Введение к работе
Актуальность проблемы. Синтез бензо[с]фенантридшовых алкалоидов привлекает внимание исследователей вследствие проявляемой, юга противоопухолевой и антилейкемической активности. В их числе фагаронин, выделенный из растения Pagara zarithoxyioidea, нашел клиническое применение.
В настоящее время синтезированы и виявлена противоопухолевая активность некоторых структурных аналогов нитидана и фагаронина о цикло-пентановым кольцом »с" - инденоизохинолинов. Результаты этих исследований показали, что инденоизохинолины в эксперименте более активны в отношении лейкемии Ы2Ю, чем ШІТИДИН и фагаронин, тогда как в случав лейкемии Р388 этот порядок обратная. Поэтому исследования в ряду инденоизохинолинов также представляются перспективными.
Тема диссертационной работа находится в соответствии с координационным планом АН СССР по тонкому органическому синтезу на 1986-1990 г.г. (код 2.11.2.4- синтез новых гетероциклических систем).
Цель работы. Целью настоящей работы явилась разработка катода синтеза О-метилоЕого' эфира фагаронина и его структурного аналога - инде-ноизохиншшна, исходя из синтетически доступного (і)-іза-гидроксккси-лоїшшша по биогенетическому типу с целью изучения их.протпЕоопухо.те-вой активности.
Научная новизна и практическая значимость. Разработан препаративный синтез (-)-іЗп-гидроксиксилошшина, исходя из промышленного полупродукта дихлорфосфата 3,4-дигидропапаверина, на основе которого предложен новый метод синтеза бензо[с]фенантридинов по биогенетическому пути. Показано, что 1за-гидроксильная группа может легко эдшдтеироваться с образованием Л1 '-связи. Предложенный метод позволяет получать биологически активний 0-метиловый эфир фагаронина с суммарным выходом 27. что втрое превышает выход по ранее предложенным методам. Рентгеноструктурным исследованием установлена .абсолютная конфигурация оксазолидина при хиральных атомах С1 и с10Ъ, которая является 1н*,10Ък1 а не 1S ,.юьн как полагали ранее. Исследована кристаллическая структура (-)-1 зр-гидрокснксилошшина - показано транс-хшолизидиновое сочленение в/с-колец. Получена ранее неизвестная четвертичная соль - иодметилат (-)-ІЗа-гидроксиксилоішюша - с транс-хинолизидинозой системой, которая подтверждена как ЯМР1н и 13с спектрами, так и. рентгеноструктурным исследованием. Найдено, что четвертичные соли (-)-1За-гидроксиксилогашина в
условнях расщепления по Гофману при кипячении в абсолютном трет.-Оутшювом спирте с избытком кон как с цис-хинолизидешовой, так и с транс-хинолизидиновой структурой с количественным выходом образуют ABD-синтон. Модифицированная реакция по Гофману позволяет получать из про-тоберберина ABD-синтбн в одну стадию с выходом 90%, тогда как обычно переход от протоберберинов к таким синтонам осуществляется в 4 стадии. Разработан и предложен новый препаративный метод синтеза циклопентано-вых аналогов Оензо[о]фенантридинов - инденоизохинолинов. Обнаружено необычное поведение 5,1 -диметил- 2,з,8,9-твтрвметокси-11Н-индено[1,2-о]-изохинолона при взаимодействии с ЬШН. (NaH), сопровождающееся генерированием карбаниона. Сіштезирован ряд ранее неизвестных производных инденоизохинолинов. Изучение их противоопухолевой активности показало,
ЧТО ИНДеНОИЗОХШОЛИНЫ 0ОЛЄЄ аКТИВНЫ ПО ОТНОШеНИЮ К ЛеЙКеМИИ L1210,
чем бензо[о]фенантридины, тогда как по отношению к лейкешш Р388 этот порядок обратный.
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 6 статей. Результаты исследования доложены на Всесоюзных конференциях: "Химия азотсодержащих гетероциклических соединений" (Черноголовка, 1991), биологическая часть - "Химия индола" (Тбилиси, 1991).
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литегптуры, посвященного методам синтеза 0знзо[о]феііактридинов; обсуждения результатов собственных исследований; экспериментальной части и выводов. Работа изложена на 165 страницах, cor-раит 15 таблиц, 9 рисунков и список литературы, включающий 208 ссылок.
![Синтез аналогов природных хинонов на основе реакции [4+2]-циклоприсоединения силоксибутадиенов](/i/i/4460/49241.png "Синтез аналогов природных хинонов на основе реакции [4+2]-циклоприсоединения силоксибутадиенов Нечепуренко Иван Васильевич")
![6,7-дихлор-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-6-ен-8-он в синтезе аналогов хлорвулонов](/i/i/4274/444267.png "6,7-дихлор-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-6-ен-8-он в синтезе аналогов хлорвулонов Байбулатова Гюзель Минияровна")