Введение к работе
Актуальность темы. Элеутезиды, обладающие таксолоподобным механизмом действия, являются перспективными соединениями для создания противораковых препаратов. Полные синтезы элеутезидов и их аналогов позволили изучить зависимость цитотоксической активности от природы заместителей при элеутезидном ядре. Тем не менее, не изучена зависимость активности от степени упрощения строения ядра.
Принимая во внимание это обстоятельство, а также факты, с одной стороны, значительного вклада остатка N-метилурокановой кислоты в цитотоксические свойства элеутезидов, а с другой – противоопухолевой активности ряда лактонов среднего и большого размеров циклов, следует отметить научную и практическую значимость разработки методов синтеза аналогов этих труднодоступных морских дитерпеноидов, в том числе, имеющих гибридную с лактонами топологию центрального фрагмента на основе не изученного в этом отношении хирального источника – левоглюкозенона. Эти работы актуальны как в плане изучения взаимосвязи структура – активность, так и развития методологии синтетической органической химии.
Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме: "Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами" (№ гос. регистрации 0120.0 801447), при финансовой поддержке РФФИ (гранты №08-03-97033-р_поволжье_а, №11-03-97024-р_поволжье_а), ФЦП ''Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы'' (Госконтракт №14.740.11.0367), программы Президиума РАН ''Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов'', программы ОХНМ ''Медицинская химия: молекулярный дизайн физиологически активных соединений и лекарственных препаратов''.
Цель работы. Разработка методов синтеза ключевых интермедиатов и лактонов со средним и большим размерами циклов для аналогов элеутезидов на основе левоглюкозенона.
Научная новизна и практическая значимость. На основе аддукта левоглюкозенона и пиперилена разработана схема получения ключевого интермедиата для аналога элеутезида с метилбицикло[4.1.0]гептеновым циклом А. Установлен вероятный путь протекания реакции раскрытия эпоксидного цикла – восстановления цианогруппы в (1R,2R,6S)-[(2'S)-оксиран-2'-ил]-2-метилциклогекс-3-ен-1-карбонитриле под действием RedAl [натрия бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид], инициируемой генерацией карбаниона в присутствии незначительных количеств воды. Осуществлена внутримолекулярная карбоциклизация аддуктов Михаэля левоглюкозенона с ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром, 1,1,1-триметилацетилацетоном, а также с 2-ацетилциклогексаноном и 2-ацетилциклододеканоном в аннелированные циклогексаноны и их спиропроизводные.
Разработаны условия проведения реакции 1,4-присоединения к левоглюкозенону енаминов циклопентанона, циклогексанона, циклогептанона и циклододеканона. С использованием аддукта левоглюкозенона и димедона на основе 4-стадийной схемы, включающей озонолитическое расщепление мостиковой енольной двойной связи в бицикле, получен деканолид, аннелированный с дигидропирановым циклом, перспективный для последующей модификации в оксааналог элеутезидов.
Разработана методология синтеза хиральных лактонов среднего и большого размеров циклов кетализацией аддуктов Михаэля левоглюкозенона с циклопентаноном, циклогексаноном, циклогептаноном, циклододеканоном и последующим расщеплением мостика с кетальной функцией бициклической системы действием пиридинийхлорхромата (РСС).
С целью изучения взаимосвязи структура – цитотоксическая активность осуществлены синтезы эфиров N-метилурокановой кислоты с гидроксипроизводными ферутинола, изофотосантонина, ацетонида глицерина и одного из синтетических предшественников простагландинов. Получен N-метилуроканат ациклического производного нового деканолида.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на Всероссийской научной конференции “Современные проблемы органической химии”, посвященной 100-летию со дня рождения академика Н.Н. Ворожцова (Новосибирск, 2007), Международной научно-технической конференции “Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука – образование - инновации” (КНР. Харбин – Санья, 2008), V Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Уфа, 2008), VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой “Химия и медицина, Орхимед-2009” (Уфа, 2009), Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых “Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании”, посвященной 100-тию БашГУ (Уфа, 2010), XII Молодежной конференции по органической химии (Суздаль, 2009), Всероссийской научной конференции “Актуальные проблемы химии. Теория и практика” (Уфа, 2010), Всероссийской научной конференции “Актуальные проблемы химии. Теория и практика” (Уфа, 2010), I Республиканской конференции молодых ученых “Химия в интересах человека” (Уфа, 2011), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), VI Всероссийской научной INTERNET-конференции “Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии” (Уфа, 2011), Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых “Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании” (Уфа, 2011), XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 5 статей в рецензируемых журналах и тезисы 15 докладов на конференциях.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора на тему "Синтез биологически активных лактонов среднего и большого размеров циклов", обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Работа изложена на 149 страницах, содержит 1 таблицу, 1 рисунок. Список цитируемой литературы включает 119 наименований.
![Синтез аналогов природных хинонов на основе реакции [4+2]-циклоприсоединения силоксибутадиенов](/i/i/4460/49241.png "Синтез аналогов природных хинонов на основе реакции [4+2]-циклоприсоединения силоксибутадиенов Нечепуренко Иван Васильевич")
![6,7-дихлор-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-6-ен-8-он в синтезе аналогов хлорвулонов](/i/i/4274/444267.png "6,7-дихлор-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-6-ен-8-он в синтезе аналогов хлорвулонов Байбулатова Гюзель Минияровна")