Содержание к диссертации
Введение
1. Реагенты и условия реакций восстановления ароматических, алициклических и гетероциклических нитросоединений 8
2. Взаимодействие ди- и трииитробензолов с тетрагидридоборатами щелочных металлов 43
2.1. Установление механизма взаимодействия динитроаренов с NaBELj... 43
2.2. Синтез полифункциональных производных тринитроциклогексана 57
2.3.Гидрогенолиз 1 -К-2,4,6-тринитробензолов в реакции с КВЕЦ 60
2.4.Синтез 6,8,10-тринитро-1,4-диоксаспиро[4.5]декана 62
2.5 .Синтез 2,4-динитро-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1 -она 69
3. Получение ди- и тетрааминопроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нонана 72
3.1. Синтез и строение 1,5-динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]-нон-6-ена 73
3.2. Синтез диаминопроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена 79
3.2.1. Исследование условий химического восстановления 80
3.2.2. Каталитическое восстановление производных 1,5-динитро-З-аза-бицикло[3.3.1]нон-6-ена 84
3.3. Синтез насыщенных 3-азабицикло[3.3.1]нонан-1,5-диаминов 86
3.4. Получение аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент 93
3.4.1. Подбор оптимальных условий химического восстановления 3-R3-7-PJ-6-R2-l,5 -динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов 93
3.4.2. Каталитическое восстановление 3-К-1,5-диамино-3-азабицикло- [3.3.1]нон-6-ен-7-карбоновых кислот 97
3.5. Стадийный механизм каталитического гидрирования динитропро- изводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена 108
3.6. Биологическая активность производных 3-азабицикло[3.3.1 ]нонана. 111
4. Применение реакций селективного гидрирования в синтезе гете роциклических систем 114
4.1. Синтез нитропроизводных 2,3-дигидробензофурана и оксаазатри-
циклодекан-2-она 114
4.1.1. Синтез 2-метил-4-нитро-2,3-Дигидробензофуран-5-ола в условиях реакции Нефа 115
4.1.2. Синтез и строение 6,11-диметил-1,9-динитро-5-окса-11-азатрици-кло[6.4.0.04'9]додекан-2-она 118
4.2. Синтез амидных, карбдиамидных и сульфамидных производных 2- [2-(п(м)-аминофенил)-этил]бензимидазола 133
Выводы 192
Литература 194
Приложение 208
- Реагенты и условия реакций восстановления ароматических, алициклических и гетероциклических нитросоединений
- Синтез полифункциональных производных тринитроциклогексана
- Синтез диаминопроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена
- Синтез 2-метил-4-нитро-2,3-Дигидробензофуран-5-ола в условиях реакции Нефа
Введение к работе
Важнейшей проблемой современной органической химии является разработка новых методов синтеза полифункциональных карбо- и гетероциклических соединений, широко используемых в качестве лекарственных препаратов, средств защиты растений, фотографических материалов, полупродуктов для красителей и т.д. Значительную часть этих веществ синтезируют из ароматических нитросоединений путем вовлечения аренов в реакции различных типов. Направленное использование восстановительной активации нит-роаренов путем взаимодействия с нуклеофильными агентами, в частности, гидрид-ионом, а также хемоселективное восстановление нитро- и других функциональных групп открывает широкие синтетического возможности для получения новых полифункциональных 1\[,0-гетероциклических соединений.
Целью данной работы являлась разработка методов хемо- и региосе-лективного восстановления нитроаренов для получения карбо- и гетероциклических соединений. Для выполнения данной цели были поставлены и успешно решены следующие конкретные задачи: изучение стадийного механизма и условий ионного гидрирования ди- и тринитроаренов комплексными гидридами щелочных металлов; разработка методов получения ди- и тетрааминопризводных 3-азабицик-ло[3.3.1]нона; синтез нитропроизводных 2,3-дигидробензофурана и оксаазатрициклоде-кан-2-она с применением реакций селективного гидрирования; получение широкого ряда производных бензимидазола;
В настоящей работе впервые проведено детальное экспериментальное и теоретическое исследование реакции селективного восстановления ароматического кольца ди- и тринитроаренов тетрагидридоборатами щелочных металлов, установлено строение образующихся при этом анионных моно-, ди- и триаддуктов, показано, что восстановительная активация нитроаренов является удобным методом получения насыщенных и ненасыщенных нитро-
7 алициклических соединений. Проведено изучение реакции восстановления 3-R-7-R'-6-R-l,5 -динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов, что позволило получить широкий ряд ди- и тетрааминопроизводных данного класса соединений. Установлено, что восстановление азабициклононенов характеризуется высокой хемоселективностью и в зависимости от условий гидрирования, строения субстрата и природы катализатора сопровождается образованием предельных и непредельных диаминов. Установлена возможность использования восстановительной активации нитроаренов в синтезе ряда производных 2,3-дигидро-бензофурана и оксаазатрициклодекан-2-она. Разработан метод получения 2-[2-(п(м)-аминофенил)этил]бензимидазола, на основе которого методом параллельного жидкофазного синтеза созданы новые комбинаторные библиотеки амидных, карбдиамидных и сульфамидных производных, удовлетворяющих потребностям высокопроизводительного скрининга органических соединений.
Реагенты и условия реакций восстановления ароматических, алициклических и гетероциклических нитросоединений
Одной из наиболее интенсивно развивающихся областей органической химии в настоящее время является химия гетероциклических соединений, всё возрастающий интерес к которым обусловлен их повышенной биологической активностью, что открывает широкие перспективы для использования данного класса соединений в синтезе лекарственных препаратов, средств защиты растений, стимуляторов роста и т.д.
Поэтому разработка удобных методов синтеза гетероциклических соединений и исследование их свойств является весьма актуальной задачей. Особое место в разработке целенаправленных методов синтеза соединений данного класса принадлежит выбору субстрата, который должен содержать легко уходящую группу и активирующие заместители, обеспечивающие высокую скорость замещения, должен быть доступным и достаточно устойчивым в условиях реакции реагентом, отвечать требованиям целевого назначения. Анализируя вышеизложенные требования, а также имеющиеся литературные данные, следует отметить, что нитроароматические соединения представляют собой прекрасную сырьевую базу для синтеза разнообразных гетероциклических систем. В настоящее время накоплен достаточно обширный фактический материал по рассматриваемой проблеме, отраженный в монографиях [1-3] и в ряде обзорных статей [4-17]. В данном обзоре обобщен и систематизирован материал, касающийся особенностей и разнообразия реакций восстановления нитросоединений. Рассмотрены реакции восстановления, целевыми продуктами которых являются амины, кроме того, обсуждаются результаты исследований по использованию восстановительной внутримолекулярной циклизации в синтезе гетероциклических соединений.
Быстрое и селективное восстановление нитросоединений важно не только для получения аминопроизводных в лабораторном органическом синтезе, но и в промышленном масштабе. Ароматические и гетероциклические амины широко используются, являясь важными промежуточными звеньями в синтетической цепи, направленной на получение средств окрашивания, фотографических материалов, фармацевтических препаратов, антиок-сидантов и т.д. Восстановление нитросоединений до соответствующих аминов - одно из активно развивающихся направлений в синтетической органической химии, при этом используется обширное множество восстанавливающих агентов, постоянно разрабатываются все более эффективные и хе-моселективные методы восстановления, что является особенно важным при работе со сложными полифункциональными нитросоединениями.
Методы восстановления обычно разделяют на две группы: восстановление молекулярным водородом в присутствии катализаторов, так называемое каталитическое гидрирование, и восстановление прочими неорганическими и органическими реагентами - химическое восстановление. Каталитическое гидрирование представляет, по существу, единый синтетический метод, базирующийся на применении простейшего и универсального восстановителя, ограниченного круга катализаторов и отличающийся значительной общностью техники эксперимента при широком диапазоне изменений отдельных параметров химического процесса. Методы химического восстановления, напротив, весьма разнообразны и различаются между собой природой восстановителя, экспериментальными условиями и механизмом реакций, областью применения, что будет проиллюстрировано примерами использования наиболее эффективных восстанавливающих систем в синтезе ароматических и алифатических аминосоединений.
В отдельную группу можно выделить синтезы, в которых аннелирова ние гетероцикла происходит с участием аминогруппы, образующейся при восстановлении нитрогруппы аренов. Следует отметить, что метод восстано t вительной внутримолекулярной гетероциклизации характеризуется значи тельным разнообразием приёмов и способов его реализации, что обусловлено, прежде всего, практически неограниченными возможностями варьирования природы бинуклеофила. К образованию гетероциклических соединений приводит циклизация, например, таких соединений, как о-нитрофенилкарбоновых кислот и их разнообразных производных (методы Байера, Байера-Древсена), нитрофенилацетонитрилов (метод Пшорра-Хоппе), 2,Р-динитростиролов (метод Неницеску), нитростирилкарбоновых кислот (метод Вирмана), фенилгидразонов альдегидов и кетонов (метод Фишера) и т.д. Восстановительной циклизации могут подвергаться как продукты SN11 —реакций, так и промежуточно образующиеся сг н-аддукты, в связи с чем можно выделить две большие группы реакций: те, в которых замыкание гетероцикла происходит in situ, без выделения промежуточных продуктов, и реакции постадийного синтеза. Кроме того, определённое разнообразие методу циклизации придает как природа восстанавливающих агентов, так и глубина редуцирования нитрогруппы. И, наконец, методы восстановительной циклизации могут быть объединены в отдельные группы исходя из структуры синтезируемых гетероциклических соединений. Рассмотрев обширный фактический материал по применению восстановительной гетероциклизации в синтезе разнообразных гетероароматических соединений, мы пришли к выводу о том, что наиболее целесообразно провести его классификацию, исходя из природы бинуклеофила, подвергающегося внутримолекулярной циклизации.
Восстановительная циклизация 2-нитроарилкарбоновых кислот и их производных является одним из наиболее распространенных методов синтеза оксигетероциклических соединений. В старых методах исходные продукты получали путём нуклеофильного замещения галогена в 2-хлор- или 2-фторнитробензолах карбанионами алкиловых эфиров дикарбоновых кислот с последующим гидролизом и декарбоксилированием. Более общим и эффективным способом получения эфиров 2-нитроарилкарбоновых кислот является ВНЗ водорода в нитроаренах карбанионами алкилхлорацетатов, пропио-натов и др. [18], применение которого значительно расширило синтетическую базу, используемую для получения гетероциклов.
Синтез полифункциональных производных тринитроциклогексана
К настоящему времени получено сравнительно небольшое число замещенных нитроциклогексанов путем восстановления нитробензолов [148]. Вместе с тем нитроциклоалканы являются ценными продуктами для синтеза полифункциональных производных карбоциклического и гетероциклического ряда [149]. Поэтому расширение круга синтезированных замещенных три-нитроциклогексанов и изучение их свойств является актуальной задачей.
В этой связи был синтезирован ряд 1-замещенных 2,4,6-тринитро-циклогексанов взаимодействием производных 1,3,5-тринитробензола с тетра-гидридоборатом калия (схема 2.3). Вследствие того, что связи С-На1, С-О и C-N подвергаются полному или частичному гидрогенолизу (см. раздел 2.3), мы остановили свой выбор прежде всего на восстановлении производных тринитробензола, содержащих заместители, связанные с ароматическим кольцом С-С-связью.
В спектре ЯМР Н (в D2O) выделенного продукта наблюдается один узкий синглет при 5 3.56 м.д., свидетельствующий об эквивалентности протонов кольца, что согласуется со структурой гидридного триаддукта 14в. Электронный спектр полученного соединения в воде содержит одну полосу с максимумом поглощения при 237 нм, соответствующую 7С-7С -электронному переходу заряженных нитрогрупп [150]. В ИК спектре обращают на себя внимание интенсивные полосы при 1588, 1260 и 945 см"1, отнесенные, соответственно, к валентным колебаниям v (CN), VasCNCV) и vs(N02 ). Низкочастотный сдвиг (Av 270 и 390 см"1, соответственно) говорит об изменении порядка связей C-N и N-O [151]. Подтверждением предложенной структуры является тот факт, что при действии уксусной кислоты на соединение 14в образуется 1,3,5-тринитроциклогексан 20 (выход 47%).
Таким образом, при действии на 1,3,5-тринитробензол избытка сильного нуклеофильного агента, которым является гидрид-ион, реализуется поста-дийный механизм восстановления ароматического кольца в циклогексановое. Очевидно, что реализация такого механизма предполагает наличие в ароматическом кольце трех сильных электроноакцепторных заместителей, способных стабилизировать промежуточно образующиеся анионные а-аддукты нитросоединения с гидрид-ионом.
Выделенные тринитроциклогексаны 20-25 были проанализированы методами ИК и ЯМР спектроскопии. В ИК спектрах соединений 20-25 обращают на себя внимание интенсивные полосы в области 2500...3000 см"1, соответствующие колебаниям алифатических С-Н связей и свидетельствующие о восстановлении ароматического кольца. Полосы нитрогрупп наблюдаются в характерной для нитроалканов области [152]: 1535...1540 и 1320...1340 см"1. Интересно, что соединение 22 образуется из 2,4,6-тринитробензальдегида, что указывает на восстановление С=0 связи под действием КВН4. В ИК спектре тринитроциклогексанкарбоновой кислоты 23 наблюдается уширенная за счет водородных связей полоса карбоксильной группы в области 3000 см 1 и, кроме того, полоса v(C=0) при 1700 см"1.
Некоторые из соединений 20-25 имеют растянутые температуры плавления, что можно объяснить возможностью выделения смеси конформеров с аксиальным и экваториальным расположением заместителей. Это подтверждается спектрами ЯМР, которые содержат ряд мультиплетов, неразрешенных вследствие спин-спинового расщепления высшего порядка. Сигналы метиленовых протонов наблюдаются в области 8 2.30...3.50 м.д., а сигналы протонов, связанных с атомами углерода при нитрогруппах, образуют группу сигналов в области 8 4.60.. .5.70 м.д.
Синтез диаминопроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена
Проведенные исследования показали, что 1,5-диамино-З-азабицик-ло[3.3.1]нон-6-ены могут быть получены при использовании как химического, так и каталитического гидрирования . Подбор условий химического восстановления начали с использования классических восстанавливающих систем, в частности, Fe/FeS04,H2S04, Fe/HCl(K0Hu.), Zn/HC1(K0HU.). Реакцию восстановления проводили следующим образом. Восстановление З-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-б-ена (34) Fe/FeS04, H2SO4 Нитросоединение 34, растворенное в серной кислоте, добавляли по каплям к предварительно нагретой до кипения смеси FeSCVTtkO и железного порошка в 10% H2SO4 . Реакцию проводили при интенсивном перемешивании и кипячении в течение 4 часов, при этом окраска реакционного раствора менялась от светло-желтой до коричневой. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ, используя для идентификации исходного нитросо-единения 34 систему толуол-гексан-ацетон (4:1:1), в которой образующийся диамин остается на старте. Для обнаружения последнего была экспериментально подобрана более полярная система: этанол-аммиак (4:1), в которой диамин дает одно пятно с Rf=0,5, а нитросоединение остается на старте. По окончании реакции раствор охлаждали, нейтрализовали 40% NaOH до рН 7, отделяли от железного шлама. При вакуумировании фильтрата образуется остаток бежевого цвета, из которого целевой диамин экстрагировали кипящим диэтиловым эфиром. Через эфирную вытяжку пропускали газообразный хлороводород до сильнокислой реакции, при этом выпадает белый осадок. Выделение диамина в виде гидрохлорида обусловлено тем, что в свободном виде - это маслообразный, не кристаллизующийся продукт, разлагающийся при попытке его перегонки в вакууме. По данным элементного анализа выделенный гидрохлорид содержит три молекулы НС1 на одну молекулу диамина. Выход целевого диамина 39, поученного данным способом, составил 34 %.
Восстановление 3-метгиі-1,5-динитро-3-азабщикло[3.3.1]нон-б-ена (34) Fe/HCl При использовании данной восстанавливающей системы была предпринята попытка изучения влияния порядка смешения реагентов на выход и чистоту целевого диамина. В первом случае к солянокислому раствору нитросоединения 34, нагретому до кипения, порциями добавляли металлическое железо. При внесении каждой последующей порции раствор мутнел и приобретал все более глубокую зеленую окраску. По данным ТСХ реакция завершается за 50 минут. Выделение и очистку целевого продукта проводили по описанной выше методике. Выход диамина, полученного при использовании данного метода, оказался крайне низким и составил 14,5 %.
Во втором случае к солянокислому раствору нитросоединения 34 сразу присыпали все количество железного порошка и по каплям прибавляли дополнительное количество концентрированной соляной кислоты. Реакцию вели при кипячении в течение 30 мин. Выделение и очистку целевого продукта проводили по описанной выше методике. По данным ТСХ в эфирной вытяжке наряду с целевым диамином содержится второй компонент, который не отделяется от основного вещества при высаждении последнего хлороводоро-дом. По всей вероятности, данная примесь представляет собой продукт неполного восстановления исходного нитросоединения, в частности, гидроксиламин, что и было подтверждено химическим способом по реакции с раствором AgNC 3. Таким образом, данный метод восстановления, по сравнению с предыдущим, не только не сопровождается повышением выхода целевого диамина (17 %), но и приводит к получению недостаточно чистого вещества. Восстановление 3-метип-1,5-динитро-3-азабщикло[3.3.1]нон-б-ена (34) Zn/HCl Нитросоединение 34 растворяли в разбавленной соляной кислоте, вносили цинковую пыль и по каплям прибавляли концентрированную соляную кислоту. Реакционную смесь нагревали до кипения. Время синтеза составило 45 минут. Далее реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали 40% NaOH до рН 7, отделяли от гидроксида цинка, фильтрат упаривали досуха под вакуумом. Из остатка серого цвета диамин экстрагировали горячим диэтиловым эфиром. Эфирную вытяжку упаривали и через ее. концентрированный раствор пропускали газообразный хлороводород до сильнокислой реакции. Выпадал белый осадок, который при высыхании на воздухе превращался в порошок коричневого цвета. Продукт загрязнен и получается с низким выходом (29 %).
Таким образом, полученные экспериментальные данные показывают, что использование классических восстанавливающих систем с целью получения 3-метил-1,5-диамино-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена является малоэффективным, что потребовало проведения дальнейших поисковых исследований. Анализ литературных данных по восстановлению карбо- и гетероциклических нитросоединений показал, что в ряде случаев удается значительно повысить эффективность восстановительных процессов при проведении реакции в среде органических растворителей, среди которых наиболее часто использовались низшие алифатические спирты [203]. Применение данной методики для наших динитросоединений оказалось также весьма результативным. Восстановление провели при использовании следующих систем: Fe/HCl-EtOH, Zn/HCl-EtOH, Sn/HCl-EtOH. Во всех случаях наблюдалось значительное повышение выхода целевого диамина (табл. 3.1). Однако, наиболее эффективной оказалась система Fe/HCl-EtOH, при использовании которой выход целевого диамина достиг 84 %, в сравнении с 14,5 % , когда восстановление проводили без добавления этанола. Восстановление 3-метгш-1,5-динитро-3-азабщикло[3.3.1]нон-6-ена (34) Fe/HCl-EtOH Нитросоединение 34 растворяли в горячем этаноле, вносили все количество железа и по каплям добавляли концентрированную соляную кислоту. Реакционную смесь нагревали до кипения. Время синтеза составило 1,5 часа. Выделение и очистку целевого диамина проводили по описанной ранее методике. Продукт выделен по данным ТСХ и ЯМР !Н спектроскопии в индивидуальном виде с выходом 84 %.
Аналогичным образом были осуществлены синтезы при использовании в качестве восстанавливающих систем Zn/HCl-EtOH и Sn/HCl-EtOH. Результаты проведенных экспериментов представлены в таблице 3.1.
Исследование реакции каталитического гидрирования показало, что на хемоселективность процесса существенное влияние оказывает природа катализатора и природа заместителя при двойной связи азабициклононеновой системы. Так, гидрирование 6-метокси- и 6-феноксизамещенных 3-азаби-цикло[3.3.1]нон-6-енов 36 и 37 молекулярным водородом над никелевым скелетным катализатором, широко используемым для восстановления цик-лоалифатических непредельных нитросоединений, в метаноле при температуре 20 С и давлении 20 атм дает соответствующие 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-1,5-диамины 41, 42. Восстановление же незамещенных бициклононенов при использовании указанных мягких условий идет не селективно и приводит к образованию предельных диаминов. Каталитическое гидрирование 6-хлорпроизводного 38 сопровождается гидрогенолизом связи С-С1 и образованием незамещенного предельного диамина 46. Селективное восстановление нитрогрупп в незамещенных бициклоно-ненах было осуществлено с использованием высокоселективного катализатора Линдляра, в результате чего из 3-метил- и 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов 34, 35 были получены соответствующие непредельные диамины 39, 40.
Выделенные с выходами 81-91% целевые диамины 39-42 представляют собой маслообразные, некристаллизующиеся продукты, которые разлагаются при попытке их перегонки в вакууме. Поэтому их выделяли в виде гидрохлоридов, содержащих, по данным элементного анализа три молекулы НС1 на одну молекулу диамина.
Синтез 2-метил-4-нитро-2,3-Дигидробензофуран-5-ола в условиях реакции Нефа
Так, при действии на соединение 83 концентрированной соляной кислотой при температуре -5 — О С был получен 2-метил-4-нитро-2,3-дигидробензофуран-5-ол 84 с выходом 55 % (схема 4.1, путь А). Предположительный механизм образования 2-метил-4-нитро-2,3-дигидробензо-фуран-5-ола может быть описан следующим образом. Под действием сильной минеральной кислоты яя/?а-нитрогруппа динатриевои соли восстановленного аддукта Яновского подвергается протонированию с образованием аг/мнитро-кислоты, которая по реакции Нефа дает карбонильное соединение. Ароматизация последнего в кислой среде приводит к образованию двухатомного дие-нола, который в результате внутримолекулярной циклодегидратации образует кумарановое производное 84.
Состав строение полученного соединения 84 доказаны данными ИК и ЯМР !Н спектроскопии. В ИК спектре синтезированного 2-метил-4-нитро-2,3-дигидробензо-фуран-5-ола 84 (рис. 4.1) наблюдаются интенсивные полосы симметричных и антисимметричных колебаний нитрогрупп в области 1325... 1365см"1 и 1535... 1545см"1, соответственно. Поглощение в области 3200...3260см"1, которое может быть отнесено к колебаниям ОН-групп, а также отсутствие поглощения в области колебаний С=0 - связи, однозначно свидетельствует о восстановлении карбонильной группы под действием NaBHi. Полосы в области 1090... 1165см"1 характерны для колебаний эфирной связи v (С-О).
При рассмотрении спектра ЯМР !Н (рис. 4.2) синтезированного соединения 84 можно сделать следующее отнесение сигналов. В слабом поле 5 10... 11 м.д. фиксируется слегка умеренный синглет протонов ОН-группы. Сигналы ароматических протонов Н6 и Н7 проявляются в виде дублетов (J3 8.85 Гц) при 8 6.92...7.04 и 6.84...6.93 м.д.
Протоны метиленовой группы фуранового кольца магнитно неэквивалентны и дают два дублета дублетов в области 5 3.23...3.92 и 3.00...3.34 м.д. с геминальной и вицинальной константами спин-спинового взаимодействия 17.09 и 7.94...9.76 Гц, соответственно. Метановый протон Н2 расщеплён в мультиплет и наблюдается в области 8 4.60.,.5.87 м.д. Протоны метильной группы дают ожидаемый набор сигналов.
Природа и концентрация кислотного агента, действие которого приводит к образованию монояг/шштрокислоты, оказывает существенное влияние на выход 2-метил-4-нитро-2,3-дигидробензофуран-5-ола 84 (табл. 4.1, 4.2). Анализ полученных экспериментальных данных свидетельствует о том, что внутримолекулярная циклизация восстановленной динатриевой соли происходит при участии только соляной кислоты. При действии Н3РО4 наблюдается образование следовых количеств кумарана 84, проведение реакции в присутствии H2SO4, HNO3, СНзСООН не приводит к образованию целевого продукта. Выход соединения 84 зависит не только от природы кислотного агента, но и от его содержания. При увеличении концентрации соляной кислоты выход конечного продукта возрастает от 6 до 55 %, достигая максимального значения при использовании концентрированного раствора НС1. Оптимальный температурный режим реакции лежит в интервале от -5 до 0С (табл 4.3). При температуре выше 20С образование 2-метил-4-нитро-1,2-дигидро-бензофуран-5-ола 84 не наблюдается, а образуется сложная смесь неиденти-фицированных веществ.
Наличие в структуре анионных аддуктов Яновского 2,4-ДНФ реакци-онноспособных карбонильных групп позволяет получать на их основе и другие азот- и кислородсодержащие гетероциклы (схема 4.1, путь Б). Сочетание экзоциклического конформационно подвижного Р-карбонильного заместителя в боковой цепи и эндоциклического фрагмента ос,р-ненасыщенного кетона открывает возможность для осуществления внутримолекулярной циклизации с образованием дополнительного кислородсодержащего цикла.
С целью получения новых кислородсодержащих гетероциклических соединений был проведен синтез аддукта Яновского 82 с одновременным восстановлением карбонильной группы 2-оксопропильного заместителя в с помощью NaBHt. Этот реагент, обладающий высокой хемоселективностью, применяется для избирательного восстановления карбонильной группы насыщенного кетона в присутствии сопряженной связи С=0. Делокализация заряда в ненасыщенной системе уменьшает ее чувствительность к нуклео-фильной атаке, и гидрид-ион присоединяется только к атому углерода карбо-нила насыщенного фрагмента [208].
Гидрирование анионного аддукта Яновского 82 проводили под действием трёхкратного избытка тетрагидридобората натрия при постоянном перемешивании и температуре 15-20С в смеси растворителей вода - ацетонит-рил (1: 1). Время реакции 20-30 минут. Промежуточно образующийся при этом вторичный спирт общей структуры 83 (схема 4.2) без выделения из реакционной системы вводили в конденсацию Манниха с метиламином и формальдегидом. Реакцию проводили в слабокислой среде (рН = 6) при температуре 15-20 С с использованием внешнего охлаждения. После упаривания то-луольного экстракта реакционного раствора был получен кристаллический остаток, из которого методом колоночной хроматографии (силикагель, элю-ент - толуол) было выделено индивидуальное вещество с выходом 65 %. Me 120 тодами ИК, ЯМР !Н спектроскопии, элементным анализом было установлено, что строение синтезированного соединения описывается структурой 6,11-ди-метил-1,9-динитро-5-окса-11 -азатрицикло[6.4.0.04 9] додекан-2-она (85), представляющего собой Н,0-содержащий трицикл.
В пользу предложенной структуры синтезированного трициклического соединения 85 свидетельствует наличие в ИК спектре образца интенсивных полос поглощения в области 1545-1550 и 1340-1365 см"1, соответствующих валентным колебаниям нитрогрупп. Валентные колебания связи С=0 эндо-циклической кетогруппы обнаруживаются в области 1725-1755 см"1. Полоса поглощения в области 1085-1145 см"1 соответствует валентным колебаниям эфирной группы СОС пиранового цикла.
Отнесение сигналов в спектре ЯМР синтезированного соединения было сделано с помощью двумерной спектроскопии, что позволило надежно доказать его строение и установить конформацию. Так, в спектре ЯМР Н (рис. 4.3) наблюдаются сигналы 11 химически или магнитно неэквивалент-ных протонов, а в спектре ЯМР С - 10 атомов углерода цикла (рис. 4.4). Не имеющие корреляционных пиков в 21)-спектре HSQC (рис. 4.5) сигналы при 8с 197.14, 93.19 и 86.39 м.д. относятся к атому углерода группы С=0 и атомам С1 и С9, соответственно. Различить сигналы четвертичных углеродных атомов позволяет наличие соответствующих кросс-пиков через две связи Н4/С9, Н10е/С9, Н10а/С9 и H VC1, Н1 VC1 в спектре НМВС (рис. 4.6).
В спектре ЯМР !Н соединения 85 сигналы а-протонов пиранового цикла Н4 и Н6 наблюдаются в слабом поле в виде мультиплетов при 5 5.02 и 3.79 м.д., соответственно, и обнаруживают кросс-пики через одну связь в спектре HSQC (рис. 4.5) с сигналами атомов С4 и С6 (8С 71.95 и 61.64 м.д.).
