Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Строение; факторы, определяющие амбифункциональность, и реакции М,0-амбидентных нуклеофилов 9
1.1. Нитрит-ион как 1Ч,0-амбидентный нуклеофил 9
1.1.1. Строение и электронная структура нитрит-иона 9
1.1.2. Факторы, влияющие на амбифункциональную нуклеофильность нитрит-иона 14
1.2. Реакции замещения нитрит-ионом в ароматическом ряду 18
1.2.1. Первые сведения о реакционной способности нитрит-иона 18
1.2.2. Тенденции в изменении характера нуклеофильности нитрит-иона и механизм реакции 20
1.2.3. Реакции нитрит-иона, выделяющегося in situ 31
1.3. Алканоламины - амбифункциональные Ы,0-нуклеофилы 40
1.3.1. Структурные факторы, влияющие на основность и нуклеофильность алканоламинов 41
1.3.2. Получение и внутримолекулярные реакции N- и О-арильных производных алканоламинов, обусловленные их амбифункциональностью 44
1.3.3. Методы получения алканоламинопроизводных антрахинона
Глава II. Реакции некоторых карбоциклических виг/-дизамещенных и гетероциклических хинонов с К,Оамбифункциональными нуклеофилами (обсуждение результатов) 54
II. 1. Взаимодействие вмг/-дизамещенных антра- и нафтохинонов с нитрит-ионом 56
1.1. Проблема выбора структуры субстратов и подходы к ее решению 58
1.2. Синтез 2-алкокси(арилокси)карбонил-1 -гидрокси-9,10 антрахинонов 68
1.3. Взаимодействие этилового эфира 1-нитро-9,10-антрахинон-2 карбоновой кислоты с фторидом калия 74
1.4. Синтез 2-іУ-алкил(арил)ацетиламино-3-гидрокси-1,4 нафтохинонов 78
II.2. Изучение реакций в« /-замещенных и гетероциклических антрахинонов с алканоламинами 86
2.1. Взаимодействие 1-нитро-9,Ю-антрахинон-2-карбоновой кислоты с 2 -аминоэтанолом и 3 -амино-1 -пропанолом 8 8
2.2. Реакции 7-арилоксинафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионов с алканоламинами 101
2.3. Функционализация 7-(со-гидроксиалкиламино)нафто[2,3 а]феноксазин-8ДЗ-дионов по гидроксильной группе 110
Глава III. Экспериментальная часть 116
III. 1. Исходные соединения 116
III.2. Получение непосредственных предшественников 117
III.З. Реакции эфиров 1 -нитро-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты. Синтез эфиров 1 -гидрокси-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты. 121
III.4. Синтез 2-М-Алкил(арил)ацетиламино-3-гидрокси-1,4 нафтохинонов 124
III. 5. Синтез и реакции 1-[(2-гидроксиэтил)амино]- и 1-[(3 гидроксипропил)амино]-9,10-антрахинон-2-карбоновых кислот 124
III.6. Аминирование 7-арилоксинафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионов и 1-амино-2,4-дифенокси-9Д0-антрахинона алканоламинами 128
III.7. Функционализация 7-((й-гидроксиалкиламино)нафто[2,3 а]феноксазин-8,13-дионов по гидроксильной группе 135
Выводы 139
Список литературы 141
- Реакции замещения нитрит-ионом в ароматическом ряду
- Алканоламины - амбифункциональные Ы,0-нуклеофилы
- Взаимодействие этилового эфира 1-нитро-9,10-антрахинон-2 карбоновой кислоты с фторидом калия
- Функционализация 7-(со-гидроксиалкиламино)нафто[2,3 а]феноксазин-8ДЗ-дионов по гидроксильной группе
Введение к работе
Хиноны и их производные - один из важнейших классов органических соединений, представители которого участвуют в процессах переноса электронов, что обуславливает их активное вовлечение в биологические процессы. Биологическая активность многих хинонов определяется также и специфическими особенностями строения, например, наличием а- и р-гидроксильных групп, остатков гликозидов и т. д. Методы выделения хинонов из натуральных объектов и синтетические методы взаимно обогащают друг друга, хотя область их пересечения не слишком велика. Достаточно сказать, что к настоящему времени описано более 700 природных гидроксиантрахинонов [1], из которых лишь очень небольшая часть получена синтетически. Это обусловлено, в первую очередь, сложностью строения многих натуральных хинонов, которая проявляется не только в разнообразии или количестве заместителей, но и в их положении в молекуле. В этой связи разработка путей синтеза природных хинонов и их синтетических аналогов остается весьма актуальной задачей.
С другой стороны, недавно обнаружилось, что некоторые синтетические хиноны, аналогов которым в природе не найдено, также являются биологически активными, в частности, проявляют неожиданно высокую антиопухолевую активность [115], что привело к созданию препаратов нового поколения. Особенностью структуры этих антрахинонов является наличие аминоалкиламино-фрагмента, содержащего остаток алканоламина.
Это предопределило наш выбор целевых соединений для синтеза, а именно гидроксипроизводных антра- и нафтохинона, а также (о-гидроксиалкиламино- и со-аминоалкиламинозамещенных антрахинонов, которые могли бы представлять интерес в плане исследования их биологической активности.
Вместе с тем, данная работа имеет и вполне определенную фундаментальную направленность ввиду того, что реагентами для синтеза целевых соединений были избраны К,0-амбидентные нуклеофилы: нитрит-ион для синтеза гидроксипроизводных и алканоламины в остальных случаях. Это предполагало достаточно детальное изучение природы таких нуклеофилов и различных аспектов проявления их амбифункциональности.
Выбор исходных соединений определялся как близостью конкретных структур строению целевых хинонов и их аналогов, так и возможностью осуществлять реакции в более мягких условиях при наличии активирующих заместителей, а также особенностями взаимодействия соответствующих N,0-нуклеофилов с субстратами. Исходя из анализа всех этих факторов, нами были избраны ew -дизамещенные хиноны в качестве основных предшественников. Вместе с тем, значительная часть работы посвящена реакциям нафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионов - гетероциклических хинонов, перспективных в плане исследования их биологической активности, оригинальные методы синтеза которых были разработаны ранее на кафедре химии КГПУ.
В работе изучено поведение эфиров 1-нитро-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты в присутствии нитрит-иона в полярных апротонных растворителях. Установлено, что в реакциях с нитритом натрия образуются с высоким выходом эфиры 1-гидрокси-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты. Показано, что при нагревании этилового эфира 1 -нитро-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты с фторидом калия в диметилсульфоксиде преимущественным продуктом является 1-гидроксипроизводное, тогда как 1-фторпроизводное обнаруживается в небольшом количестве. Это является подтверждением уже обнаруженных ранее в ряду замещенных бензолов фактов образования и регенерации нитрит-иона in situ при действии различных нуклеофилов на нитрозамещенный субстрат.
Исследовано взаимодействие 2-алкил(арил)ацетиламино-3-хлор-1,4-нафтохинонов с нитритом натрия в диметилсульфоксиде. Продуктами этих превращений являются соответствующие 2-алкил(арил)ацетиламино-3-гидрокси-1,4-нафтохиноны.
Достаточно высокие выходы продуктов, а также преимущество нитрит-иона перед гидроксид-ионом в плане сохранения лабильных заместителей в молекуле хинона позволяют рекомендовать замещение нитрит-ионом в качестве эффективного метода синтеза некоторых гидроксипроизводных.
Реакцией 1-нитро-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты с 2 аминоэтанолом и З-амино-1-пропанолом получены соответствующие 1-[(со гидроксиалкил)амино]-2-карбокси-9,10-антрахиноны. Показано, что 1-[(2 гидроксиэтил)амино]-9,10-антрахинон-2-карбоновая кислота при кипячении в уксусной кислоте циклизуется в соответствующий лактон, тогда как 1-[(3 гидроксипропил)амино] производное этерифицируется растворителем, а в о-ДХБ декарбоксилируется. Очевидно, стерические затруднения препятствуют в данном случае образованию соответствующего оксазоцина. На основе раскрытия лактонного цикла аминами предложен способ синтеза амидов 1-[(2 гидроксиэтил)амино]-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты, данным способом синтезировано 7 соединений.
Взаимодействием 7-арилоксинафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионов с алканол аминами получены 7-(а)-гидроксиалкиламино)производные. На примере замещения феноксигруппы 2-аминоэтанолом исследована кинетика аминирования как 7-феноксинафто[2,3-а]феноксазин-8,13-диона, так и его карбоциклического аналога - 1-амино-2,4-дифенокси-9,10-антрахинона. Относительно более высокая подвижность арилоксигрупп в гетероциклическом субстрате объяснена исходя из спектральных данных, указывающих на возможность существования гетероцикла в ана-хиноидной форме или вклада предельной структуры такого строения.
Исследованы возможности дальнейшей функционализации гидроксиалкильного остатка в 7-(со-гидроксиалкиламино)нафто[2,3 а]феноксазин-8,13-дионах. Установлено, что действие бензолсульфохлоридом приводит к последовательному образованию бензолсульфоната и хлорпроизводного. Полученные таким образом 7-(со хлоралкиламино)феноксазины вводились в реакции с вторичными алициклическими аминами. В результате образуются соответствующие аминоалкиламинопроизводные. Данный способ может служить основой для получения широкого круга аминоалкиламинозамещенных феноксазинов с целью последующего изучения их биологической активности.
В целом в ходе исследований, выполненных по данной теме, получено более 30 неописанных ранее соединений, разработаны эффективные методы синтеза гидроксихинонов и аминоалкиламинохинонов, позволяющие расширить круг доступных для изучения перспективных молекул.
Реакции замещения нитрит-ионом в ароматическом ряду
Единственная известная реакция ароматического субстрата с нитритом серебра проведена Рингейссеном [27] в 1934 г. Взаимодействием 1-хлор- и 1-бром-2-нафтолов с этим реагентом в диэтиловом эфире с низким выходом был получен 1 -нитро-2-нафтол.
Исследование реакций ароматических соединений с нитритом натрия также поначалу не имело системного характера. Изучалась, как правило, реакционная способность отдельных субстратов по отношению к некоторым нуклеофилам, среди которых был и нитрит-ион. Так, в работе [28] исследованы, наряду с другими реакциями, реакции солей некоторых производных фенилдиазония с нитритом натрия в водной среде. Установлено, что хлорид и-нитрофенилдиазония образует и-динитробензол с выходом 42-58% (выход возрастает при увеличении избытка NaNC ). Аналогично хлорид о-нитрофенилдиазония дает одинитробензол с выходом 37-58%, хлорид м-нитрофенилдиазония - jw-динитробензол с выходом 18-30%), а хлорид я-хлорфенилдиазония - и-нитрохлорбензол с выходом 22%.
При попытке получить таким же образом нитропроизводное (2) из соответствующей соли диазония (1) [29] был получен аномальный, по мнению авторов, продукт (3) (схема 3):
Чтобы подтвердить возможность протекания такой реакции, авторы изучили реакцию 3,5-дибром-4-гидроксисульфоновой кислоты (4) с нитритом натрия в водной среде. Однако в условиях исходного эксперимента взаимодействия не наблюдалось, поэтому реакцию проводили при температуре кипения, и в результате были получены продукт (5) и, с меньшим выходом, (6), отличные от 3 (схема 4): Схема 4
Из этого можно предположить, что, вероятно, первым актом реакции соли диазония (1) с нитрит-ионом является вступление нитрогрупп в орто-положения к диазогруппе, а уже затем диссоциация с отщеплением азота и О-атака нитрит-иона (более "жестким" нуклеофильным центром) по жесткому электрофильному атому углерода арилкатиона. В статье указывается, что замещение группы S03H на нитрогруппу посредством нитрит-иона впервые обнаружено в ароматическом ряду. Следует отметить, что, по всей видимости, это единственный зафиксированный факт такого замещения.
Кроме солей арилдиазония, в качестве субстратов рассматривались также соли диарилиодония, опять же в контексте их использования в качестве арилирующих агентов. В статье [30] приводятся данные о реакциях солей диарилиодония с различными нуклеофилами, в том числе с нитрит-ионом. Кипячением водных растворов бромидов дифенилиодония, 2-нитродифенилиодония и 3-нитродифенилидодония с пятикратным избытком нитрита натрия в течение 3-5 ч получены соответственно нитробензол (выход 66%), о-динитробензол (выход 84%), л -динитробензол (выход 62%), наряду с соответствующими иодпроизводными. Позднее показана возможность использования борфторидов дифенилиодония [31] при проведении реакции в двухфазной системе Н20/СНС13. Соотношение иод- и нитропроизводного при этом близко к Таким образом, практически все ранние примеры подтверждали участие нитрит-иона как N-нуклеофила в реакциях с ароматическими субстратами. Образование фенола в одном случае [29] никак не объяснялось. Важным фактором является то, что реакции проводились, как правило, в водном растворе, в условиях значительной сольватации О-реакционного центра.
Первым системным исследованием реакций нитрит-иона с ароматическими субстратами стала работа Розенблатта и сотр. [32]. Ими исследована нуклеофильность нитрит-иона по отношению к четырем 2,4-динитрогалогенбензолам и 1,2,4-тринитробензолу в водном 40%-ном ацетонитриле при 25 и рН 7 (в условиях фосфатного буфера). Авторы сознательно выбрали для исследования активированные субстраты с участием всех четырех галогенов с целью нахождения четких закономерностей в изменении нуклеофильности нитрит-иона. Присутствие ацетонитрила снижает сольватацию нитрит-иона, что позволяет в большей степени выявить его амбидентный характер. Предлагается следующая схема (схема 5) образования 2,4-динитрофенола. При этом отмечается, что при рН 7 пути 4 и 5 кинетически незначимы (реакция практически не идет), а образование арилнитрита по путям 1 и 3 не показано, так как он, по мнению авторов, сразу же гидролизуется с образованием фенолята. Принципиальная возможность реализации путей 3 и 4 связана с гораздо большей подвижностью нитрогруппы в ароматическом ряду, чем в алифатическом. Доказательством протекания реакции по путям 2 и 3 является значительное ускорение реакции (до 25 раз) в ходе первых 20% времени реакции для хлор-, бром- и иодпроизводных, определенное спектрофотометрически на длине волны поглощения ДНФ (400 нм).
Алканоламины - амбифункциональные Ы,0-нуклеофилы
В литературе до сих пор нет четких критериев применения понятий "амбидентный" и "амбифункциональный" нуклеофилы. Понятие "амбидентный анион" впервые введено в употребление Корнблюмом [3] для анионов, обладающих двумя различными реакционными центрами (NCV, CN", SCN", енолят-ионы, анионы, полученные из а-гидроксипиридина, нитроалканов и т.д.). Поскольку в реакциях они проявляют себя как нуклеофилы, справедливо будет именовать их также "амбидентными нуклеофилами". Общим свойством всех амбидентных нуклеофилов, которое, впрочем, специально не выделялось, является то, что их способность к нуклеофильной атаке одним или другим центром зависит от условий реакции, используемых субстратов, растворителей, но не требует структурной модификации самого нуклеофила.
Гомппер [49] предпочитает говорить об "амбифункциональных нуклеофильных соединениях", однако в рамки этого термина могут попадать вообще все соединения, имеющие (хотя бы гипотетически) два нуклеофильных центра. В данной работе предметом изучения являются два вида таких "амбифункциональных нуклеофильных соединений": нитрит-ион - N,0-амбидентный нуклеофил, обладающий вышеуказанным свойством всех амбидентных нуклеофилов, и алканоламины - тоже Ы,0-нуклеофилы, которые, однако, таковым свойством не обладают, т.к. без дополнительной структурной модификации проявляют себя исключительно как N-нуклеофилы, вне зависимости от используемого субстрата или растворителя.
Для различения этих двух групп нуклеофилов алканоламины в данной работе будут именоваться "амбифункциональными нуклеофилами", в отличие от "амбидентных нуклеофилов", к каковым относится нитрит-ион. Основанием для такого разделения являются факторы, определяющие характер нуклеофильности: в случае "амбифункциональных нуклеофилов" это внутренний фактор (структура нуклеофила, где можно выделить главенствующий и потенциальный нуклеофильные центры). Для "амбидентных нуклеофилов" характер нуклеофильности определяется главным образом внешними факторами, к каковым относятся условия проведения реакции, структура субстрата и влияние растворителя.
Определение основности аминов является важным методом предсказания их нуклеофильности. Хотя основность определяет нуклеофильность аминов только к таким электрофилам как ион гидроксония и более сложным гидратам протона (в водной среде), определенная корреляция между нуклеофильностью (с учетом роли растворителя и стерических факторов) и основностью, безусловно, существует.
Значения рКа аминов, взятые из разных источников, несколько отличаются друг от друга. Тем не менее, наблюдается общая тенденция понижения основности алифатических аминов при введении гидроксильной группы в алифатическую цепь, причем это снижение тем больше, чем ближе к аминогруппе находится гидроксигруппа.
Так, в работе [50] измеренные потенциометрически значения рКа алканоламинов HO(CH2)nNH2 составляют соответственно: п = 2, 9.55; п = 3, 10.16 (9.96, по данным [51]); п = 4, 10.35; п = 5, 10.52; n = 6, 10.62. Закономерность изменения основности по мере удаления атома кислорода от атома азота выражена авторами количественно. По их данным, значения рКа, включая даже таковое гидроксиламина, подчиняются эмпирически найденному соотношению 11.3-7.3/(1, где d - длина цепи между кислородом и азотом, выраженная в А.
Результаты сравнительного исследования основности алифатических и алициклических аминов с двумя метиленовыми группами между аминогруппой и электроноакцепторным заместителем, в том числе этаноламина и морфолина, приведены в работе [51]. Такой подход позволяет выявить вклад как индуктивного эффекта, так и эффекта поля в уменьшение основности аминов (табл. 5):
Как следует из данных таблицы, влияние электроноакцепторного заместителя гораздо сильнее проявляется в циклических структурах, и это является серьезным аргументом, чтобы считать эффект поля дополнительным фактором снижения основности в них.
Таким образом, рассматривая ряд: этиламин (рКа = 10.53) - этаноламин (рКа = 9.45) - морфолин (рКа = 8.36), можно считать, что первое понижение основности в этом ряду обусловлено в большей степени индуктивным эффектом, а второе - эффектом поля.
Однако есть еще один фактор, который необходимо учитывать. В уже упомянутой работе [50] показано, что концентрация алканоламина практически не влияет на значение рКа, из чего сделан вывод об отсутствии межмолекулярной ассоциации. С другой стороны, хорошо известно [52, С. 132] о наличии внутримолекулярной водородной связи в 1,2- и 1,3-аминоспиртах. ВВС, наряду с индуктивным эффектом, является фактором понижения основности аминной формы, она же стабилизирует протонированный ион (схема 13):
Характерно, что даже в некоторых арильных производных, когда остаток этаноламина находится в opwo-положении к другому заместителю, способному образовывать водородную связь (например, в 7У-((3-гидроксиэтил)антраниловой кислоте), подтверждается образование водородной связи именно внутри фрагмента аминоспирта, а не с орто-ззместителем [53].
ВВС существенно снижает нуклеофильность атома азота, что проявляется, в частности, в уменьшении скорости алкилирования аминогруппы [54], однако не до такой степени, чтобы сделать нуклеофильность амино- и гидроксигрупп сопоставимыми. Атом азота остается доминирующим нуклеофильным центром, атом кислорода - потенциальным. Это наглядно проявляется в реакциях алкилирования и ацилирования З-амино-1-пропанола и 2-аминоэтанола, которые происходят по атому азота, гидроксильная группа при этом не затрагивается.
Взаимодействие этилового эфира 1-нитро-9,10-антрахинон-2 карбоновой кислоты с фторидом калия
Препаративным методом получения некоторых фторантрахинонов, наряду с другими известными методами, является нуклеофильное замещение атома хлора фторид-ионом. Так, нагреванием с KF без растворителя (220-270С) из соответствующих хлорпроизводных получены 1-фторантрахинон (25 ч; 88% ), 2-фторантрахинон (48 ч; 53%), 1,2,3,4-тетрафторантрахинон (43ч; 92%) [103]. При действии KF на 2,3-дихлорантрахинон в дифенилсульфоне (300С; 7ч) с выходом 52% получен 2,3-дифторантрахинон [104]. Реакции замещения нитрогруппы фторид-ионом в ряду антрахинона практически не изучены.
В то же время, многочисленные примеры свидетельствуют (см. п. I.2.3.), что взаимодействием ароматических нитросоединений с фторидом калия в полярных апротонных растворителях, как правило, не удается получить фторпроизводное с высоким выходом вследствие реакций выделяющегося in situ нитрит-иона. Зачастую выходы других продуктов реакций субстрата с нитрит-ионом в несколько раз превышают выход фторпроизводного, что, согласно схеме, предложенной Паркером [33], обусловлено возможностью регенерации нитрит-иона из образующегося в ходе реакции N203 (см. схему 6).
С целью выяснить характер происходящих процессов при действии фторид-иона на исследуемые эфиры 1-нитроантрахинон-2-карбоновой кислоты (61) нами проведена реакция 1-нитро-2-этоксикарбонил-9,10-антрахинона (616) с KF (Зх-кратный мольный избыток) в высушенном над молекулярными ситами ДМСО. Максимально полное удаление влаги из растворителя представляется необходимым, чтобы не снижать нуклеофильность фторид-иона (см. об этом, в частности, [105]).
При проведении реакции при 100С в течение 0.5 ч нами был получен с 70%-ным выходом гидроксиэфир (586). При меньшей (50-60С) температуре и большей продолжительности (5-6 ч) реакция протекает не столь однозначно. Полученная смесь продуктов была разделена методом колоночной хроматографии, в результате чего были выделены 1 -нитро-2-этоксикарбонил-9,10-антрахинон (616) (выход 20%), 1-фтор-2-этоксикарбонил-9,10-антрахинон (62) (выход 12%), 1-гидрокси-2-этоксикарбонил-9,10-антрахинон (586) (выход 34%) (схема 35).
Очевидно, регенерация нитрит-иона весьма велика, о чем свидетельствует достаточно высокий выход гидроксиэфира (586). Зафиксированный выход фторпроизводного, наоборот, невысок, что, впрочем, является ожидаемым. Вспомним, в частности, что при действии KF на 4-нитрофталимиды [43], выход фторпроизводного, в зависимости от условий, составлял 7-22%. Вместе с тем, следует отметить, что приблизиться к максимально возможному выходу фторпроизводного в реакциях с нитросоединениями (66% ) удается только в условиях твердофазного спекания. Из литературных данных [43] также следует, что осуществить полную конверсию нитропроизводного в таких реакциях не удается ввиду частичной реализации N-атаки нитрит-ионом субстрата и фторпроизводного, что подтверждается выделением нитроэфира (616) в нашем случае.
Анализируя полученные нами и другими исследователями результаты [40, 42, 43], можно сделать следующие выводы:
1) В отличие от метода замены галогена на фтор, метод замены нитрогруппы на фтор вряд ли может служить в качестве препаративного при проведении реакции в полярном апротонном растворителе.
2) Полученные в ряду антрахинона данные согласуются с таковыми для замещенных бензолов, фталевых ангидридов и фталимидов, что свидетельствует в пользу сходного механизма реакции и в нашем случае.
Таким образом, исходя из имеющейся экспериментальной информации и литературных данных, нами предложена следующая схема реакции (схема 36):
Конечным продуктом О-атаки нитрит-иона является антрахинонилоксид (586 ), который при выделении переходит в форму гидроксипроизводного (586). Вспомним, что в ряде случаев сообщается об образовании симметричных диариловых эфиров (п. 1.2.3), так как образующийся арилоксид способен атаковать молекулу субстрата. В данном случае, так же, как и для 2,4-динитрофенолятов, этот путь не реализуется, очевидно, ввиду электроноакцепторного влияния карбонильных групп, снижающих нуклеофильность оксид-иона и, возможно, стерических затруднений. II. 1.4. Синтез 2-7У-алкил(арил)ацетиламино-3-гидрокси-1,4-нафтохинонов
Производные 2-амино-3-гидрокси-1,4-нафтохинона являются весьма перспективными соединениями с точки зрения поиска биологически активных веществ. Так, в патенте [106] описывается синтез и биологические исследования широкого круга таких производных (D) (схема 37). Показана противовоспалительная и противоартритная активность многих представителей этого класса соединений. Схема 37
Функционализация 7-(со-гидроксиалкиламино)нафто[2,3 а]феноксазин-8ДЗ-дионов по гидроксильной группе
Для получения (со-аминоалкиламино)производных феноксазинов представлялось целесообразным заменить гидроксил остатка алканоламина в этих субстратах на лучшую уходящую группу, например, галоген. Однако использование галогенводородных кислот в данном случае исключено вследствие малой растворимости в них феноксазинов (80-81). Действие же тионилхлоридом приводило к образованию соответствующих хлорпроизводных в смеси с другими неидентифицированными нами продуктами.
Одними из лучших уходящих групп в алифатическом ряду традиционно считаются эфиры алкил(арил)сульфокислот. Как правило, их получают взаимодействием соответствующего спирта с алкан(арен)сульфохлоридом в пиридине [148]. При повышенной температуре, особенно для арилсульфонилоксипроизводных, возможно и дальнейшее протекание реакции, в результате чего образуются соответствующие хлорпроизводные. Так, тозилирование крахмала в пиридине при температуре выше 30С завершается замещением первичной тозилоксигруппы на хлор [149]. Аналогично в пиридине в присутствии я-толилсульфонилхлорида при 65С бис-(2-толуол-гс-сульфонилоксиэтил)терефталат переходит в бис-(2-хлороэтил)терефталат [150]. Приведенные данные свидетельствуют, что данный способ может быть взят за основу для получения (еу-хлоралкиламино)-замещенных, а при необходимости, например, если дальнейшее замещение хлора окажется проблематичным, остается потенциальная возможность выделения эфиров арилсульфокислот в качестве субстратов для последующих превращений.
Вместе с тем, показано [64], что взаимодействие бензол(толуол)сульфохлоридов с 2-аминоэтанолом и З-амино-1-пропанолом приводит к образованию соответствующих сульфонамидов, что еще раз подтверждает преобладание N-нуклеофильности в амбифункциональном характере этих аминоспиртов. С другой стороны, в патенте [151] описан способ получения 2-имино-З-арилтиазолидинов исходя из 2-(М-арил)аминоэтанола.
При этом на первой стадии осуществляется взаимодействие с мезилхлоридом с образованием мезилоксипроизводного, которое затем вводится в реакцию с роданидом калия с последующей циклизацией. В качестве примера приводится реакция мезилирования 2-нитро-4-хлор-[(2-гидроксиэтил)амино] бензола с выходом эфира 75%. Такое поведение 2-(Т\Г-арил)аминоэтанола может быть объяснено с учетом повышенной активности мезилхлорида по сравнению с аренсульфохлоридами и электроноакцепторного характера заместителей в бензольном кольце.
Логично предположить, что сопряжение аминогруппы алканоламина с ядром антрахинона также должно снизить ее N-нуклеофильность, что может направить реакцию в сторону образования эфиров сульфокислот. В то же время необходимы данные о возможности подобных реакций в ряду антрахинона, желательно при наличии л-аминозаместителя.
Такие данные были найдены в работе [138], где описан синтез 1,4-ди-(со-аминоалкиламино)производного азаантрахинона (87) через стадию образования мезилового эфира (86) (схема 53).
В то же время, полной аналогии с используемыми нами субстратами нет ни в структуре соединения, ни в используемом реагенте.
С учетом вышеперечисленных соображений, нами были проведены реакции феноксазинов (80-81) с бензолсульфохлоридом в пиридине.
В ходе контроля реакции методом ТСХ было установлено, что алканоламинопроизводные (80-81) реагируют с бензолсульфохлоридом с последовательным образованием двух продуктов. Первый образуется преимущественно при 20-30 С, второй - при 40-70 С. В реакции 7-(2-гидроксиэтиламино)-2-метилнафто[2,3-а]феноксазин-8,13-диона (80в) нам удалось выделить промежуточный продукт. В спектре ЯМР Н продукта (88в) имеются сигналы протонов фенильного остатка в достаточно слабом поле: 7.4 7.5 м.д. (ЗН) и 7.9 м.д. (2Н), что подтверждает наличие группировки OSC Ph в структуре молекулы. Уширенный мультиплет при 11 м.д. (1Н) и мультиплеты при 3.7 м.д. (2Н) и 4.3 м.д. (2Н) свидетельствуют о сохранении остатка 2 аминоэтанола, причем сигнала гидроксильной группы не обнаружено. Дополнительным доказательством образования бензолсульфоната являются данные масс-спектрометрии: наличие сигнала молекулярного иона [М]+ 526, а также интенсивный сигнал [Ph]+ 77. Таким образом, первый из образующихся продуктов действительно представляет собой бензолсульфонилоксипроизводное. Конечный же продукт является хлорпроизводным, что проявляется в отсутствии в спектре ЯМР Н сигнала гидроксильного протона и смещении сигнала со-метиленовой группы в сильное поле на 0.2-0.3 м.д. по сравнению с гидроксипроизводным и на 0.6 м.д. по сравнению с бензолсульфонатом (табл. 12). Очевидно, высокая подвижность фенилсульфонатной группы в продуктах (88, 89) делает возможным их превращение в хлорпроизводные (90, 91) под действием хлорид-ионов, образующихся на первой стадии (схема 54). Состав всех полученных продуктов подтвержден также данными элементного анализа (табл. 12). Избирательность взаимодействия алканоламинопроизводных (80, 81) именно по гидроксильной группе подтверждает, что в феноксазинах данной структуры, как и в аза-антрахиноне (86), сопряжение аминогруппы с ядром хинона настолько снижает ее нуклеофильность, что в качестве нуклеофила выступает лишь гидроксильная группа. Полученные (со-хлоралкиламино)производные (90, 91) были введены в реакции с различными вторичными алициклическими аминами. Реакции проводили в ДМФА или в смеси ДМФА и диоксана при кипячении в течение 6-9 ч, после чего осадок продукта отфильтровывали и промывали этанолом. Структура и состав полученных (со-аминоалкиламино)производных (92-96) (схема 55) доказаны данными ЯМР !Н спектроскопии и элементного анализа (табл. 12.). Так, в спектрах ЯМР Н (рис. 8) идентифицированы сигналы протонов алициклических аминов, вошедших в состав молекулы, а также наблюдается смещение сигнала сигнала со-метиленовой группы в сильное поле на 1.0 -1.2 м. д. по сравнению с таковым для (со-хлоралкиламино)производных (табл. 12).
