Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Бензазолы и бензазины: биологическая активность и методы получения 8
1. Биологическая активность бензазолов ибензазинов 8
2. Бензазолы и бензазины: методы получения, основанные на 8мН-реакциях в активированных аренах 12
2.1. Методы получения индолов 14
2.2. Методы получения хинолинов 21
2.3. Методы получения 1,2,4-бензотриазинов 25
Глава 2. Основное содержание работы: 29
2. Фторсодержащие бензазолы и бензазины: Методы получения, основанные на
реакциях нуклеофильного замещения во фторсодержащих нитроаренах 29
2.1. Реакции викариозного нуклеофильного замещения водорода в ряду 3-фтор-нитроаренов 34
2.2. Синтез фторсодержащих индолов 38
2.3. Синтез фторсодержащих хинолин-2,3-дикарбоксилатов 54
2.4. Реакции SNH нитроаренов как метод построения фторсодержащих 1,2,4-бензотриазинов 64
3. Фторсодержащие 3-фенил-1,2,4-бензотриазины: методы получения и функцио-нализации 71
4. Биологическая активность фторсодержащих бензазолов и бензазинов 80
4.1. Прогноз биологической активности фторсодержащих 1,2,4-бензотриазинов и индолов 80
4.2. Результаты биологических испытаний 91
Глава 3. Экспериментальная часть 95
Выводы 102
Список литературы 103
Приложение 111
- Бензазолы и бензазины: методы получения, основанные на 8мН-реакциях в активированных аренах
- Реакции викариозного нуклеофильного замещения водорода в ряду 3-фтор-нитроаренов
- Реакции SNH нитроаренов как метод построения фторсодержащих 1,2,4-бензотриазинов
- Прогноз биологической активности фторсодержащих 1,2,4-бензотриазинов и индолов
Введение к работе
Химия фторсодержащих соединений — одна из динамично развивающихся отраслей органического синтеза. Многие фторорганические соединения проявляют высокую биологическую активность, достаточно отметить фторхинолоны, хорошо известные на мировом фармацевтическом рынке как высокоэффективные антибактериальные препараты, противоопухолевые - 5-фторурацил и его нуклеозиды, противогрибковый -флюконазол, антималярийный - 5-фторпримахин, фторсодержащие хиноксалины — новый класс ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, обладающие анти-ВИЧ активностью (Патент США 5723461, Европейский патент 708093). Необычные свойства фторорганических соединений, их повышенная растворимость в липидах, легкость проникновения через клеточные мембраны и способность ингибировать специфические энзимы привлекают внимание химиков и биологов.
Интерес к фторированным азагетероциклам значительно возрос в связи с выявлением аналогий между фторсодержащими аренами и урацилами (например, 2,4-дифтортолуолом и тимином), - как в характере распределения электронной плотности в молекулах, так и способности атома фтора к образованию водородных связей F...H, определяющих комплиментарно сть взаимодействия нуклеиновых оснований [1].
О
-сн3
нх н,с
сн3 сн3
Анализ литературных данных, а также результатов исследований, полученных ранее в УГТУ-УПИ, показывают, что разработка новых методологий синтеза фторсодержащих азагетероциклов как потенциальных биологически активных соединений является актуальным и перспективным направлением исследования.
В последние два десятилетия методология нуклеофильного замещения водорода (SnH) становится все более значимым инструментом построения и функционализации
аренов и гетаренов. В настоящее время накоплен значительный материал, показывающий широкие синтетические возможности 8ыН-реакций. Особенно важна роль SnH-реакций в тех случаях, когда вытеснение атома (атомов) водорода под действием нук-леофилов происходит при наличии в кольце легко уходящих групп, - это увеличивает индекс функционализации, создает предпосылки для построения конденсированных структур. Циклизации, включающие стадию нуклеофильного замещения водорода в ряду электронодефицитных нитроаренов, являются эффективным методом построения конденсированных гетероциклов.
В данной работе впервые сделана попытка применения методологии нуклеофильного замещения водорода (SnH), для построения неизвестных ранее фторсодержа-щих бензазолов и бензазинов, в частности индолов, хинолинов и 1,2,4-бензотриазинов.
Цель работы. Изучение конкурентных процессов нуклеофильного замещения водорода и фтора в нитроаренах, поиск условий реализации схем элиминационного (викариозного) и окислительного замещения водорода с целью разработки методов направленного синтеза ранее неизвестных фторсодержащих бензазолов и бензазинов, предназначенных для тестирования в качестве биологически активных веществ.
Научная новизна.
Реализованы реакции нуклеофильного замещения водорода в 3-фторнитро-аренах под действием викариозного нуклеофила - хлорметилфенилсульфона, позволившие осуществить синтез ранее недоступных фторсодержащих 2-арил- и 3-сульфонил-индолов, а также хинолин-2,3-дикарбоксилатов.
Впервые в ряду фторсодержащих нитроаренов реализованы реакции нуклеофильного замещения водорода и циклоконденсации с участием нитрогруппы, открывшие путь к синтезу ранее неизвестных 5- и 7-фторзамещенных 3-амино-1,2,4-бензотриазинов.
Показано, что в зависимости от природы заместителя R и условий реакции в результате конкурентных SnH- и Бм'^-процессов в 4-К-замещенных 3-фторнитробензолах образуются 5-фтор и (или) 7-фторзамещенные 1,2,4-бензотриазины.
Разработаны методы синтеза и функционализации фторсодержащих 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов; получены представительные выборки веществ, перспективных для дальнейшего биологического тестирования.
Практическое значение работы. Разработаны методы получения ранее неизвестных фторсодержащих бензазолов и бензазинов: 2-арилиндолов, 3-сульфонил-индолов, хинолин-2,3-дикарбоксилат-М-оксидов, хинолин-2,3-дикарбоксилатов, 3-амино-1,2,4-бензотриазинов и 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов. В результате биологических
7 испытаний найдены соединения, обладающие выраженной противовирусной и умеренной туберкулостатической активностью. Результаты исследования подтверждают целесообразность поиска биологически активных соединений в рядах фторсодержащих бен-зазолов и бензазинов, а, следовательно, и поиск новых подходов и эффективных методов их получения.
Работа состоит из введения, трех глав, выводов, списка использованных источников и приложения.
Первая глава содержит краткий обзор литературных данных по методам получения и биологической активности нефторированных производных, а также имеющиеся ограниченные сведения о фторсодержащих бензазолах и бензазинах — аналогах соединений, изучаемых в данной работе.
Во второй главе представлены исследования, направленные на разработку методов получения фторсодержащих индолов, хинолинов и 1,2,4-триазинов, в которых ключевой стадией синтеза являются реакции нуклеофильного замещения в нитроаре-нах. Обсуждаются методы получения и функционализации фторсодержащих 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов. Представлены данные предварительного прогноза и результаты биологических испытаний синтезированных соединений.
Третья глава включает в себя экспериментальную часть.
В работе приведены выводы о проделанной работе, список цитируемой литературы (105 ссылок), а также приложения по данным рентгеноструктурного анализа.
Бензазолы и бензазины: методы получения, основанные на 8мН-реакциях в активированных аренах
Нуклеофильное замещение водорода (SN ) в ароматических системах можно рассматривать как удобный инструмент функционализации путем прямого введения остатков различных нуклеофилов и синтеза конденсированных гетеросистем на их основе [21-32]. Реакции SN11 представляют собой двухстадийный процесс (схема 1), включающий присоединение нуклеофилов к электрофильным аренам или гетероаренам и последующую ароматизацию промежуточных ан-аддуктов.
Гидрид-ион не участвует в образовании водородных связей, не сольватируется, не склонен вообще ко всякой анионной стабилизации. а-Комплексы анионного характера, содержащие в геминальном узле водород, как правило, более устойчивы, нежели соответствующие структуры с группировкой, способной стабилизироваться в виде аниона. Поэтому, удаление гидрид-аниона связано со значительными трудностями и требует жестких условий [33].
Процесс ароматизации о -аддуктов связанный с отщеплением гидрид-аниона не может протекать самостоятельно, для этого необходимо либо окисление [34-51], либо участие вспомогательных уходящих групп (автоароматизация) [52-64].
Как правило, использование окислителя приводит к низким значениям энергий активации и к возможности проведения процесса в мягких условиях. В окислительной версии нуклеофильное замещение водорода протекает с участием внешнего окислителя по схеме «присоединение - окисление» SNH(AO), тогда как викариозное замещение реализуется по схеме «присоединение - отщепление» SNH(AE). В этом случае роль окислителя, уносящего из промежуточного ан-аддукта пару электронов, выполняет встраиваемая в интермедиат вспомогательная группа А, уходящая в виде аниона. Таким образом, получение анионных ст-аддуктов с последующим их окислением является ал ь 14 тернативным методом введения С — С-связи в электронодефицитные арены в синтезе конденсированных гетероциклов.
Преимуществом методологии SN является то, что в случае нитроаренов, обе версии 8мН-реакций позволяют сохранить атомы галогенов, что открывает широкие возможности для дальнейших превращений.
В данной главе рассмотрены основные методы получения бензазолов и бензази-нов, основанные на нуклеофильных реакциях в нитроаренах. Нуклеофильное замещение водорода в нитроаренах открывает новые возможности для синтеза производных индолов, хинолинов и бензотриазинов.
Методы синтеза конденсированных гетероциклов с привлечением реакций нук-леофильного замещения водорода в активированных аренах освещены в недавно опубликованном обзоре М. Макоши с сотр. [23]. Способы аннелирования пятичленных гетероциклов к нитроаренам основаны на реакциях викариозного и окислительного замещения атома водорода.
В качестве нуклеофилов в этих синтезах используют производные ацетонитрила, ацетофенонов, силиловые эфиры кетонов, СН-активные производные карбоновых кислот и другие полифункциональные соединения; восстановительной циклизации могут подвергаться как продукты Б -реакций, так и ан-аддукты. Методы получения индолов, основанные на реакциях викариозного нуклеофипъ-ного замещения водорода В реакции викариозного нуклеофильного замещения участвуют два реагента, так, что область ее применения должна определяться их характером, а именно: элек-трофильностью нитроаренов и устойчивостью карбанионов, т.е. их строением. Для определения структурных требований по отношению к нитроаренам применяется хлорме-тилфенилсульфон, который, не подвергается автоконденсации в присутствии оснований [65], а его сопряженный карбанион довольно утойчив. Этот сульфон реагирует очень эффективно с нитробензолом и его замещенными XII, образуя продукты замещения водорода в орто- и иора-положениях по отношению к нитрогруппе XIII и XIV (схема 2) [54, 61]. В случае «ара-галогеннитробензолов (Z = пара-Hal) в реакции с хлорметилфенилсульфоном образуется только продукт о/7/ио-замещения XIV. Активирующее влияние второй нитрогруппы демонстрируется реакцией мета-динитробензола XV с избытком сульфона, которая приводит к продуктам дизамещения XVII (схема 3), а в 1,3,5-тринитробензоле XVIII возможно даже тризамещение [57] (схема 4). Однако циклические продукты в этих случаях не были получены.
Викариозное нуклеофильное замещение водорода является эффективным методом функционализации электронодефицитных нитроаренов в синтезе индолов, благодаря возможности введения различных заместителей в ор/ио-положение к нитрогруппе. При взаимодействии ор/ио-нитроанизола XXII с 4-хлорфеноксиацетонитрилом происходит викариозное замещение водорода с образованием цианметильного производного XXIII, восстановление которого сопровождается аннелированием пиррольного цикла с образованием 5-хлор-7-метоксииндола XXTV (схема 5) [66].
Фторзамещенные индолы L и LII получены на основе ключевого продукта викариозного нуклеофильного замещения - 2-ацетонитрил-4-фторнитробензола XLVIII. Конденсация по типу Кновенагеля - орто-нитроарилацетонитрила XLVIII с алифатическим альдегидом приводит к образованию алкилиденнитрила XLIX, который в присутствии оснований К2СО3 и NaOH в метаноле циклизуется в индолы L и LII (схема 15) [74]. Следует отметить, что циклизация нитрила XLIX зависит от условий протекания реакций. Например, в присутствии NaOH в метаноле превращается в смесь фторсо-держащих производных: хинолин -оксида LI, N-гидроксииндола LII и 2-(гидрокси-метил)индола L; в присутствии К2СО3 в метаноле основным продуктом циклизации является индол L и в присутствии триэтиламина и хлортриметилсилана в ДМФА - хино-лин-Ы-оксид LI.
Реакции викариозного нуклеофильного замещения водорода в ряду 3-фтор-нитроаренов
Как уже упоминалось, викариозное нуклеофильное замещение водорода, является эффективным способом функционализации аренов и синтеза гетероциклических систем, благодаря возможности введения заместителей в ортио-положение к нитро-группе.
В работе исследовано поведение 3,4-дифторнитробензола 1 и 4-11-3-фторнитро-бензолов 4б-е в реакциях с викариозным агентом - хлорметилфенилсульфоном. Реакции 4-К-3-фторнитробензолов 4б-е протекают в мягких условиях: в ДМСО в присутствии КОН при комнатной температуре. В результате селективного замещения атома водорода Н(6) в ор/ио-положении к нитрогруппе единственными продуктами реакции являются 4-К-6-фенилсульфонилметил-3-фторнитробензолы 12б-е с выходами 60-70% (схема 36).
В данном случае процесс сопровождается образованием ос-галоген-карбаниона [СЮИГБОгСбНз], который генерируется непосредственно в реакционной массе - под действием основания на СН-кислоту в присутствии ароматического нитросоединения. Образовавшийся с-аддукт 10б-е превращается в qpwo-нитробензолсульфон 12б-е вследствие 1,2-гидридного сдвига, согласованного с уходом аниона СГ, и индуцированного основанием /7-элиминирования хлористого водорода.
Рентгеноструктурный анализ кристалла 4-морфолино-б-фенилсульфонилметил-3-фторанилина 13е, полученного восстановлением нитропроизводного 12е, подтвердил селективное замещение атома водорода Н(6) в opmo-положении к нитрогруппе на ме-тилфенилсульфоновую группу и показал взаимное пространственное расположение бензольных ядер, а также морфолинового фрагмента (рисунок 2). Структурным исследованием подтверждено строение фторзамещенного qp/ио-аминобензолсульфона 13е, связанного с морфолиновым фрагментом связью С(1) —N(2) длиной 1.418(2) А, фенил-сульфоновым фрагментом - С(5) - С(7) длиной 1.503(2) А и аминогруппой - С(4) -N(1) длиной 1.384 А. Морфолиновый цикл имеет конформацию кресла с атомами N(2) и 0(3), смещенными от плоскости остальных 4-х атомов углерода морфолинового цикла в разные стороны на 0.65 и 0.69 А, соответственно. Ориентация связи N(2) - С(1) относительно морфолинового кресла — псевдоэкваториальная. Координаты атомов, длины связей и углы между ними, а также кристалллографические параметры образца приведены в приложении 1. Ді" Q ciio)
Получить продукт викариозного замещения водорода в реакции 3,4-дифторнит-робензола 1 с хлорметилфенилсульфоном не удалось. В данном случае реакция осложняется гидролизом связи C-F в «ара-положении к нитрогруппе. Реакция 3,4-дифтор-нитробензола в присутствии избытка основания Л-BuOK сопровождалась ipso-заме-щением атома фтора в «ара-положении к нитрогруппе на /wpem-бутоксигруппу (схема 37). Существенную роль в этом случае играют, по-видимому, несогласованные эффекты атомов фтора в орто-иопожении друг к другу; в результате доминирующим процессом оказывается /руо-замещение фтора в положении-4 на mpew-бутоксигруппу.
Что касается викариозного нуклеофильного замещения водорода в 4-Я-3-фтор-нитроаренах, то эти реакции протекают региоселективно и могут рассматриваться как эффективный метод синтеза 4-11-6-фенилсульфонилметил-3-фторнитробензолов 12б-е. 4-11-6-Фенилсульфонилметил-3-фторнитробензолов 126-е использованы в дальнейшей работе в качестве ключевых интермедиатов для синтеза недоступных ранее фторсо-держащих индолов и хинолинов.
Известно, что индольный цикл является структурным фрагментом многих лекарственных препаратов, широко использующихся в медицине (арбидол, индометацин, суматриптан и др.). В этой связи, в работе уделено внимание поиску методов синтеза фторсодержащих индолов на основе ключевых продуктов викариозного нуклеофильно-го замещения — 4-11-6-фенилсульфонилметил-3-фторнитробензолов 12б-е.
Метод синтеза 2-арил-5-11-6-фториндолов 20-226-е представлен на схеме 38. Восстановлением нитрогруппы в ор/ио-нитробензолсульфонах 126-е металлическим оловом в метаноле с соляной кислотой получены с выходами 59-70% 4-11-6-фенил-сульфонилметил-3-фторанилины 13б-е, которые при взаимодействии с фторсодержа-щими бензальдегидами в присутствии избытка щелочи легко образуют основания Шиффа 14-166-е. В результате последующей внутримолекулярной циклизации, сопровождающейся элиминированием фенилсульфинат аниона, получены 2-арилиндолы 20-226-е с выходами 26-88%.
Фторсодержащие 3-сульфонилиндолы 24б-е получены из 4-К-6-фенилсульфо-нилметил-3-фторанилинов 13б-е (схема 39). При кипячении в ор/яо-муравьином эфире в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты образуются имидаты 23б-е с выходами 54-85%. Катализируемая основанием внутримолекулярная циклизация имидатов 23б-е протекает в мягких условиях в основной среде с образованием фторсо-держащих 3-сульфонилиндолов 24б-е (70-80%).
ЯМР lR 5-пропокси-3-фенилсульфонилметил-6-фториндола 24г в ДМСО-с16. В спектрах ЯМР 1Н соединений 24б-е наблюдаются сигналы протонов: Н(4) в области 8 7.30-7,32 м.д. и Н(7) в области 5 7.21-7.25 м.д. в виде дублетов с КССВ 4-/н(4)Дб) = 7.5-8.3 Гц и VH(7), F(6) = 10.8-12.3 Гц. Сигналы метиновых протонов Н(2) ин-дольного кольца находятся в области 7.48-7.55 м.д., а сигналы NH протонов - в виде уширенного синглета в области 11.99-12.65 м.д. Спектр ЯМР 5-пропокси-З-фенилсуль-фонилметил-6-фториндола 24г представлен на рисунке 5.
Для повышения липофильности молекул и облегчения их транспорта к биомишеням в молекулы индолов были введены фрагменты различных липофильных остатков, таких как этилацетат, бутилацетат, 2-метоксиэтоксиметил. Реакции проводились в ДМФА при 120 С в присутствии карбоната калия как основного катализатора. Спектр ЯМР Н N -метил-5-пропокси-3-фенилсульфонилметил-6-фториндола 276 представлен на рисунке 6. Характеристики синтезированных индолов представлены в таблицах 10 14.
Реакции SNH нитроаренов как метод построения фторсодержащих 1,2,4-бензотриазинов
Исследовано поведение 3,4-дифторнитробензола 1, 4-К-3-фторнитробензолов 4, 2,3,4-трифторнитробензола 2, 4-К-2,3-дифторнитробензолов 5, 2,4,6-трифторнитробен-зола 3 и 4-К-2,6-дифторнитробензолов 6 в реакциях с гуанидином с целью аннелирова-ния к ним 1,2,4-трназинового цикла.
Во фторнитроаренах 1 и 4б-е имеются два реакционных SNH центра, а именно активированные нитрогруппой атомы углерода С(2) и С(6). В результате реакции 3,4-дифторнитробензола 1 с гидрохлоридом гуанидина в сухом ТГФ в присутствии избытка f-BuOK при 60-62 С в течение 6 ч получена смесь б-трети-бутоксизамещенных 5- и 7-фторпроизводных 3-амино-1,2,4-бензотриазинов 46г и 47г в соотношении 3: 1, из которой при разбавлении водой был вьщелен 5-фтортриазин 46г с выходом 51% (схема 41). В аналогичной реакции с гуанидином заведомо синтезированного 4-трет-бутокси-3-фторнитробензола 4г образуется 5-фтортриазин 46г с выходом 53%. Следовательно, реакция 3,4-дифторнитробензола 1 с гидрохлоридом гуанидина проходит через ipso-замещение фтора в иара-положении к нитрогруппе.
При взаимодействии 4-метокси-З-фторнитробензола 46 с гуанидином также получена смесь триазинов, при этом 7-фтортриазин 476 получен с выходом 29%, а экстракцией хлористым метиленом из реакционной массы вьщелен с выходом 23% 5-фтортриазин 46г (продукт переалкоксилирования ОСНз на О-/-С4Н9), что подтверждено данными ЯМР 1Н и масс-спектров.
В реакции 4-морфолино-З-фторнитробензола 4д с гуанидином получена смесь 5-фтор- и 7-фторзамещенных триазинов 46д и 47д в соотношении 1: 1, а через 12 ч в тех же условиях из смеси изомеров в соотношении 2: 1 вьщелен осаждением водой 3-амино-6-морфолино-5-фтор-1,2,4-бензотриазин 46д с выходом 51%.
Строение 5-фтортриазинов 46г,д и 7-фтортриазина 476 установлено на основании ЯМР !Н спектров, в которых ароматические сигналы протонов имеют различную мультиплетность. В спектре ЯМР 1К 5-фтортриазинов 46г,д наблюдаются сигналы протона Н(7) в области 5 6.61-7.31 м.д. и сигналы протона Н(8) - при 8 7.52-8.20 м.д. в виде характерных дублетов дублетов с КССВ J= 9.2-9.6 Гц, 4Jk(7),F(5)= 7.5-8.1 Гц и J= 9.2-9.6 Гц, 5JH(8),F(5)= 1-4-1.8 Гц (таблица 18). На рисунке И представлен ЯМР1 спектр 3-амино-6-/ирет-бутокси-5-фтор-1,2,4-бензотриазина 46г.
Полученные результаты позволяют полагать, что в результате конкурентных SN -процессов, затрагивающих оба ортио-положения по отношению к нитрогруппе, об-разуется смесь с -аддуктов 40 и 41, образование которых обусловлено наличием в кольце нитрогруппы, способной эффективно делокализовывать отрицательный заряд. В результате окислительной ароматизации ан-аддуктов образуются SN11 продукты — нит-рогуанидиновые производные 42 и 43. В роли окислителя выступает кислород воздуха, поскольку в среде аргона реакция не идет. Далее следует внутримолекулярная нуклео-фильная атака на нитрогруппу, которая сопровождается формированием 1,2,4-триазин N-оксидов 44 и 45 с последующим их восстановлением до 3-амино-1,2,4-бензотриа-зинов 46 и 47.
Предположение о формировании 1,2,4-триазинового кольца через образование соответствующих N-оксидов основано на данных масс-спектров. В масс-спектрах смеси, выделенной из реакционной массы в реакции 4-морфолино-З-фторнитробензола 4д-с гуанидином, наряду с пиком молекулярного иона смеси морфолинозамещенных-1,2,4-бензотриазинов 46д и 47д с m/z 249 [М]+(10тн= 100%) наблюдается пик молекулярного иона N-оксидов 44д и 45д с m/z 265 [М]+(1отн= 7%). Аналогичная картина получена для 4-пирролидино-З-фторнитробензола 4е - пик молекулярного иона смеси пирролидино-замещенных 1,2,4-бензотриазинов 46е и 47е с m/z 233 [М]+(10та= 86%) и пик молекулярного иона N-оксидов 44е и 45е с m/z 249 [М]+(1ота- 6%). Выделить N-оксиды 1,2,4-триазинов не удалось, поскольку N-оксидная связь достаточно легко восстанавливается в условиях реакции - в присутствии избытка f-BuOK.
Таким образом, впервые в ряду фторсодержащих нитроаренов реализованы тан-демные реакции нуклеофильногозамещения водорода и циклоконденсации с участием нитрогруппы как метод синтеза ранее неизвестных 5- и 7-фторзамещенньгх 3-амино-1,2,4-бензотриазинов, а также нуклеофильного замещения фтора и циклоконденсации с участием нитрогруппы - для построения 5-фторзамещенньгх 3-амино-1,2,4-бензотри-азинов.
3. Фторсодержащие 3-фенил-1,2,4-бензотриазины: методы получения и функционализации
Для получения, фторсодержащих 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов 52а-с в работе использована модифицированная методика Бамбергера [89]. 6,7-Дифтор-З-фенил-1,2,4-бензотриазин 52а получали из 3,4-дифторанилина 50а: диазотированием и азосочета-нием соли диазония анилина с фенилгидразоном бензальдегида получен 1-(3,4-ди-фторфенил)-3,5-дифенилформазан 51а, а в результате внутримолекулярной циклизации последнего в присутствии BF3/ACOH комплекса - 3-фенилтриазин 52а. Для повышения липофильности молекул в бензотриазины были введены фрагменты различных спиртов C1-G20 линейного и разветвленного строения, а также циклических спиртов-и биогенных циклоалкиламинов. Предназначенные для биотестирования противовирусного действия 3-фенилтриазины 52а-с, 53а-л, 54а-е и 55а,б приведены на схеме 45.
При исследовании нуклеофильного замещения атомов фтора в триазине 52а установлено, что в реакциях с алкоголятами линейных спиртов образуются смеси продуктов монозамещения 6-F и 7-F атомов и дизамещения атомов фтора в различных соотношениях. Для получения монофторзамещенных 6-11-7-фтор-З-фенил- 1,2,4-бензо-триазинов 526-с (40-85%) замещение атома фтора алкоголятами спиртов проводилось на более ранней стадии, а именно в 3,4-дифторнитробензоле 1. Алкоксидефтори-рование проводили в ДМСО в присутствии NaOH при комнатной температуре. 4-Ал-кокси-3-фторнитробензолы 46-с (30-80%) восстанавливали гидразингидратом в присутствии никеля Ранея, а полученные анилины,50б-с(30-70%) без дополнительной очистки использовали для получения соответствующих формазанов 51б-с (30-85%) и триазинов 526-с.
Прогноз биологической активности фторсодержащих 1,2,4-бензотриазинов и индолов
Поиск эффективных лекарственных средств является чрезвычайно сложной задачей. Для выявления одного эффективного лекарственного препарата синтезируется и изучается в среднем 10-20 тысяч химических соединений, что сопровождается огромными финансовыми и временными затратами. Единственная реальная возможность комплексного исследования биологической активности веществ - развитие новых технологий компьютерного прогнозирования и их применение к оценке вероятных видов активности химических соединений с последующим тестированием изучаемых веществ в соответствии с результатами прогноза [90]
Для оценки биологической активности соединений используются различные варианты установления функциональных взаимосвязей структурных характеристик с активностью, различные варианты классификации с использованием кластер- анализа, нейронных сетей, методов распознавания [91]. Одной из наиболее известных систем является алгоритм PASS [92-94]. Важным направлением-современных исследований является применение 3D QSAR методов (HASL, PARM, CoMFA), позволяющих моделировать центры взаимодействий лекарственного средства с рецептором, установли-вать взаимосвязь биологической активности с параметрами строения молекул, а также характеристиками взаимодействий в комплексе "модельный рецептор- лиганд" [95-102].
Базовыми структурами для направленного поиска были выбраны фторсодер-жащие производные 1,2,4-бензотриазинов (61 соединение) и индолов (30 соединений). В данной работе прогноз биологической активности синтезированных соединений проводился на основе квантово-химических расчетов с помощью компьютерной програм-мы PASS и расчетных 3D/4D-QSAR методов .
Компьютерная программа PASS разработана и усовершенствована в лаборатории структурно- функционального конструирования лекарств НИИ" биомедицинской химии РАМН, охватывает более 2500 фармакологических эффектов, биохимических механизмов действия, мутагенность, канцерогенность и другие виды специфической активности.
Автор выражает благодарность за проведение компьютерного прогноза д.б.н. В.В. Поройкову (НИИ биомедицинской химии РАМН г. Москва) и к.х.н. В.А. Потемкину (Челябинский государственный университет). Основными составляющими компьютерной системы PASS являются: представление биологической активности; описание структуры химических соединений; база данных и знаний взаимосвязей структура - активность - SAR base; алгоритм прогноза спектров биологической активности.
В PASS результат прогноза спектра биологической активности представлен в виде упорядоченного списка названий соответствующих активностей и вероятностей Ра «быть активным» и Pi «быть неактивным», которые являются функциями значений В-статистики для прогнозируемого соединения. Упорядочение выполнено по убыванию разности Pa-Pi. Таким образом, более вероятные виды активности находятся в начале спрогнозированного спектра. Спрогнозированный спектр активности может анализироваться любым желаемым образом, но по умолчанию в него включаются активности, для которых Pa Pi.
Результаты прогноза были импортированы в химическую СУБД ISIS/Base, что позволяет вести дальнейший анализ полученной информации с применением стандартных поисковых опций данной программы.. Пример экрана ISIS/Base с импортированными результатами прогноза для 1-метоксиэтоксиметил-5-морфолино-3-сульфонил-6-фториндола 29е Здесь: IDNUMBER- идентификатор соединения; PASS_DRUGS_LIKENESS -оценка похожести структуры на известные лекарства, рассчитанная по методу [103]; PASS_MNA_COUNT - число дескрипторов в структуре; PASS_PESULT_COUNT - общая информация о результатах прогноза; PASS_MNA_NEW_COUNT - число новых дескрипторов в структуре; PASS_EFFECTS - список предсказанных фармакотерапев-тических эффектов с соответствующими значениями Ра и Pi; PASS_MECHANISMS — список предсказанных молекулярных механизмов действия с соответствующими значениями Ра и Pi; PASS_TOXICITY -список предсказанных побочных и токсических эффектов с соответствующими значениями Ра и Pi; PASS_METABOLISM - список предсказанных ферментов, участвующих в метаболизме данного ХС, с соответствующими значениями Ра и Pi.
Наиболее вероятные виды биологической активности фторсодержащих производных 1,2,4-бензотриазинов и индолов (Ра 0.5%), спрогнозированные компьютерной программой PASS, представлены в таблице 21.
В результате анализа выборки из 61 соединений (производных 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов) и 30 соединений (производных индолов) предсказана противовирусная активность (в отношении вирусов гриппа типа А и В, гриппа птиц, энцефалита, вируса иммунодефицита человека, специфических вирусных инфекций), антибактериальная и туберкулостатическая активность. Следует отметить, что высокие значения вероятности проявления активности синтезированных соединений Ра 0.5% свидетельствуют о перспективности поиска новых активных соединений в ряду фторсодержащих производных 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов и 3-сульфонилиндолов. Для прогноза биологической активности использованы были 4 не зависимых 3D/4D-QSAR методов: - 3D-QSAR алгоритм BiS для анализа биологической активности; - мультикомформационное рассмотрение биологически активных соединений с использованием комбинации алгоритмов BiS и MultiGen (BiS/MC); - модификация сеточных 3D-QSAR алгоритмов; - алгоритм DesPot для дизайна новых перспективных лекарственных средств.
В результате анализа выборки из 61 соединений (производных 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов) и 30 соединений (производных индолов) предсказана противовирусная, антибактериальная и туберкулостатическая активность. Кроме того, фторсодержа-щие 3-фенил-1,2,4-бензотриазины и 3-сульфонилиндолы могут рассматриваться как потенциальные ингибиторы фермента топоизомеразы I, ДНК-антиметаболиты и инги 83 биторы CDK-4, что позволяет ожидать противоопухолевую активность включенных в выборку соединений. Результаты прогноза представлены в таблице 22.
Похожие диссертации на Реакции нуклеофильного замещения в нитроаренах в синтезе фторсодержащих бензазолов и бензазинов
