Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор «Природные терпеновые семи членные лактоны: синтез и биологическая активность» 6
1.1. Природные терпеновые семичленные лактоны 7
1.1.1. Монотерпеновые семичленные лактоны 7
1.1.2. Сесквитерпеновые семичленные лактоны 8
1.1.3. Дитерпеновые семичленные лактоны 11
1.1.4. Сестертерпеновые семичленные лактоны 22
1.1.5. Тритерпеновые семичленные лактоны 23
1.2. Примеры синтезов природных терпеновых семичленных лактонов 41
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов 51
2.1. Синтез семичленных лактонов из природных терпеноидов по реак ции Байера-Виллигера 51
2.2. Исследование низкотемпературного гидридного восстановления мо нотерпеновых семичленных лактонов 56
2.3. Определение граничных условий образования изобутиловых ацета лей в зависимости от различных факторов 65
2.3.1. В зависимости от размера цикла 65
2.3.2. В зависимости от природы алюминийорганического реагента... 66
2.3.3. В зависимости от цикличности сложного эфира 67
2.4. Синтез ключевого синтона для полового феромона персикового листового минера Lyonetia clerckella 72
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 75
3.1. Синтез семичленных лактонов из природных терпеноидов по реакции Байера-Виллигера 75
3.2. Исследование низкотемпературного гидридного восстановления монотерпеновых семичленных лактонов 82
3.3 Определение границ образования О-изобутиловых ацеталей в зависимости от различных факторов 97
3.3.1. В зависимости от размера цикла 97
3.3.2. В зависимости от природы алюминийорганического реагента... 98
3.3.3. В зависимости от цикличности сложного эфира 99
3.4. Синтез полового феромона персикового листового минера Lyonetia clerckella 106
Выводы 109
Список сокращений 110
Список литературы .
- Сесквитерпеновые семичленные лактоны
- Тритерпеновые семичленные лактоны
- В зависимости от размера цикла
- Определение границ образования О-изобутиловых ацеталей в зависимости от различных факторов
Сесквитерпеновые семичленные лактоны
Cесквитерпеноид анисатин (anisatin) (234), содержащийся в семянах японского звездчатого аниса (Illicium anisatum), имеет достаточно сложное строение, вследствие этого его многостадийный синтез представляет собой, с одной стороны, достаточно трудную задачу, а с другой предполагает развитие новых синтетических направлений при получении производных с 2-оксепаноновым фрагментом.
Kende A.S. и Chen J. синтезировали (±)-анисатин из доступного 2-аллил-2-циклопентенона (235) в 18 стадий с общим выходом 0.7 % [146]. Сопряженное присоединение реагента Гилмана к енону (235) со стереоселек-тивным захватом образующегося енолята 2-(триметилсилил)-1-бутен-3-оном с последующей альдольной циклизацией позволило получить бициклический енон (236). Последний, через карбоксилирование по Стайлсу (Stiles) [147], присоединение MeMgBr по Гриньяру к образующемуся кетону (237) с последующей дегидратацией переведен в триен (238). Последовательная обработка соединения (238) LDA и BnOCH2Cl проходит с образованием смеси (5:4) продуктов - и -алкилирования (239а и 239b), разделяемой колоночной хроматографией. Окислением 239а реагентом Лемье-фон Рудлофи [148] с последующей лактонизацией в мягких условиях построено -лактонное кольцо 240. Последующее превращение 240 в целевую молекулу (234) проходит через изомеризацию экзо-циклической двойной связи, гидроксилирование 3,4, эпоксидирование с последующим раскрытием эпоксидного кольца, сопровождаемым переэтерификацией в -лактон (234).
Другой подход к ключевому синтону (240) осуществлен Loh T.-P. и Hu Q.-Y в 11 стадий с общим выходом 2.3% [149]. В качестве исходного соединения был использован метилкротонат (241). Присоединение по Михаэлю p-MeC6H4MgBr к еноату (241) с использованием каталитических количеств CuI, последующее внутримолекулярное ацилирование по Фриделю-Крафтсу приводит к инданону (242). В условиях реакции Luche [150] при -78С соединение 242 превращается в смесь 10:1 син- и анти-диастереомерных ин-данолов (243). Их карбоксилированием, восстановлением промежуточного (244) по Берчу с последующей этерификацией и вовлечением 245 в перегруппировку Эшенмозера-Кляйзена [151] удалось получить амид 246. Дальнейшее алкилирование и селективное восстановление промежуточного 247 привело к амиду 248, который после гидролиза и лактонизации в мягких условиях при нагревании (70С) с использованием каталитических количеств psOH переведен в -лактон (240).
В синтезе дитерпеноида бриарелина J (72) использовали оксонен (249), полученный, в свою очередь, из (R)-бензилглицидилэфира (250). Присоединение изопренилмагнийбромида к эпоксиду (250), О-алкилирование образующегося вторичного спирта (251) бромацетатом натрия, сочетание производного гликолевой кислоты (252) с (S)-4-бензилоксазолидин-2-тионом и дальнейшее присоединение 4-пентеналя к образующемуся тиоимиду (253) в виде хлортитаниевого енолята в присутствии 1-метил-2-пирролидинона приводит к син-альдольному продукту (254) с высокой диастреоселективностью
Восстановительное удаление хирального вспомогательного агента с последующей защитой диола привело к диену (255), вовлечение которого в реакцию метатезиса в присутствии катализатора Граббса II и снятие бензиль-ной защиты в циклическом эфире (256) позволило получить оксонен (249) с 40% выходом [152].
Окисление по Сверну первичного спирта (249) и последующее олефи-нирование по Виттигу привели к (Z)-ненасыщенному сложному эфиру 257. , -Ненасыщенная сложноэфирная группа в нем была превращена в 3 стадии с использованием олефинирования по Виттигу в диеновую систему, хемосе-лективное снятие первичной TBS-группы в полученном триене 258 было достигнуто при использовании фторида аммония. Из-за неустойчивости в кислых условиях енольного фрагмента, спирт 259 окисляли, а выделенный альдегид олефинировали по Виттигу, после чего последовало спонтанное циклоприсоединение по Дильсу-Альдеру через более благоприятное экзо-переходное состояние (260), приводящее к аддукту (261) в виде единственного диастереомера. Последний последовательными реакциями олефинирова-ния по Виттигу, снятия TBS-защиты и окисления по Десс-Мартину переведен в соединение 262, главным фрагментом в котором является гексагидроизо 45 бензофуран. Высокодиастереоселективное (99%) алкилирование дикетона 262 избытком метиллития приводит к диолу (263), дальнейшая обработка которого 9-ББН, затрагивающая только концевую двойную связь, с последующим окислением по Десс-Мартину, сопровождаемым спонтанной циклизацией, дает лактон 264 в виде единственного диастереомера. Мягкое ацетилиро-вание гидроксильной функции в присутствии лактонной, проведенное изо-пропенилацетатом в присутствии psOH приводит к целевому 72. Таким образом, бриареллин J (72) синтезирован в 15 стадий из оксонена 249 с общим выходом 8.6 % [153].
Тритерпеновые семичленные лактоны
Луффалактон (93) и его 16-эпимер (272) синтезированы в 21 стадию с общими выходами 3.7% и 1.6%, соответственно, из доступного дитерпеноида (+)-склареола (273), содержащегося в мускатном шалфее (Salvia sclarea) [157, 158].
Окисление склареола (273) по Вагнеру c последующим гидридным восстановлением и ацетилированием привело к диастереомерной смеси ацетатов (274а/274b) [157]. Хемоселективный гидролиз последней и дальнейшее окис ление вторичного спирта с использованием реагента Лея (Ley) [156] дало ме 47 тилкетон 275. Превращение 275 под действием LDA в присутствии триме-тилсилилхлорида с последующим окислением промежуточного силиленоло-вого эфира OsO4 и защитой образующейся первичной группы позволило получить защищенный -гидроксикетон (276). Для дальнейшего построения боковой углеродной цепи соединение (276) олефинировали по Виттигу (2-карбоксиэтил)фосфонийбромидом с последующей этерификацией MeI. В результате получен алкен (277) в виде одного Z-стереоизомера. Исчерпывающее восстановление сложноэфирной группы в последнем и окисление промежуточного спирта привели к альдегиду 278, присоединение 3-фуриллития к которому проходит с образованием смеси диастереомеров 279 и 280, разделенных колоночной хроматографией. Ацилирование смеси 279 и 280 и последующее хемоселективное снятие ТНР-защиты привело к возможности превращения первичной гидроксильной функции в карбоксильную последовательными реакциями окисления по Десс-Мартину и хлоритом натрия. Определяющей стадией синтеза сестертерпеноидов (93 и 272) является реакция циклизации по Ямагучи [3] гидроксикислот 281 и 282 до семичленных лак-тонов. Превращение фуранового кольца в -гидрокси-бутенолид (283) и (284) проводилось в соответствии с методикой Фолкнера [161]: их фотохимическое окисление кислородом в присутствии бенгальского розового (калийной соли тетрайодо-тетрахлорфлюоресцеина) приводит к гидроксибутенолидам 285 и 286, дезоксигенирование которых NaBH4 дало целевые -бутенолиды 93 и 272 [158]. ОТНР
АВ-фрагмент для циклоартановых гексанолидов (97-105) получен синтетическим путем из коммерчески доступного 1,4-циклогександиона (287) с общим выходом 4,2 % в 15 стадий. Алкилирование монозащищенного C5 енолята (288) метилцианоформиатом и аннелирование образующегося кето эфира (289) по Робинсону метилвинилкетоном приводит к енону (290). Ди-метилирование в С4 положение винилового енолята, образующегося при обработке w e -бутоксидом калия енона 290, и превращение полученного соединения 291 в соответствующий этилкеталь 5а-293 в положении С8 выполнено через реакции восстановления в диол (292), дальнейшую кетализацию и гидрирование по C5-C6 двойной связи с более доступной -стороны с использованием палладиевой черни. Введение циклопропанового кольца выполнено последовательными реакциями ацилирования, мезилирования и внутримолекулярного алкилирования через калийное производное 5-Н-294.
Таким образом, семичленные лактоны являются достаточно распространенными природными соединениями с высокой биологической и фармакологической активностью, однако химия их изучена недостаточно полно. ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 2.1. Синтез семичленных лактонов из природных терпеноидов по реакции Байера-Виллигера
Одним из направлений нашей работы был поиск эффективных реагентов-перкислот, отличающихся доступностью, селективностью и дешевизной. Такой, по нашему мнению, является надмуравьиная кислота, получаемая in situ взаимодействием муравьиной кислоты с 30% пероксидом водорода и мало используемая в превращениях терпеновых циклических кетонов: только для окисления изокаранона (1) [14] и аллобетулона (2) [164].
Нами впервые осуществлено окисление надмуравьиной кислотой моно-и тритерпеновых кетонов (6-8) и адамантанона (9): подобрано оптимальное соотношение муравьиной кислоты, пероксида водорода и хлористого метилена в качестве растворителя.
Окисление (-)-ментона (4S-6) по приведенной в литературе методике [14] (на 1 ммоль кетона 10 ммоль HCOOH и 20 ммоль Н2О2 в 1.5 мл хлористого метилена) проходило с неполной конверсией (66%). Оптимальным для окисления 1 ммоль ментона (4S-6) является использование 10 ммоль HCOOH и трех порций Н2О2 по 8.6 ммоль с интервалом 3 ч, что в дальнейшем использовалось для окисления и других кетонов (4R-6-9).
Попытки синтеза ментолактона (7S-11) прямым окислением надму-равьиной кислотой предшественника (-)-ментона – l-ментола (10) – по ранее [165] описанной методике для циклогексанолов, приводят к смеси (-)-ментона (4S-6), ментолактона (7S-11) и побочных продуктов – диолов (12-14), выделенных полупрепаративной ВЭЖХ, что снижает эффективность данного метода. Отмечаем, что образование смеси диолов (12-14) ранее также наблюдалось при окислении l-ментола (10) мета-хлорнадбензойной кислотой (МХНБК) [166].
В зависимости от размера цикла
В случае (-)-ментолактона (7S-11) наблюдаются две возможные кон-формации, причем, как по экспериментальным данным [176], так и квантово-химическим расчтам, наиболее стабильной является кресловидная конфор-мация с экваториальной ориентацией всех заместителей. Данные квантово-химических расчетов указывают на понижение устойчивости конформаций для (-)-ментолактона при переходе от 7S-11a (0.0 кДж/моль) к 7S-11b (13.8 кДж/моль) [175].
Таким образом, у (-)-ментолактона (7S-11) устойчивой является одна конформация с экваториальной ориентацией заместителей, и образование изобутилового ацеталя (2S,7S-26) протекает стереоспецифично. Тогда как у изоментолактона (7R-11) устойчивы три конформации, поэтому образование изобутилового ацеталя протекает менее стереоселективно.
a) 2 экв. Bui2AlH, CH2Cl2, -70C, 3ч; b) H2O. При низкотемпературном восстановлении -камфолида (22) 2 экв. ДИ-БАГ в хлористом метилене образовалась диастереомерная смесь (1.3:1.0, по данным ЯМР 1Н) лактолов (31). При увеличении количества ДИБАГ до 4 экв. удалось зафиксировать изобутиловый ацеталь (32) (10%). При использовании 6 экв. ДИБАГ образовалась смесь, состоящая из 65% диастеремерных пар лактолов (31) (1.3:1.0, по данным ЯМР 1Н) и 30% изобутиловых ацеталей (32) (1.4:1.0, по данным ЯМР 1Н). Наиболее информативными при стереохимиче-ском отнесении спектров ЯМР соединений (31 и 32) являются величины х.с. атомов углерода в голове мостика (С-1, С-5) и в основании ванны (С-6, С-7), а также величины х.с. и КССВ аномерного протона Н-3. Относительно сла-бопольные сдвиги указанных атомов (+12.5 м.д.), а также более сильно-польный сдвиг аномерного протона Н3 5.06 м.д. и большая величина КССВ (JН3-Н4=5.3 Гц) указывают на экваториальную ориентацию BuiО-группы в преобладающем экзо-изомере.
Ранее [174] было показано, что взаимодействие окси-бислактона (23) с 6 экв. ДИБАГ на каждую сложноэфирную группу и дальнейшее выдерживание при -70оС в течение 5 ч не приводило к образованию полного ацеталя: был выделен только продукт гидридного восстановления – бислактол (33). Увеличение количества реагента (до 12 экв. на каждую сложноэфирную группу) и времени реакции (до 10 ч) также не привело к образованию изобу-тилового ацеталя. Выделено лишь соединение (33) с преимущественным содержанием экзо-изомеров (3:1) по каждому из центров. В его углеродном спектре преобладает интенсивный и более слабопольный дублет (102.16 м.д.), а в протонном – более сильнопольный дублет дублетов при 4.90 м.д. (3JНа3-На4=8.5, 3JНа3-Не4=6.6 Гц) аномерного аксиального протона при ацеталь-ном атоме С-3, указывающих на экваториальную ориентацию гидроксильной группы для -аномера. -Аномеру димера (33) соответствуют дублет при 101.52 м.д. и более слабопольный дублет дублетов при 5.33 м.д. (3JНе3-Не4=4.7, 3JНе3-На4=5.2 Гц) аномерного экваториального протона при атоме С-3. Спектральные параметры углеводородного каркаса с учетом заместителей близки описанным в литературе [177] для аналогичных производных камфоры.
При низкотемпературном восстановлении каранового лактона (3) с использованием 2 экв. ДИБАГ также образовалась смесь (2.5:1) лактола (34) и ацеталя (35). Причем, по данным ЯМР 1Н, полный ацеталь (35) существует в виде смеси (3:1) эпимеров по асимметрическому ацетальному центру. Величина КССВ (JН2-Н3=8.9 Гц) аномерного протона в преобладающем стереоизо-мере указывает на его аксиальную ориентацию и, следовательно, на экваториальную - О-изобутильной группы. Исходя из этого, при известной конфи 62 гурации атома С-5 с экваториальной ориентацией метильной группы [т.к. протон (дд, 3.62 м.д.) при нем имеет вицинальные КССВ с двумя геминаль-ными протонами при С-6, равные 9.6, 6.2 Гц], образующийся оптически активный центр C-3 преобладающего эпимера ацеталя 35 имеет R-конфигурацию.
При низкотемпературном восстановлении лактона (5) 2 экв. ДИБАГ образовалась смесь лактола (36) (70%) и изобутилового ацеталя (37) (15%). Выход последнего удалось повысить при увеличении количества ДИБАГ до 4 экв. Кроме того, изобутиловый ацеталь (37) получен встречным синтезом: последовательной низкотемпературной обработкой 1 экв. ДИБАГ лактона (5) и затем изобутанолом, насыщенным газообразным HCl.
Определение границ образования О-изобутиловых ацеталей в зависимости от различных факторов
Обработка кетоэфира (59) 4 экв. ДИБАГ в хлористом метилене и выдерживание смеси в течение 2 ч при -70оС приводили к смеси изобутиловых ацеталей (2S,7S-26; 2S,7R-26; 2R,7R-26) в соотношении 3.2:1.3:1.0, соответственно, по данным капиллярной ГЖХ.
Из полученных данных можно предположить, что при восстановление эфира (59), вначале образуются два диастереомерных АОС [180] по центру с изопропильным заместителем (6S-60 и 6R-60) [в соотношении 1.4:1.0, что доказано превращением их в соответствующие диолы (6S-52 и 6R-52) нагреванием реакционной массы до комнатной и последующего гидролиза].
Дальнейшая обработка 2 экв. ДИБАГ 6S-изомера АОС (6S-60) ведет к образованию ацеталя 2S,7S-26, а 6R-изомер (6R-60) в этих условиях превращается в диастереомерную пару 2S,7R-26 и 2R,7R-26 в соотношении 1.3:1.0. Таким образом, кетоэфир (59) ведет себя в реакции низкотемпературного восстановления двояко: как (-)-ментолактон (7S-11) и изоментолактон (7R-11).
При вовлечении в данную реакцию региоизомерных эфиров 6-гидрокси- (61) и 6-кето- (62) кислот, доступных из карвоментолакто-на (15), реакция протекала без образования изобутилового ацеталя (27), что, вероятно, объясняется заменой изопропильного заместителя на ме-тильный в положение кето- или гидроксифункции. o
Низкотемпературное восстановление метилового эфира 6-гидрокси-кислоты (65) 4 экв. ДИБАГ проходило с преимущественным образованием оксиальдегида (66), изобутиловый ацеталь лактола (67) присутствовал в реакционной смеси в виде небольшой (3%) примеси, по данным ЯМР 1Н и 13С.
Итак, новая реакция в химии алюминийорганических соединений характерна для семичленных лактонов, в том числе и для ациклических производных (-)-ментолактона: метиловых эфиров 6-гидрокси- и 6-оксо-3,7-диметилоктановых кислот.
Синтез ключевого синтона для полового феромона персикового листового минера Lyonetia clerckella
Половой феромон персикового листового минера Lyonetia clerckella, злостного вредителя плодовых деревьев, идентифицирован как 14S-метил-1-октадецен (71) [182]. Ранее его синтезировали из дигидромирцена (ее 50%) [183, 184], метилового эфира 3-гидрокси-2R-метилпропановой кислоты – продукта микробиологического окисления изомасляной кислоты штаммами дрожжей Candida rugosa [185], R-(+)-пулегона (ее 100%) [186] и (R)-4-ментенона [187], доступного из l-ментола [188]. Также его ключевой синтон был получен путем катализированного Li2CuCl4 кросс-сочетания иодида (72) с этилмагнийбромидом при -10оС, протекающее лишь по галогенидной функции, что привело к изопропил-4S-метилоктаноату (73) [176]. OTs b
Продукт низкотемпературного гидридного восстановления (-)-ментолактона – ментолактол (2S,7S-57), нашел применение в синтезе изо пропил-4S-метилоктаноата (73) – ключевого синтона для полового феромона персикового листового минера Lyonetia clerckella. Олефинированием менто лактола (2S,7S-57) этилидентрифенилфосфораном получен непредельный спирт – 2,6R-диметилдец-8-ен-3S-ол (75), его последовательное гидрирова ние, окисление по Кори и вовлечение образующегося насыщенного кетона в реакцию Байера-Виллигера привели к целевому изопропил-4S метилоктаноату (73) с выходом 33.2% на исходный ментол (10) [189]. Щелочным гидролизом последний переведен в соответствующую кислоту (76), вовлеченную в реакцию Хунсдиккера с выходом на 1-бром-3S-метилгептан (77). Сочетание с 10-ундецен-1-илмагнийбромидом при катализировании системой СuI-2,2`-бипиридил привело к 14S-метилоктадец-1-ену (71) с общим выходом 19.3% в расчете на (-)-ментолактон (7S-11) [176].
ИК спектры записывали на приборе IR Prestige-21 (Shimadzu) в тонком слое. Спектры ЯМР регистрировали на спектрометрах Bruker AM-300 (рабочая частота 300.13 МГц для 1Н и 75.47 для 13С) и Bruker Avance III 500 (рабочая частота 500.13 МГц для 1Н и 125.20 МГц для ЯМР 13С) в CDCl3, внутренний стандарт – ТМС. Анализ спектров ПМР и ЯМР 13С и отнесение сигналов проводили с использованием методов двумерной корреляционной спектроскопии COSY(Н-Н), HSQC, HMBC. Хроматографический анализ выполняли на приборах Chrom-5 (длина колонки – 1.2 м, неподвижная фаза – силикон SE-30 (5%) + OV-225 (3%) на Chromaton N-AW-DMCS (0.16-0.20 мм; рабочая температура 50-300C) и GC-9A «Shimadzu» (кварцевая капиллярная колонка длиной 25 м, неподвижная фаза – OV-101, рабочая температура 80-280C); газ-носитель - гелий. Оптическое вращение измеряли на поляриметре «Perkin-Elmer 241-MC». Температуры плавления веществ определяли на приборе Кофлера модификации S 30A/G. Для колоночной хроматографии использовали силикагель L (60-200 мкм) марки Sorbfil (Россия). Для ТСХ использовали пластины Sorbfil (Россия). Для хроматографии применяли петро-лейный эфир, т. кип. 40-70С. Растворители сушили по стандартным методикам.
Окисление моно- и тритерпеновых циклических кетонов (6-9) по Байеру-Виллигеру надмуравьиной кислотой
К перемешиваемой при 10oC смеси 5.0 мл (100 ммоль) свежеперегнан-ной муравьиной кислоты и 1.6 (86 ммоль) мл 30% пероксида водорода прикапывали раствор 10.0 ммоль соответствующего кетона (6-9) в 10 мл СН2Сl2. Перемешивали при комнатной температуре. Затем с интервалом в 3 часа к реакционной массе прикапывали две порции по 1.6 мл (172 ммоль) 30% пе-роксида водорода. Через 4 ч реакционную массу выливали в 10 мл охлажденной воды, экстрагировали CH2Cl2 (3 х 50 мл), последовательно промывали
