Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Реакции органических кристаллов 6
1.1 Анизотропные реакции органических кристаллов с газами 16
1.2 Инженерия кристаллов 19
ГЛАВА 2 Двойственная реакционная способность (ДРС) веществ и факторы, влияющие на нее 24
2.1 Реакции двойственного реагирования в гетерогенных условиях 29
2.1.1 Влияние кристаллической структуры таутомерных соединений на ДРС 32
2.1.2 Влияние заместителя в боковой цепи на ДРС тиазолидонов„ 35
2.1.3 Влияние способа кристаллизации на ДРС 38
2.2 Кристаллическая структура тиазолидонов-4 40
2.3 Строение кристаллических солей тиазолидонов-4 44
Заключение 46
Экспериментальная часть 47
ГЛАВА 3 Способы получения исходных реагентов и методики физико-химического анализа синтезированных веществ 47
3.1 Получение исходных реагентов и их основные характеристики 48
3.2 Оценка погрешности 52
ГЛАВА 4 Выращивание кристаллов 2-тиотиазолидин-4-она в органических растворителях 55
4.1 Выделение десмотропных форм
5-бензшшден-2-тиотиазолидин-4-она 70
ГЛАВА 5 Реакционная способность тиазолидонов-4 в твердой фазе 76
5.1 Алкилирование тиазолидонов-4 парами галоидных алкилов 76
5.1.1 Алкилирование 1,3-тиазолидин-2,4-диона него 5-бензилиденпроизводных йодистым этилом 79
5.1.2 Реакция алкилирования 2-тиотиазолидин-4-она
галоидным алкилом 85
5.2 Фосфорилированис солей 2-тиотиазолидин-4-она в твердой фазе 88
5.3 Ацилирование 5-бензилиден-2-тиотиазолидин-4-она в твердой фазе...95 5.3.1 Реакции 5-замещенных производных
2-тиотиазолидин-4-она с формальдегидом 101
5.4 Реакции кристаллов 5-бензилиден-2-тиотиазолидин-4-она
с диазометаном 103
5.5 Влияние катиона субстратана ДРС веществ 115
5.6 Реакция 2-тиотиазолидин-4-она с аминами 117
Выводы 121
Литература
- Инженерия кристаллов
- Влияние заместителя в боковой цепи на ДРС тиазолидонов„
- Оценка погрешности
- Алкилирование 1,3-тиазолидин-2,4-диона него 5-бензилиденпроизводных йодистым этилом
Введение к работе
Реакции органических кристаллов представляют собой одно из перспективных направлений в органической химии. Расширение числа исследований в этой области связано не только с научным, но и практическим интересом, поскольку проведение реакций в гетерогенных условиях (без участия растворителя) позволяет не только снизить себестоимость продукции и получить ценные в практическом отношении вещества, но очень часто обезопасить весь производственный цикл. Таким образом, возрастающий в последнее время интерес к этим реакциям связан с тем, что у них есть ряд существенных преимуществ, делающих их конкурентоспособными с реакциями в растворах.
Но так было не всегда, длительное время им вообще не уделяли внимания, так как из-за того, что лимитирующая стадия, а именно диффузия реагента к границе фаз «продукт - субстрат», проходила очень медленно, они считались не подходящими для использования на производстве и, следовательно, не вызывали особого интереса.
Однако, огромное число научных работ, проведенных у нас в стране и за рубежом и посвященных именно твердофазным реакциям, опровергли это утверждение и вызвали огромный интерес к данной тематике.
Среди химических соединений, твердофазные реакции которых вызывают наибольший интерес, можно выделить соединения, обладающие таутомерией и двойственной реакционной способностью, то есть амбидентные соединения. Это связано с тем, что в растворе они почти всегда дают смесь десмотропных (изомерных) продуктов, которую довольно трудно разделить, но каждый из которых имеет огромное практическое значение.
Целью данной работы является исследование особенностей реакций нуклеофильного замещения, а именно реакций алкилирования, ацилирова-ния, фосфорнлирования и взаимодействия с аминами 2-тиотиазолидин-4онов в твердой фазе. Эти соединения, а также их производные, представляют со- бой биологически активные вещества, имеющие огромное практическое зна чение для разных областей человеческой деятельности. Кроме того, их объе диняет и то, что они обладают двойственной реакционной способностью и являются удобными объектами не только для изучения реакций амбидентных нуклеофилов в твердой фазе, но и для инженерии кристаллов, и для получе- * ния чистых десмотропных форм данных соединений.
Инженерия кристаллов
Этот термин предложил в 1971 году Г. Шмидт [62]. Под ним понимается целенаправленный выбор и создание кристаллических структур, обеспечивающих определенное направление протекающих в них реакций и взаимодействий, отвечающих за образование таких структур [3, 63]. Следует отметить, что истинной инженерией кристаллов будет сознательное использо вание основных взаимодействий, определяющих взаимное расположение молекул в кристалле, а такое явление, как совместная кристаллизация, хоть и обеспечивает необходимые реакционные свойства кристалла, не может рассматриваться как пример истинной инженерии кристаллов, так как выбор веществ для совместной кристаллизации чаще всего удача, а не результат сознательного планирования [3].
Среди взаимодействий, позволяющих предсказывать и формировать кристаллические структуры, особое место занимают такие слабые взаимодействия, как водородные связи. Отметим, что М. Л. Эттер в своей работе [10, 61] разработала правила образования водородных связей в кристаллах, а именно, она дополнила принцип Донахыо, согласно которому в твердом теле все «кислые» атомы водорода участвуют в водородных связях, следующими пояснениями:
а) Акцепторы водородных связей используются максимально, если есть доноры водородных связей.
б) В кристаллах, содержащих несколько потенциальных доноров и ак цепторов, водородные связи предпочтительно образуются между лучшими донорами и лучшими акцепторами.
Следует отметить, что последнее пояснение может быть весьма полезно при анализе строения кристаллов полифункциональных молекул, так как позволяет установить «иерархию» образования водородных связей [10].
Все это положило начало исследованиям в области инженерии кристаллов, и в настоящее время исследования ведутся по двум направлениям:
1) Установление правил агрегации молекул в кристаллах на основе изучения многообразия кристаллических структур. В начале определяют природу сил, объединяющих молекулы в данный ассоциат (это могут быть водородные или другие более слабые специфические и даже ван-дер-ваальсовые взаимодействия), а затем пытаются выделить структурные фрагменты, состоящие из наиболее прочно связанных молекул.
2) Развитие расчетных методов моделирования строения кристаллов, исходя из геометрии молекул [17, 64]. Здесь рассчитывают наиболее выгодное расположение двух молекул (димеров), затем цепей или плоскостей, образованных молекулами, и только затем трехмерную структуру [64]. Кроме того, для инженерии кристаллов могут быть определены два главных правила, а именно: - в кристалле все молекулярные единицы (или строительные блоки) должны иметь одинаковую или энантиоморфную структуру; - если все строительные блоки в кристалле одинаковые, то тогда все межмолекулярные взаимодействия будут соответствовать специфически симметричным процессам.
При этом, если первое правило является очевидным для кристаллографии, то второе, являясь выводом из первого, не столь очевидно.
Таким образом, под инженерией кристаллов можно понимать как выбор и оптимизацию строительных блоков, так и организацию их в большие агломераты с 3D кристаллическими структурами. Такое определение кажется более правильным, так как оно включает и химические, и структурные аспекты [65].
Существенным шагом в развитии инженерии кристаллов стало появление структурных данных, прежде всего Кембриджского банка структурных данных [10]. Использование этих банков данных позволяет как отыскивать кристаллические структуры, обладающие определенными реакционными свойствами, так и выявлять закономерности, формирующие те или иные типы структур [6]. Так, например, тенденция водородной связи N -Н О формировать преимущественно структуры р-типа была обнаружена при обследовании структурных данных, накопленных Кембриджским банком дан-пых [3, 10].
Существует несколько методов для получения органических кристаллов с заданными свойствами и морфологией: - постепенное испарение раствора при комнатной температуре; - растворение при кипячении с последующим остыванием пересыщен ного раствора. Этим способом можно получить наиболее крупные кристал лы. Следует заметить, что успешное получение монокристаллов из пересы щенного раствора во многом зависит от выбора растворителя [3]. - сублимация (этот способ подходит только для термостабильных ве ществ).
В последние годы появилось несколько других методов. Практически все новые методы основываются на таком явлении, характерном для органических кристаллов, как анизотропия, причем именно реакционной.
Влияние заместителя в боковой цепи на ДРС тиазолидонов„
Известно, что изучение гетероциклических соединений в значительной степени связано с выяснением химических свойств реакционных групп. Как-уже отмечалось, одним из факторов, определяющих направление реакции по тому или иному центру амбидентной молекулы, будет распределение электронной плотности в системе сопряженных связей между центрами нуклео-филыюй атаки [112], т.е. во фрагменте Х- - - с- - -N- - - С -- -- Y4 При этом, поскольку функциональные группы тиазолидонов-4 связаны в циклическую систему и оказывают влияние друг на друга [113, 114] и на заместитель R у С5, то изменение эффекта сопряжения оказывает влияние на направление реакции и на соотношение получающихся продуктов.
Так как 2-тиотиазолидин-4-он представляет собой таутомерное соединение, то взаимодействия с электрофильиыми реагентами будут проходить как по одному, так и по другому реакционному центру.
Для прогнозирования реакционной способности центров и оценки передачи эффекта заместителя через тиазолидиновый цикл необходимо знать их относительную основность, так как она коррелирует с направлением реакции при взаимодействии с достаточно жесткими электрофилами.
Согласно литературным данным, «жестким» центром в данной амбидентной системе является атом азота N3. Следовательно, увеличение суммар ного отрицательного заряда в амбидентной системе должно увеличить реакционную способность атома азота N3 в большей степени, чем более «мягкого» атома X в положении 2. С другой стороны, на атом азота существенное влияние оказывает заместитель в бензилиденовой группировке.
Для оценки влияния заместителя на реакционные центры можно использовать уравнение Гаммета (5), применение которого к гетероциклическим системам [115] представляет собой попытку коррелировать два независимых параметра р и а. где а — константа заместителя (является характеристикой электронной природы заместителя и не зависит от строения всей включающей его молекулы); р — реакционная константа (отражает степень интенсивности влияния заместителя на ход реакции и может служить характеристикой той части молекулы, которая заключена между заместителем и реакционным центром, т.е. описывает структурные особенности реагирующего соединения). Таким образом, реакционная константа р является также количественной характеристикой химического строения [116, 117]. Было установлено, что электронная плотность в различных фрагментах кольца зависит от природы экзоциклических гетероатомов X и Y, которые и определяют характер делокализации заряда в гетероциклическом анионе (I IV): ществляемое по системе связей: RC6H4CH=C -S -С (X)-N , т.е. влияние заместителя R на реакционные центры - атомы N3 и X передается через гетероциклическое кольцо и бензилиденовую группировку, т.е. тиазолидиновый цикл является проводящим звеном между ними.
Однако, замещение экзоциклических атомов в различных положениях кольца изменяет электронную плотность в его фрагментах и чувствительность к эффекту заместителя R в бензилиденовой группировке не одинакова. Например, замена атома кислорода во втором положении гетероциклического кольца на атом серы изменяет чувствительность тиазолидонов-4 к эффекту заместителя приблизительно в 3 - 4 раза, а при замене экзоциклического атома О на S в положении С лишь в 1,5-2 раза [119]. Кроме того, у некоторых соединений при замене атома S на О в положении 2 цикла происходит резкое снижение электронной плотности в цепи сопряжения и гетероциклический атом в положении 1 становится не проводящим [114]. Таким образом, можно сделать вывод, что наибольшее влияние на реакционные центры оказывает экзоциклическая группировка во втором положении тиазолидинового кольца. Кроме того, исследование ИК спектров [120, 121] также подтверждает существенное изменение физико-химических свойств заместителя R в 5 положении под влиянием функциональных групп S, NH, О.
В свою очередь, введение заместителя R в бензольное ядро также приводит к изменению относительной нуклеофильности реакционных центров амбидентного аниона, обусловленное различной чувствительностью к этому влиянию. При введении в бензилиденовую группировку субстрата электро-нодонорных заместителей реальна возможность прямого полярного сопряжения заместителей с реакционным центром, которая возрастает при увеличении электроноакцепторных свойств группировки в положении 2 тиазоли-донового цикла [76], т.е. сильные элсктронодонорные заместители локали-зуют заряд на атоме N [122]. Так, в случае производных тиазолидонов-4 реакционный центр у С4, находящийся в прямом полярном сопряжении с заместителем, становится более жестким и не участвует в реакции с мягким га лоидным алкилом, наиболее конкурентоспособным становится более поляризуемый атом у С2 [119, 122]. То есть, введение элсктронодонорных заместителей в бензилиденовое кольцо увеличивает долю тиольной формы, акцепторных заместителей —тионной формы.
Другим примером подобного влияния заместителя R является 2-амино-Д2-селеназолин-4-он и его 5-арилиденовые производные, которые в кристаллическом состоянии существуют преимущественно в аминоформе (А). Но введение электро подо норных заместителей в бензольное кольцо смещает таутомерию в сторону иминоформы (Б), что также подтверждается ИК спектрами [122]:
Оценка погрешности
Ранее было отмечено, что на направление и скорость реакции, а также на реакционную анизотропию (то есть на соотношение продуктов реакции по разным граням кристалла) огромное влияние оказывает структура самого ам-бидентного соединения (система водородных связей и плотная упаковка). Довольно часто плотная упаковка органического кристалла может затруднять течение реакции в его объеме, а иногда делает ее вообще невозможной [88]. С другой стороны, на формирование структуры кристалла оказывает влияние природа растворителя, в котором они выращены, поскольку молекулы растворителя во многих случаях могут образовывать водородные связи с молекулами растущего кристалла и препятствуют образованию водородных связей между самими молекулами кристаллизующегося вещества [118, 124]. В результате происходит ингибирование роста кристалла по наиболее сольва тированным граням, а их площадь увеличивается из-за роста кристалла по остальным граням. При этом в зависимости от растворителя они могут существовать либо в виде мономеров, либо в виде ассоциатов с водородной связью (дим еры или кристалл о соль ваты).
Способность соединений, в нашем случае тиазолидонов-4, образовывать с растворителем легкоразрушимые на воздухе кристалло соль ваты, позволяет создавать структуры, внутренний объем которых становится доступным для реагента за счет образования инертных каналов, появляющихся после удаления молекул растворителя из кристаллосольвата. Также можно изменять и слоистую структуру солей тиазолидонов-4 за счет образования водородных связей одним из центров амбидентной триады с растворителем, что приводит к изменению расстояния катиона соли до конкурентных центров амбидентной триады аниона субстрата.
С целью изучения влияния природы растворителя на кристаллическую структуру тиазолидонов-4 и реакционную способность нуклеофильных центров нами была проведена кристаллизация субстрата из различных растворителей (ацетона, этанола, диоксана, диметилформамида и ацетонитрила).
Для выращивания кристаллов 2-тиотиазолидин-4-она из раствора ацетона, диоксана и этанола в мерной колбе объемом 10 мл при нагревании до 56С растворяли 0.2 г 2-тиотиазолидин-4-она в определенном объеме растворителя и оставляли на 12 часов при Т=20С. В зависимости от объема растворителя образуются кристаллы разной формы и дисперсности, так при выращивании из растворителей с концентрацией 180 мг/мл получаются стабильные на воздухе кристаллы в виде ромбических пластинок толщиной 0.5 мм и длиной 2 -3 мм. При выращивании этих же кристаллов из тех же растворителей, но с концентрацией 10 мг/мл, выпадают кристаллы в виде прямоугольных параллелепипедов с длиной ребра 1 -2 мм. Можно отметить, что при выращивании солей наиболее крупные призматические кристаллы получали при растворении навески соли в 7 мл ацетона. Следует отметить, что в отличие от кристаллов исходных соединений, кристаллы натриевой соли этих веществ, полученные аналогичным способом, разрушаются на воздухе, при этом кристаллы мутнеют. Это связано с тем, что на воздухе они десольвати-руются и продукт реакции образуется в виде полукристаллической фазы, внешне это выглядит как помутнение прозрачного монокристалла.
Кристаллы 5-бензилиден-2-тиотиазолидин-4-она выращивали из этих же растворителей, для этого при нагревании до 56С в мерной колбе объемом 10 мл растворяли 0.1 г 5-бензилиден-2-тиотиазолидин-4-она в 7.5 мл растворителя и оставляли на 12 часов при температуре 4С в холодильнике. Кристаллы выпадали в виде прямоугольных желтоватых призм длиной 5 мм, а при концентрации 13 мг/мл они представляли собой прозрачные желтоватые иглы длиной около 5 мм и сечением 1 мм. Эти кристаллы также стабильны на воздухе.
Кристаллографические данные полученных кристаллов приведены в таблице 5, на рисунке 1 изображена проекция молекул 2-тиотиазолидин-4-она в плоскости ас.
Во всех случаях, за исключением щелочных солей этих соединений, были получены чистые кристаллы со стабильной температурой плавления 206 С, которая отличалась на 1 С от температуры плавления, приведенной в литературе [135].
Было установлено и подтверждено, как данными рентгеноструктурного анализа (таблицы 6 [128] и 7 [3]), так и полосами в ИК спектрах (рисунок 2), что 2-тиотиазолидин-4-он (таблица 6) и 5-бензшшден-2-тиотиазолидин-4-он (таблица 7), выращенные из ацетона, диоксана и этанола образуют д и меры двух типов либо за счет связи N3 -Н-О4 длиной 2.85А (для 2-тиотиазолидин-4-она) или 1.91 А (для 5-бензилиден-2-тиотиазолидин-4-она) в ИК спектре это полоса 3175 см"1 (димер I типа) (рисунок 3), либо за счет связи N3-H—S2 (это полоса 3090 см"1) (димер II тип) (рисунок 4) [121].
Таблица 6 - Длины связей и углы в молекуле 2-тиотиазолидин-4-она в кристалле, выращенном из ацетона - во-вторых, и в том и другом случае протон ближе к атому азота, чем к атому серы или кислорода, что сказывается на реакционном поведении получающихся кристаллов; - в третьих, в реакции с диазометаном образуется только N-изомер. Продуктов алкилирования по эндоциклическим атомам во 2 и 4 положении цикла обнаружено не было (рисунок 5).
В то время, как у 5-бензилиден-2-тиотиазолидин-4-она, кристаллизующегося из растворителя с образованием двух таутомерных форм (а именно, 5-бензилиден-2-тиотиазолидин-4-они5-бензилиден-2-меркапто-Д2-тиазолин-4-она), было отмечено следующее:
1) обе таутомерные формы также могут образовывать димеры двух типов (рисунок 6). При этом в меркаптоформе 5-бензилиден-2-тиотиазолидин-4-она — 5-бензилиден-2-меркапто-Д -тиазолин-4оне связь N3-H—S2 довольно сильная. Однако и в том и другом случае про-тон находится посередине между атомами N --1-1-5 ;
2) в отличие от 2-тиотиазолидин-4-она обе десмотропные формы образуют в реакции с диазометаном N- и S-метильные производные в соотношении 1.47 независимо от типа димера, что подтверждается данными ИК спектров в твердой фазе (vc=N=l680 см 1 и vc4=o=1720 см"1).
Как было установлено [3], при проведении кристаллизации субстрата из ди-метилформамида и ацетонитрила образуются не димеры, а стехиометриче-ские сольватные комплексы, т.е. кристаллосольваты в соответствии с рисунком 7. Кристаллы выращивали в мерной колбе объемом 10 мл, где при нагревании до 70С растворяли 0.2 г 5-бензилиден-2-тиотиазолидин-4-она в 0.8 мл диметилформамида и оставляли на 1 сутки при температуре 20С в закрытом боксе. Выпадали желтые кристаллы в виде параллелепипедов. При выращивании кристаллов из раствора с концентрацией 250 мг/мл они представляли собой желтоватые, прозрачные, скошенные призмы с длиной ребра приблизительно 2 мм. Полученные кристаллы разрушаются на воздухе с испарением диметилформамида.
Алкилирование 1,3-тиазолидин-2,4-диона него 5-бензилиденпроизводных йодистым этилом
Как видно из полученных результатов (таблица 13), в амбидентном фрігменте 0- -"Q—Nj—С2—О 1,3-тиазолидин-2,4-диона галоидный алкил апі илирует только более легко поляризуемый, менее жесткий атом N3, на что указывают ИК спектры продуктов реакции. Поскольку, как видно из таблицы 13. в ИК спектрах полученных соединений наблюдаются интенсивные полосы поглощения с максимумами в области 1740 - 1710 см"1, отнесенные к v(C =0) и в области 1700 - 1680 см" , отнесенные к валентным колебаниям сої ряженной карбонильной группы v (С =0). Следовательно, алкилирование по атому кислорода в положении 2 не происходит, так как если бы в процессе реакции образовывались 2-алкилпроизводные, то в ИК спектрах отсутствова-ли 5ы полосы поглощения, отнесенные к колебаниям v(C =0). Та кпща 13 -Характеристика синтезированных соединений где 1г-КОЭ Ъфицие нт удерж ивания в тех Таким образом, при алкилировании в твердой фазе не происходит обра-301 ание каких-либо побочных продуктов в отличие от реакции, протекающей в рлстворе. Поскольку даже при проведении этой же реакции в неполярных и ма юполярных растворителях (гексан, диоксан, четыреххлористый углерод, хлороформ, бензол и другие), где реакция протекает аналогично (т.е. по атому азота), наряду с образованием соединений (VI) - (X), происходит образование еще и небольшого количества изомерных продуктов 2-алкокси-Д2-ти; золин-4-онов. Не говоря уже о том, что при повышении полярности расBi рителя и при использовании таких алкилирующих агентов, как диэтил-су:;ьфат, этилтозилат, доля побочных продуктов возрастает и может достигнув 50%.
Таким образом, мы видим преимущество реакций в системе «газ» -«ті ердая фаза» перед реакциями в растворе, которое заключается не только в том, что процесс идет селективно, но и в том, что не нужен растворитель (ко-то] ый является и дорогим, и взрывоопасным). Кроме того, было установлено что природа противоина в ряду Li, Na, К, Cs не влияет на направление реакции.
Данную реакцию можно использовать для получения 3-галогенметил-2-1 (ютиазолидин-4-онов, а также 3-галогенметилен-5-бензилиден-2-ти тиазолидин-4-онов. Предложенный ранее способ [153], кроме того, что cot тоит из нескольких стадий, где в качестве исходных соединений исполь-зуі )Т гидроксиметил-2-тиотиазолидин-4-оны, в которых под действием бро-молодорода, бромидафосфора (III) и тионилхлорида происходит замещение ги, :роксильной группы в метильном радикале и образуются соответствующие З-j длоген-2-тиотиазолидин-4-оны, еще и экономически невыгоден, поскольку предлагает использовать агрессивные среды и дорогие реагенты, при этом на саждой стадии теряется до 25% целевого продукта.
Предложенный нами метод получения [154] основывается на таком сві йстве кристаллов амбидентных соединений, как реакционная анизотропия их граней. Для этого были использованы кристаллы щелочных солей (Li, Na, К, Cs) 5-бензилиден-2-тиотиазолидин-4-онов, кристаллизованные из таких органических растворителей, как метанол, ацетон, ацетонитрил, диметилфор-мамид.
Реакцию проводили в реакторе (приложение 1) с электрообогревом и регулированием температуры в интервале 70 -250С. Пары алкилиругащего агента продували через слой субстрата. Ход реакции контролировали методом ТСХ. Выход целевого продукта реакции алкилирования составляет более 98%. В процессе реакции были отобраны кристаллы, обладающие наибольшей анизотропией - это литиевая соль 2-тиотиазолидип-4-она, выращенная из метанола.
Строение полученных соединений доказано полным совпадением их максимумов в УФ спектрах с максимумами незамещенного в 3 положении 2-тиотиазолидин-4-она. Кроме того, в ИК спектрах полученных соединений (рисунки 2 и 5) в области 1300 - 1000 см"1 наблюдаются две характерные для тионной структуры тиамидные полосы поглощения с максимумами при 1288 - 1287 и 1 ПО см", а также наблюдается интенсивная полоса поглощения с максимумом при 1720 см"1, что характерно для несопряженной карбонильной группы d=0 [120, 153]. В таблице 14 представлена характеристика синтезированных 3-галогензамещснных соединений.
![Синтез и реакционная способность 2-([2,2]парациклофан-5-ил)пиррола и 1-винил-4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-триметилпирроло[3,2-с]пиридина](/i/i/4458/444187.png "Синтез и реакционная способность 2-([2,2]парациклофан-5-ил)пиррола и 1-винил-4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-триметилпирроло[3,2-с]пиридина Нсабимана Бонифас")
