2,3-дизамещенных циклических иминов через стадию алкилирования ациллактамов. Описанный метод является одним из наиболее удобных для получения циклических иминов, поскольку позволяет получать целевые вещества с хорошими выходами, исходными веществами являются коммерчески доступные лактамы и сложные эфиры, а продукты реакции легко выделяются из реакционной смеси. Однако субстраты с заместителями, неустойчивыми в кислой среде - например фенокси-, бензилокси-, фурил- и циклопропил- не могут быть использованы для получения циклических иминов этим методом.14 110 Вторым по распространенности методом синтеза аминокетонов является реакция различных металлорганических соединений с лактамами. В этой реакции в качестве защищенных лактамов используются N-BHHnn-,m,m m N-триметилсилилпроизводные 5- и 6-членных лактамов,114 115,116 N-диэтоксиметилвалеролактам и М-диэтоксиметилпирролидон-2,117 N-трет.-бутоксикарбонил-, N-бензилоксикарбонилпроизводные лактамов с размером цикла от 5 до 8 атомов.118 Сильное влияние на выход продукта оказывает нуклефильность используемого металлорганического соединения, а также стерические факторы. Побочная реакция - депротонирование лактама с образованием енолята снижает выход в реакции. Выходы целевых иминов в эфирно-гексановых растворах выше, чем в тетрагидрофуране.1 п
Химические свойства циклических иминов и их производных.
Поскольку имины являются гетероаналогами карбонильных соединений, их химические свойства очень похожи. Наиболее характерные реакции иминов это присоединение нуклеофилов, электрофилов, циклоприсоединение, восстановление. Однако вследствие наличия неподеленной электронной пары у атома азота круг реакций, в которые вступают имины, гораздо больше. Атака электрофилов приводит к иминиевым солям, а так как в иминиевых солях атом азота положительно заряжен, двойная связь становиться более поляризованной, чем в иминах, и проявляет большую реакционную способность в реакциях присоединения нуклеофилов.фч Одной из наиболее интересных с точки зрения препаративной органической химии является реакция присоединения цианид-аниона. Полученные при этом а-аминонитрилы могут быть далее превращены в аминокислоты или эфиры аминокислот, а так же восстановлены в альдегиды или первичные амины. Как показывает анализ литературных данных, 2-незамещенные циклические имины легко присоединяют цианид-анион. Так как пирролидиновый и пиперидиновый фрагмент входит в молекулы многих физиологически активных веществ и алкалоидов (никотин, анабазин, коррин, кониин), было разработано достаточно большое число методов восстановления циклических иминов. Наиболее распространенным лабораторным методом восстановления циклических иминов в амины является восстановление комлексными гидридами. Циклические амины с хорошими выходами были получены при восстановлении иминов цианоборгидридом натрия в метаноле,20 боргидридом натрия в смеси метанол-уксусная кислота 4:1,112 этаноле,123 метаноле,183 уксусной кислоте, в воде и смеси диоксан-вода. Диизобутилалюминийгидрид и литийалюмогидрид в эфире186 187 также восстанавливают циклические имины в амины. Каталитическое гидрирование циклических иминов до аминов лишено многих недостатков, описанных для метода восстановления комплексными гидридами. Для превращения иминов в амины при давлении от 1 до 20 атм. использовались оксид платины в уксусной кислоте,146 палладий на угле в 10% соляной кислоте184 и никель Ренея в этаноле.187 Поскольку современная медицинская химия и фармакология испытывает постоянную потребность в энатиомерночистых органических соединениях, было разработано несколько методов асимметрического восстановления циклических иминов в хиральные амины.
Наилучшие результаты были получены каталитическим гидрированием при использовании в качестве катализаторов различных производных этилен(бистетрагидроинденил)титаноцена.188 189 190 Были получены 2-замещенные 5-7-членные циклические амины с хорошими выходами и энантиомерной чистотой 99%. Циклические имины вступают в различные реакции циклоприсоединения. Так, при взаимодействии 2-фенилпирролина с оптически активным карбеновым комплексом хрома была получена смесь диастереомерных бициклических лактамов с преобладанием менее стерически затрудненного продукта.191 Таким образом, анализ литературных данных показывает, что к настоящему времени разработано значительное количество различных методов синтеза 3-ациллактамов, в то время как синтезу на их основе других гетероциклов посвящено меньшее количество исследований. Так же изучение литературы показало, что синтетический потенциал аминокарбонильных соединений и циклических иминов в химии гетероциклических соединений не исследован в должной степени. Обзор литературы показывает, что синтетический потенциал лактамов, многие из которых являются доступными промышленными веществами, реализован лишь в незначительной степени. Особенно интересны в этом плане 3-ациллактамы, содержащие 1,3-дикарбонильную систему, в которой карбонильные группы сильно различаются по реакционной способности. Это открывает возможности хемо- и региоселективной гетероциклизации в случае несимметричных бинуклеофилов и получению азотсодержащих гетероциклов, являющихся самыми распространенными среди гетероциклических соединений. Эти гетероциклы входят в структуру большинства алкалоидов, многих биологически активных веществ и лекарственных средств.197 Лактамы являются одним из классов соединений, содержащих аминоалкильный фрагмент и удобную для модифицирования амидную функциональную группу, что открывает возможность синтеза аминокарбонильных соединений, сравнительно недавно вошедших в синтетическую практику. Настоящая диссертационная работа посвящена исследованию синтетического потенциала лактамов, 3-ациллактамов и получаемых на их основе аминокарбонильных соединений для синтеза азотсодержащих гетероциклов и гетероциклических соединений, содержащих аминоалкильный фрагмент. Конденсация N-защищенных лактамов со сложными эфирами карбоновых кислот является одним из наиболее удобных методов синтеза 3-ациллактамов. Однако до сих пор в литературе отсутствуют (или носят эпизодический характер) работы по синтезу 3-ациллактамов с 6 и 7-членными циклами, в свою очередь конденсации на основе пирролидона-2 также систематически не исследованы. Нами было предпринято систематическое исследование реакции конденсации сложных эфиров карбоновых кислот и 5-, 6-, 7-членных лактамов.
Обзор литературы показывает, что синтез 3-ациллактамов на основе N-защищенных лактамов предпочтительнее по сравнению с NH-лактамами. В случае 5- и 7-членных лактамов промышленно доступны соответствующие N-винилпирролидон 1а и N-винилкапролактам 16. Винильная и ацетальная группы среди прочих других защитных групп (Alk, Ar, Acyl, R3Si, Ts) обладают важным достоинством: кроме их устойчивости к действию оснований, катализирующих конденсацию, они легко гидролизуются в кислой среде. Ранее N-виниллактамы использовались для синтеза 3-ациллактамов,14 а в случае ацетальной группы подобная реакция не была предметом исследований. Поэтому для 6-членного лактама - валеролактама нами была выбрана недавно описанная диэтоксиметильная защита.117 Варьируя условия реакции, мы показали, что для эффективного введения защитной группы необходимо не менее 5 эквивалентов триэтилортоформиата и удаление образующегося спирта реакционной смеси. Кроме этого, мы упростили метод выделения продукта, применив последовательную перегонку реакционной смеси без ее разложения, что позволяет получить защищенный валеролактам 1в с выходом, аналогичным исходному методу. Также нами было найдено, что при реакции 1в с исходным валеролактамом в присутствии TsOH образуется бис- лактам 1г в качестве побочного продукта. В качестве основания для конденсации сложных эфиров и лактамов нами был выбран как наиболее удобный (по доступности и простоте обращения) гидрид натрия в виде 60% суспензии минеральном масле.14 Согласно этому подходу, добавление смеси сложного эфира и защищенного лактама к суспензии гидрида натрия в кипящем толуоле позволяет получать 3-ацил пиррол ид оны-2. Авторы метода указывают, что выход неочищенных 3-ациллактамов в данных условиях был близок к количественному, однако при выделении и очистке 1Ч-винил-3-бензоилпирролидон-2 2а был получен с выходом только 63%. Поэтому нами была поставлена задача оптимизации условий синтеза 3-ациллактамов. В качестве модельной реакции было выбрано взаимодействие этилбензоата и N-винилпирролидона 1а в следующих растворителях - ТГФ, бензол, толуол и ксилол. Было найдено, что в ТГФ и бензоле реакция идет медленно из-за невысокой температуры кипения и выделение продукта реакции осложнено растворимостью продуктов в смеси ТГФ-вода после разложение реакционной смеси.
Синтез аминокетонов и их синтонов - циклических иминов
Карбонильные соединения широко используются в качестве исходных веществ для получения гетероциклов. Однако в литературе описано крайне мало методов синтеза гетероциклических систем на основе аминокетонов или циклических иминов. Использование аминокарбонильных соединений для синтеза гетероциклов позволяет непосредственно вводить в них алкиламиновый фрагмент, что придает им новые, интересные с биохимической точки зрения, свойства. Анализ литературы показывает, что по совокупности разных факторов (доступность исходных реагентов, простота экспериментального оформления реакций, число стадий, выход продукта и легкость его выделения) наиболее удобными методами синтеза аминокетонов и циклических иминов являются кислый гидролиз 3-ациллактамов (Схемы 95 и 98) и взаимодействие литийорганических соединений с N-защищенными лактамами (Схема 99). Мы ввели полученные нами ранее 3-ациллактамы в реакцию гидролиза-декарбоксилирования. На основании данных ЯМР-спектров было установлено, что в случае 5-членных 3-ациллактамов гидролиз приводит к гидрохлоридам циклических иминов с примесью солей аминокетонов, а в случае 6-членных соотношение линейной и циклической форм было примерно одинаково. Для получения циклических иминов в виде индивидуальных соединений, а также для сравнения их реакционной способности с аминогексанонами, мы обрабатывали смеси гидрохлоридов иминов и кетонов конц. КОН и получали аминокетоны. Нами было найдено, что самопроизвольная циклизация с образованием циклических иминов происходит только в случае 5-членных циклов с ароматическими заместителями и 6-членных с акцепторными ароматическими заместителями. В остальных случаях основание аминокетона превращали в циклический имин азеотропной отгонкой воды в присутствии TsOH. Для получения циклических иминов 8 к-п и 10 д-н с заместителями, неустойчивыми в кислых условиях и в случае доступности соответствующих ароматических соединений, нами был использован другой метод - взаимодействие литийорганических реагентов с N-виниллактамами 1а В последнее время 5,5-дизамещенные имидазолидин-2,4-дионы (гидантоины) привлекают к себе большое внимание не только как удобные предшественники для синтеза сс-аминокислот, но и из-за широкого спектра биологической активности как антипаразитные, антиконвульсантные и антиаритмические средства.
Новейшие исследования показали их высокую активность как ингибиторов альдозо-редуктазы.204 Кислотный или основный гидролиз 5,5-дизамещенных гидантоинов приводит к а-замещенным аналогам природных аминокислот, которые являются исключительно интересными объектами для современной биоорганической и медицинской химии и фармакологии, также они важны как основа многих алкалоидов, биологически активных веществ и современных лекарственных препаратов. Карбонильные соединения широко используются в современном органическом синтезе как исходные соединения для получения различных природных соединений, особенно аминокислот и их аналогов. Наиболее удобным методом синтеза аминокислот и их гидантоинов является реакция Штрекера в модификации Бухерера-Бергса.205 Мы предположили, что аминокетоны и циклические имины могут образовывать гидантоины 2-замещенных аналогов основных аминокислот - орнитина, лизина и гомолизина. Последующий кислотный или основный гидролиз гидантоинов может открыть удобный путь к неприродным аналогам этих важных природных соединений. Анализ литературы позволяет сделать вывод, что аминокетоны и циклические имины практически не исследовались в качестве исходных соединений для синтеза аминокислот. Мы изучили поведение разнообразных циклических иминов в реакции Бухерера-Бергса в зависимости от размера цикла и заместителей. Нами было найдено, что в случае 5- и 6-членных циклических иминов вне зависимости от заместителей реакция приводит к сложной смеси продуктов, основным из которых является исходный имин. Варьирование растворителей, температуры или рН не влияет на протекание реакции. Оказалось, что 7-членный циклический имин (2-фенилтетрагидроазепин) легко вступает в реакцию Бухерера-Бергса с образованием соответствующего гидантоина 5-фенил-5-(5-аминопентил)-имидазолидин-2,4-она На. Дальнейшие исследования показали, что реакция носит общий характер и в нее могут быть введены тетрагидроазепины с ароматическими, гетароматическими и объемными заместителями. После оптимизации условий реакции мы получили гидантоины 2-замещенных гомолизинов 11 а-е с выходами от хороших до почти количественных. По-видимому в условиях реакции 7-членные циклические имины частично гидролизуются до аминогексанонов и только аминокетонная форма вступает в реакцию образования гидантоина. Для проверки этого предположения мы ввели в реакцию аминогексаноны 7а и 7д и вы делили гидантоины На и Пж с хорошим выходом. На основании полученных данных нами было сделано предположение, что в условиях реакции равновесие имин-аминокетон в случае 5-членных и 6-членных иминов нацело сдвинуто в сторону имина или полуаминаля, что не позволяет протекать реакции Бухерера - Бергса. Добавление различных соединений, фиксирующих аминокетонную форму исходных соединений (гидразин, фенилгидразин или 1,1-диметилгидразин) не привело к желаемому результату. Таким образом, нами было детально исследовано поведение циклических иминов и аминокетонов в реакции Бухерера-Бергса и на основании полученных результатов разработан эффективный препаративный метод синтеза ранее неизвестных 5-аминопентил-5-замещенных гидантоинов.
Показано что данным методом могут быть синтезированы гидантоины, содержащие как аминоалкильный фрагмент, так и заместители самой различной природы - алифатические, замещенные ароматические, гетероароматические с различным размером цикла и гетероатомом. Предложенный нами метод использует в качестве исходных веществ аминогексаноны и 7-членные циклические имины, содержащие заместители самой различной природы, большинство из которых не имеет аналогов в природных объектах. Мы предположили, что снижение нуклеофильности атома азота аминокетонов введением электроноакцепторной защитной группы позволит протекать реакции Бухерера-Бергса за счет сдвига равновесия кетон - циклический имин в сторону кетонной формы. В качестве защитной нами была выбрана ацетильная группа и исследованы самые различные условия синтеза амидокетонов ацилированием циклических иминов. Однако ни один из литературных методов, ни реакция Шоттена-Баумана, ни проведение ацилирования в межфазных условиях не привели к желаемым продуктам с приемлемыми выходами. Нами был разработан новый, ранее не описанный в литературе, метод превращения циклических иминов в амидокетоны под действием мягкого ацилирующего агента N-ацетилпиридинийхлорида, позволивший синтезировать с хорошим выходам из 5-членных иминов ряд амидокетонов, содержащих алифатические, ароматические и гетероароматические заместители, а также из 6-членных иминов с бензильными заместителями. Мы предположили, что использование 5- и 6-членных циклических иминов в форме амидокетонов позволит протекать реакции Бухерера-Бергса. Ранее было показано, что 5-N-фталимидо-пентан-2-он образует соответствующий гидантоин с 80% выходом.208 Мы ввели полученные нами амидокетоны в реакцию Бухерера-Бергса и хорошими выходами получили имидазолидин-2,4-дионы 13а-д, содержащие амидопропильный фрагмент в 5-м положении. Необходимо отметить, что как и в случае аминогексанонов и 7-членных циклических иминов, выходы гидантоинов из амидокетонов мало зависят от природы заместителя. В полученных соединениях имеется три NH-группы, сильно различающиеся по своим свойствам, что может быть использовано для их селективной модификации.
Синтез 1-замещенных 6-аминогексанонов
В 2-х литровую двугорлую круглодонную колбу с капельной воронкой, коротким дефлегматором с нисходящим холодильником и магнитной мешалкой помещают 0.3 л конц. НС1 и 0.3 л Н20, доводят до кипения и прибавляют по каплям раствор 3-ацил-1-винилгексагидро-2Н- азепин-2-она в толуоле в течение 1.5- 2 ч, так чтобы равномерно отгонялась смесь толуола, воды и ацетальдегида. Затем кипятят 20 ч, заменив дефлегматор на обратный холодильник. Упаривают до 100 мл и охлаждают, отфильтровывают гидрохлорид аминокетона и сушат в эксикаторе. Фильтрат упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из спирта. Гидрохлориды некоторых аминокетонов сильно гигроскопичны и упаривание их растворов не позволяет получить их в кристаллическом виде. В таком случае раствор гидрохлорида подщелачивают конц. КОН, выделившееся масло экстрагируют толуолом, сушат безв. Na2S04, упаривают, растворяют в горячем метаноле и прибавляют по каплям раствор эквивалента дигидрата щавелевой кислоты в метаноле. Получают оксалат аминогексанона. 6-Амнно-1-фенил-гексанона гидрохлорид (7а): Выход 87%, т.пл. 157.5-158 С. ИК-спектр, и, см-1: 1683 (С=0). Спектр Н ЯМР, (CD3)2SO, 8, м.д.: 1.32-1.39 м (2Н, О -СНг-СНгСНгСНз-СНз-Шз ), 1.56-1.64 м (4 Н, 0=С-СН2- NH, НС1 СШ-СНг-СШ-СНг-Шз ), 2.67-2.78 м (2 Н, 0=С-СН2-СН2-СН2-СН2- CHrNH3+), 3.0 т (2Н, 0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+, J7.2), 7.50 дд (2Н, CH-Ph-З и 5, J 7.9, 7.3), 7.61 т (1Н, CH-Ph-4, J 7.3), 7.94 д (2Н, CH-Ph-2 и 6, У 7.9), 8.13 ш.с (NH3+). Спектр ,3С ЯМР, (CD3)2SO, 8, м.д.: 23.2 (0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 25.4 (0=С-СН2-СНг-СНг-СНг-СНг-ЫНз , 26.7 (0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 37.6 (0=С-СН2-СН2-СН2-СН2-СНз-ЫНз ), 38.5 (0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 127.8 (CH-Ph-2 и 6), 128.7 (CH-Ph-3 и 5), 133.0 (CH-Ph-4), 136.7 (C-Ph-1), 199.9 (С=0). Найдено, %: С 63.02, Н 8.19. C,2H,8C1N0. Вычислено, %: С 63.29, Н 7.97. 6-Амино-1-(4-метоксифенил)-гексанона оксалат (76): Выход 85%, т.пл. 139-140 С. ИК-спектр, v, см 1: 1680 (С=0). Спектр ]Н ЯМР, (CD3)2SO+CD3OD, 8, м.д.: 1.31-1.37 м (2Н, 0=С-СН2-СН2-Н2С204 CH2-CH2-CH2-NH3+), 1.56-1.62 м (4Н, 0=С-СН2-СН2-СН2-CH2-CH2-NH3+), 2.75-2.78 м (2Н, 0=С-СН2-СН2-СН2-СН2-CH2-NH3+), 2.90-2.93 м (2Н, 0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 3.80 с (СНзО), 6.99 д (2Н, CH-Ph-З и 5, J 8.2), 7.91 д (2Н, CH-Ph-2 и 6, J 8.2). Спектр ,3С ЯМР, (CD3)2SO+CD30D, 8, м.д.: 23.9 (0=С-СН2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 25.6 (0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 27.3 (0=С-СН2-СН2-СН2-СН2-CH2-NH3+), 37.7 (0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 39.2 (0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 56.0 (СНзО), 114.3 (CH-Ph-2 и 6), 130.1 (C-Ph-l),130.6 (CH-Ph-3 и 5), 163.5 (C-Ph-4), 164.5 (СООН), 198.7 (СЮ).
Найдено, %: С 58.02, Н 6.99. Ci5H2,N06. Вычислено, %: С 57.87, Н 6.80. 6-Амиио-1-бензилгексанона гидрохлорид (7в): Выход 80%, т.пл. 144-147 С. Спектр ]Н ЯМР, D20, 8, м.д.: 1.22-1.38 м (2Н, 0=С-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-NH3+), 1.53-1.67 м (4Н, 0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 2.54-2.64 м (2Н, 0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 2.92-3.0 м (2Н, С-С-СШ-„ XI vr. CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 3.84 с (2Н, РЬСЩ, 7.21 д (2Н, CH-Ph-2 и 6, J 7.1), 732-7АО м (ЗН, CH-Ph-3,4 и 5). Спектр 13С ЯМР, D20, 8, м.д.: 23.9 (0=С-СН2-СН2-СН2-СН2-CH2-NH3+), 26.3 (0=С-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-Шз+), 27.7 (0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 40.5 (0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 42.9 (0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 50.3 (PhCH2), 128.4 (CH-Ph-4), 130.1 (CH-Ph-3 и 5), 130.9 (CH-Ph-2 и 6), 135.5 (C-Ph-1), 216.4 (C=0). Найдено, %: С 64.25, H 8.65. C13H20CINO. Вычислено, %: С 64.59, Н 8.34. 6-Амино-1-этилгексанона гидрохлорид (7г): Выход 84%, т.пл. 113-115 С. Спектр Н ЯМР, D20, 8, м.д.: 0.98 т (ЗН, СНз-СН2-С=0), 1.33-1.38 м (2Н, 0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 1.53-1.67 м (4Н, С С-СНг-СНг-СНг-СНг-СНг-МНз ), 2.52-2.58 м (4Н, СНз-СНг-С=0, -CFb-CHz-CHj-CHz-CHz-NHj ), 2.98 т (2Н, 0=С-СН2-„ .v „ CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+, J 7.1). Спектр 13С ЯМР, D20, 8, м.д.: 8.5 (СН3-СН2-С=0), 24.0 (0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 26.4 С-СНг-СНг-СНг-СНг-СНг-ЫНз ), 27.7 (0=С-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 37.0 (СН3-СНг-С=0), 40.6 (0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 42.8 (0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 220.9 (С=0). Найдено, %: С 53.61, Н 10.25. C8HlgClNO. Вычислено, %: С 53.47, Н 10.10. б-Амино-1-(3-пиридинил)гексаыона дигидрохлорид (7д): Выход 95%, т.пл. 228-228.5С. ИК-спектр, и, см"1: 1696 (С=0).Спектр Н ЯМР, (CD3)2SO, 8, м.д.: 1.33-1.41 м (2Н, 0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 1.57-1.66 м 2 НС1 (4Н, 0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 2.71-2.76 м (2Н, 0=С-СН2-NH2 CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 3.14 т (2Н, 0=С-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-NH3+, J7.1), 7.95 дд (Ш, СН-Ру-5, J8.0, 5.4), 8.13 ш.с (NH3+), 8.71 д (1Н, СН-Ру-4, / 8.0), 8.97 д (Ш, СН-Ру-6, J 5.2), 9.28 с (1Н, СН-Ру-2). Спектр ,3С ЯМР, (CDj SO, 8, м.д.: 22.5 (0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 25.2 (0=С-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-ЫНз+), 26.6 (0=С-СНг-СНг-СНг-СНг-СНг-ЫНз ), 38.1 (0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 38.4 (0=С-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-ЫНз+), 125.9 (СН-Ру-5), 133.4 (С-Ру-3), 140.4 (СН-Ру-4), 144.9 (СН-Ру-2), 148.3 (СН-Ру-6), 197.8 (С=0).
Найдено, %: С 49.61, Н 7.05. СцНиСЬ О. Вычислено, %: С 49.82, Н 6.84. 6-Амиііо-1-(4-пиридинил)гексанона дигидрохлорнд (7е): Выход 93%, т.пл. 202-203С. ИК-спектр, v, см"1: 1685 (С=0).Спектр Н ЯМР, (CD3)2SO, S, мл: 1.32-1.39 м (2Н, 0=С-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-ЫНз+), 1.59-1.62 м \о / 2 НСІ (4Н, 0=С-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-ЫНз+), 2.70-2.74 м (2Н, 0=С-СН2- N J ш2 CHrCH2-CH2-CHrNH3+), 3.16 т (2Н, 0=С-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2- NH3+, J 6.9), 8.11-8.45 м (4Н, СН-Ру-2,6,3,5), 9.16 ш.с (NH3+), 12.42 ш.с (NH+). Спектр 13С ЯМР, (CD3)2SO, 5, м.д.: 22.4 (0=C-CH2-CH2-CHrCH2-CH2-NH3+), 25.1 (0=C-CHrCH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 26.5 (0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 38.4 (0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 38.5 (0=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+), 144.8 (CH-Py-3,5), 147.6 (C-Py-4), 164.3 (CH-Py-2,6), 198.7 (C=0). Найдено, %: С 49.75, H 6.65. C„H,8C12N20. Вычислено, %: С 49.82, Н В 2-х литровую двугорлую круглодонную колбу с капельной воронкой, коротким дефлегматором с нисходящим холодильником и магнитной мешалкой помещают 0.3 л конц. НС1 и 0.3 л Н20, доводят до кипения и прибавляют по каплям раствор 0.5 моль 3-ациллактама в 400 мл толуола в течение 1.5- 2 ч, так чтобы равномерно отгонялась смесь толуола, воды и ацетальдегида. После отгонки всего толуола кипятят 5 ч, заменив дефлегматор на обратный холодильник. Охлаждают, экстрагируют примеси 50 мл бензола, отделяют органическую фазу, водную фильтруют через стеклянную вату и упаривают наполовину. К остатку прибавляют 50% КОН до рН 12 при охлаждении и перемешивании, затем охлаждают до 0 С. Экстрагируют СН2С12 4 100 мл, пропускают экстракт через фильтр с силикагелем 5-40 mesh, промывают силикагель 50 мл СН2С12, объединяют органические фазы и упаривают. В случае легколетучих иминов 8г и 8д к экстракту добавляют 5-10 мг TsOH и медленно отгоняют растворитель, используя дефлегматор длиной 40 см, и перегоняют остаток. 5-Фенил-3,4-дигидро-2Я-пнррол (8а): Выход 89 %, т.пл. 43-44 С. Литературные данные:14 т.пл. 42-44 С. 5-(4-Метоксифенил)-3,4-дигидро-2#-пиррол (86): Выход 86 %, т.пл. 73.5-74 С. ИК-спектр, v, см"1: 1610 (C=N). Спектр !Н ЯМР, CDC13,5, м.д.: 1.93-2.01 м (2Н, CH2-CHrCH2-N=), 2.84-2.89 м (2Н, CHrCH2-CH2-N=), 3.77 с (ЗН, СНзО), 3.96-4.01 м (2Н, CH2-CH2-CHrN=), 6.86 д (2Н, CH-Ph-З и 5, J 8.9), 7.75 д (2Н, CH-Ph-2 и 6, J8.9). Спектр 13С ЯМР, CDCU, 8, м.д.: 22.6 (CH2-CH2-CH2-N=), 34.7 (CH2-CH2-CH2-N=), 55.1 (CHr О), 61.2 (CH2-CH2-CH2-N=), 113.5 (CH-Ph-3 и 5), 127.3 (C-Ph-1), 129.0 (CH-Ph-2 и 6), 161.1 (C- OCH3), 172.3 (C=N). Найдено, %: С 75.32, H 7.59. CnH,3NO.
![3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие](/i/i/4435/49289.png "3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна")
