Содержание к диссертации
Введение
1. Реакции гетероциклизации с участием а-енаминонитрилов (литературный обзор) 6
1.1. Образование пиримидинового цикла 8
1.2. Формирование пиридинового цикла 22
1.3. Трансформация а-енаминонитрилов в пиррольный, пиразольный, тиадиазиновый и диазепиновый циклы 30
1.4. Преобразование а-енаминонитрилов в бис-аннелированные гетероциклы 33
2. Реакции гетероциклизации с участием участием а-енаминонитрилов (обсуждение результатов) 37
2.1. Синтез и свойства продуктов реакции бензальдегида, малонодинитрила и циклических кетонов различного строения 37
2.2. Синтез триазолопиримидопиранов 53
2.3. Синтез производных спиропиранооксиндола 61
2.4. Перегруппировки пиримидопиранов 66
3. Экспериментальная часть 75
3.1. Физико-химические измерения 75
3.2. Синтез цианаминопиранов, имидоэфиров и амидинов на их основе 77
3.3. Синтез бикарбоциклических орто-аминонитрилов и их производных 80
3.4. Синтез триазолопиримидопиранов 84
3.5. Синтез производных спиропиранооксиндола 91
3.6. Синтез пиримидо[4,5-Ь]хроменов и пиримидо[4,5-Ь]хинолинов 94
Выводы 96
Литература 97
- Трансформация а-енаминонитрилов в пиррольный, пиразольный, тиадиазиновый и диазепиновый циклы
- Преобразование а-енаминонитрилов в бис-аннелированные гетероциклы
- Синтез производных спиропиранооксиндола
- Синтез бикарбоциклических орто-аминонитрилов и их производных
Введение к работе
Развитие методов синтеза новых органических соединений помимо фундаментальной ценности мотивируются ещё и тем, что эти соединения могут найти потенциальное применение в качестве лекарственных веществ. В последнее десятилетие, благодаря развитию высокопроизводительного скрининга и выявлению большого количества новых биомишений, резко увеличилась потребность в массивах новых структур, содержащих фармакофорные фрагменты. В связи с этим повышенное значение приобретают синтетические пути, включающие мультикомпонентные конденсации, однореакторные процессы, каскадные циклизации и перегруппировки, позволяющие получать целевые соединения в меньшее число реакционных стадий. Часто вышеперечисленное объединяется термином "домино-реакции"- процессы, в которых образуются две или более химические связи, а последующие процессы являются результатом взаимодействия реакционных центров, образовавшихся на предыдущих стадиях1.
В этой связи превращения производных 2-амино-3-циано-4Н-пирана являются весьма привлекательным и в то же время малоизученным объектом исследования. С одной стороны, пирановый фрагмент входит в
a)Tietze L.F, Brasche G., Gericke К. Domino reactions in organic synthesis. 2005. Wiley-VCH. 617 P. Ь)Высоцкий В.И. Домино-реакции в органическом синтезе. // Соросовский образовательный журнал. 2000, т. 6, вып.4, С. 45-60.
состав многих природных и/или биологически активных соединений, а с другой стороны а-енаминонитрил является ценным синтоном для формирования с его участием моно- и бис-аннелированных к пирану гетероциклов. Необходимо отметить также, что химия шестичленных кислородсодержащих гетероциклов (включая соли пирилия) является одним из наиболее плодотворных направлений исследований, проводимых в НИИФОХ Ростовского Госуниверситета.
Главной целью данного исследования являлась разработка методов синтеза гетероаннелированных пиранов, в том числе спиропиранов. Дополнительным, но на наш взгляд, не менее интересным направлением работы было изучение неожиданных реакций протекающих в процессе синтеза цианаминопиранов и ранее не известных перегруппировок пиримидопиранов.
В первой главе (литературный обзор) рассматриваются известные методы трансформации а-енаминонитрилов различного строения в пяти- и шестичленные азотистые гетероциклы. Обзор ограничен, в основном, литературой последнего десятилетия и структурирован по типам гетероциклов, образующихся из енаминонитрилов. В начале второй главы (обсуждение результатов) описываются конкурирующие циклизации с участием динитрила малоновой кислоты, карбонильных соединений и циклоалканонов различного строения. Обсуждается зависимость строения продуктов реакции от размера цикла и числа карбонильных групп циклоалканона.
о у
Центральная часть второй главы посвящена каскадным превращениям, приводящим к триазолопиримидопиранам, а также методам модификации оксиндолоспиропиранов.
Завершают обсуждения результатов впервые обнаруженные рециклизации пиранопиримидинов типа перегруппировок Димрота, направление которых полностью зависит от рН среды.
0 н Ph
О н phNH
0 Н PhN
Автор выражает глубокую благодарность профессору Межерицкому Валерию Владимировичу и старшему научному сотруднику Красникову Валерию Васильевичу за неоценимую помощь и постоянное, доброжелательное внимание на всех этапах выполнения диссертационной работы.
Трансформация а-енаминонитрилов в пиррольный, пиразольный, тиадиазиновый и диазепиновый циклы
Превращения в эти циклы представлены в литературе значительно меньше, чем в предыдущие - пиримидиновый и пиридиновый, и могут быть проиллюстрированы следующей схемой:
Реакция хинолинопирана XVII с бромуксусным эфиром в ацетоне в присутствии К2СО3 приводит к алкилированию аминогруппы (в противоположность реакции с хлорацетилхлоридом, начинающейся с ацилирования) а затем к циклизации типа Торпа в пиррол CXIX [13].
Нужно отметить, что циклизации Торпа-Циглера очень широко и плодотворно применяются В.П. Литвиновым и сотр. для аннелирования аминотиазольного фрагмента и цианотиопиридонам по общей схеме СХХ— СХХИ (см. например, последнее сообщение серии работ [43] и цитированную там литературу). Однако, превращения в пиррол XVII — CXIX [13] является единственным примером для гетероциклических цианаминов. Взаимодействие XXVI с бифункциональными аминами -гидразином и орто-фенилендиамином роднит то обстоятельство, что на первом этапе происходит нуклеофильное присоединение аминогруппы по CN связи, а затем вторая аминогруппа при кипячении в диоксане вытесняет протонированную НС1 аминогруппу в Р-положении тиофенового цикла с образованием аминопиразола СХХШ и диазепина CXXIV соответственно [16а]. Следует, видимо, также упомянуть о весьма необычном превращении карбоциклического цианамина CXXV. Протекающее однореакторно образование тиадиазина, подтверждено данными PC А [44]. Механизм реакции в статье не приводится, но мы можем предположить, что он включает присоединение SCb по CN связи, циклизацию путём нуклеофильного замещения второго атома хлора, аллильное хлорирование N-хлорсукцинимидом и окисление-ароматизацию до CXXVI.
Преобразование а-енаминонитрилов в бис-аннелированные гетероциклы
Наиболее часто используемым синтоном для "пристройки" второго гетероцикла является N- аминопиримидин, легко получаемый, как было описано выше, из а-енаминонитрилов последовательным действием ортомуравьинового эфира и гидразин- гидрата. В качестве примера приведём реакции для производных пирана поскольку именно для этого класса соединений они исследованы в полной мере [5,45,46]. Взаимодействие N-аминопиримидина CXXXVII с 1,2- и 1,3-бифункциональными реагентами исследовано в работе [47]. Хлорацетильное малоновой кислоты в присутствии диэтиламина с образованием пирролопиримидина CXXXIX [24]. Все вышеприведённые методы бис-гетероаннелирования представляют собой последовательность двух или трёх реакций. Единственным примером однореакторной каскадной гетероциклизации является трансформация цианаминового фрагмента в пиримидиноимидазольный [48] под действием М-[бис(метилтио)метилен]амино реагентов CXL (в англоязычной литературе ВММА), которые получаются из эфиров аминокислот по следующей схеме. а-аминогруппой пиррола. Далее нуклеофильная атака атомом азота ВММА нитрильной группы приводит к образованию пиримидинового цикла. Внутримолекулярное взаимодействие образовавшейся таким образом имино- и сложноэфирные группы завершают формирование имидазолопиримидинового фрагмента в CXLII. Реакции подобного типа осуществлены также с пирролами CXLIII и CXLIV [48]. Основываясь на анализе ряда молекулярных дескрипторов и литературных данных о свойствах подобных полициклических структур [49,50], авторы [48] обоснованно делают вывод о том, что полученные пирролопиримидины могут интеркалировать в структуры нуклеиновых кислот и удерживаться там за счёт переноса заряда, стэкинга и образования водородных связей, что позволяет ожидать от них значительный противоопухолевой активности. Как было отмечено выше, подавляющее большинство обсуждаемых в литературном обзоре публикаций помимо синтетической части содержат описание экспериментов по определению биологической активности.
В завершение первой главы следует также бегло упомянуть о работах, посвященных главным образом фармакологии производных 4Н-пиранов. Установлено, что производные пирана, содержащие также пиримидиновый цикл проявляют противомикробную активность против Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Serattia marcescens, Proteus mirabilis, сопоставимую с ампицилином [51,52]. Они могут также использоваться в качестве фунгицидов и стимуляторов роста растений [53]. Выявлена их разнообразная активность по отношению к организму человека: противоопухолевая [54], гипотензивная [55,56], антигистаминная [57,61], антиагрегирующая, местноанестезирующая [58-60] и антидепрессивная [62]. Из всего вышеизложенного следует, что разработка эффективных методов трансформации 4Н-пиранов как путём поиска новых реакций и перегруппировок, так и путём модификаций и совершенствования известных протоколов остаётся весьма актуальной задачей. Известно, что реакция Михаэля широко используется в синтезе гетероциклов пиранового и пиридинового рядов. Одним из методов синтеза 2-амино-З-цианопиранов является взаимодействие метиленактивных карбонильных соединений А с арилиденмалононитрилами [63-65]. Так при взаимодействии циклогексан-1,3-диона или димедона с бензилиденмалононитрилом 1 происходит присоединение по Михаэлю с образованием 2-амино-3-циано-4Н-пирана 2: Реакция легко протекает при непродолжительном кипячении эквимолярных количеств реагентов в этаноле в присутствии каталитических количеств триэтиламина. В ИК- спектрах цианаминопиранов 2а,Ь наблюдаются валентные колебания аминогруппы (широкие полосы при 3100-3400 см 1), нитрильной группы (2200 см 1), карбонильной группы (1685 см 1), С=С-связей и фенильной группы (1600-1640 см"1).
При кипячении 2а,Ь в ортомуравьином эфире в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты, образуются соответствующие имидоэфиры За,Ь. Синтез имидоэфиров является, на наш взгляд, наиболее эффективным началом цепи синтетических превращений цианаминопиранов. Препаративная доступность имидоэфиров (лёгкость получения, высокие выходы, стабильность, возможность использования в дальнейших синтезах без дополнительной очистки) сочетается с высокой реакционной способностью к нуклеофильному замещению этоксигруппы. Это замещение может применяться для дальнейшего аннелирования, либо бис-аннелирования других гетероциклов к пирановому фрагменту. Фрагмент N=CH- может быть использован также в качестве линкера для связи с другой фармакофорной группой атомов. Подобные подходы к созданию двойных лекарств ("twin drugs"), имеющих в молекуле два ковалентно связанных лекарственных вещества, направленных на разные биомишени, активно развиваются в настоящее время [66].
Синтез производных спиропиранооксиндола
Возвращаясь к производным спирооксиндолопирана, необходимо подчеркнуть следующее. По данным Chem. Abstr., соединения содержащие подструктуру В проявляют широкий спектр биологической активности. Так, например, оксиндолоспиропиран С проявляет антибактериальную активность [81], D является фунгицидом [82], F-инсектицидом [83], G-гербицидом [84]. Производные типа Е могут применяться в качестве антиконвульсантов [85]. Кроме того, при подготовке данной рукописи мы обнаружили, что интерес к подобным структурам не ослабевает, и они уже являются объектом патентования [86-88]. На этом фоне достаточно удивительным является то обстоятельство, что столь реакционноспособная а-енаминонитрильная группировка ни разу не была использована для какой либо модификации структуры оксиндолоспиропиранов. Продолжая исследования в этом направлении, по методике аналогичной представленной на схеме 15 нами был синтезирован цианамин 40, но вместо циклогексанона был использован 1-фенил-3-метилпиразол-5-он. Наиболее вероятным объяснением этого факта является то, что в последнем случае реакция проходит не в кислой, а в слабоосновной среде, тогда как для электрофильной атаки по атому азота оксиндола требуется генерация диэтоксикарбониевого иона, что возможно только в условиях кислотного катализа [90]. При взаимодействии полученного таким же образом цианамина 45 с избытком ортомуравьиного эфира в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты образовался ожидаемый имидоэфир 46, который при взаимодействии с морфолином образует амидин 47.
В спектре как 46, так и 47 (рис. 11) сигналы протонов диэтоксиметильного фрагмента отсутствуют. Известно, что пиримидиновый и пирановый циклы являются достаточно реакционноспособными и могут под действием как электрофильных, так и нуклеофильных реагентов легко трансформироваться [91]. В связи с этим нами было проведено исследование путей превращения пиримидопиранов 6а,Ь, содержащих димедоновый фрагмент. Мы изучали возможность перегруппировки в спиртовой среде в присутствии кислотных и щелочных катализаторов и получили совершенно неожиданные на первый взгляд результаты. Так, при кипячении в 96% этаноле в присутствии нескольких капель концентрированной соляной кислоты происходит перегруппировка по Димроту пиримидинового кольца 6а,Ь с образованием аминопиримидопиранов 48а,Ь [92]: Как видно на рис. 13 (для удобства сравнения мы воспроизвели ещё раз рис.1), в соединении 6а одна из метиленовых групп димедонового фрагмента наблюдается в виде АВ- квартета при 2,2 м.д., вторая в виде синглета при 2,5 м.д., а метиленовая группа N-бензильного заместителя также в виде АВ- квартета (4,8-5,3 м.д.). В результате классической перегруппировки Димрота, N-CH2 группа производного 48а, оказывается рядом с N-H фрагментом. На ЯМР Н спектре хорошо видно спин-спиновое взаимодействие этих протонов.
Каждый из диастеретопных протонов N-CH2 группы, (они помечены на рис.14, цифрой 4) проявляются в виде двух дублетов в области 4.5 миллионных долей. N-H протон проявляется в виде триплета при 4.96 м.д. Следует подчеркнуть, что в литературе, в частности, в наиболее свежем обзоре [4], данные о любых кислотно-катализируемых перегруппировках Димрота крайне немногочисленны, а для пиримидопиранов отсутствуют вовсе. При кипячении соединений 6а,Ь в 96% этаноле в присутствии каталитических количеств щелочи, пиримидиновыи цикл не затрагивается, а происходит перегруппировка с раскрытием пиранового цикла и рециклизацией в дигидропиридиновое производное 49а,Ь. В соединении 49а метановый протон испытывает закономерный слабопольный сдвиг на 0.7 м.д., сигнал протона обозначен на рис.15 цифрой 1. Это связано с заменой атома азота на более электроноакцепторный атом кислорода. По тем же причинам (замена кислорода на азот) сигнал СНг-группы димедонового фрагмента (обозначен 3) смещается в сильное поле. NH-протон проявляется в очень слабом поле, в виде сильно уширенного сигнала, в области 12.5 м.д. (обозначен 4) [93]. Столь значительное увеличение его подвижности обусловлено, на наш взгляд, соседством с двумя С=С связями, сопряжёнными с С=0 группами. Здесь и далее обсуждаются лишь спектры и структура N-бензильного производного 6а. Такое же синтетическое и спектральное поведение характерно и для 3-пиридилметильного производного 6Ь.
Синтез бикарбоциклических орто-аминонитрилов и их производных
Обзор ограничен, в основном, литературой последнего десятилетия и структурирован по типам гетероциклов, образующихся из енаминонитрилов. В начале второй главы (обсуждение результатов) описываются конкурирующие циклизации с участием динитрила малоновой кислоты, карбонильных соединений и циклоалканонов различного строения. Обсуждается зависимость строения продуктов реакции от размера цикла и числа карбонильных групп циклоалканона. Центральная часть второй главы посвящена каскадным превращениям, приводящим к триазолопиримидопиранам, а также методам модификации оксиндолоспиропиранов. Завершают обсуждения результатов впервые обнаруженные рециклизации пиранопиримидинов типа перегруппировок Димрота, направление которых полностью зависит от рН среды. Автор выражает глубокую благодарность профессору Межерицкому Валерию Владимировичу и старшему научному сотруднику Красникову Валерию Васильевичу за неоценимую помощь и постоянное, доброжелательное внимание на всех этапах выполнения диссертационной работы.
Гетероциклы, несущие вицинально расположенные циано-и аминогруппу, являются очень широко распространёнными объектами, как фундаментальных исследований в области органического синтеза, так и прикладных работ, тяготеющих к медицинской химии. Одной из наиболее часто применяемых схем получения шестичленных а-енаминонитрилов является двух- или трехкомпонентная конденсация метиленактивного соединения А, карбонила В и динитрила малоновой кислоты С. Образующийся на первом этапе непредельный динитрил вступает в катализируемое основанием присоединение по Михаэлю с образованием аддукта D. В результате последующей внутримолекулярной нуклеофильной атаки нитрильной группы и ряда прототропных сдвигов образуется цианамин Е. К основным причинам, привлекающим многочисленных исследователей во всем мире к соединениям подобного типа, можно, на наш взгляд, отнести следующие. Первая. Целевые соединения обычно получаются с хорошими выходами при комнатной температуре или непродолжительном нагревании в низших спиртах. Катализаторами обычно служат третичные или вторичные амины. В качестве компонента А могут применяться не только ациклические, карбо- и гетероциклические метиленактивные соединения: ацетилацетон, ацетоуксусный эфир, циклоалкандионы, пиразолоны, кумарины, у-гидрокси-а-пироны и.т.п, но и резорцин, нафтолы и хинолоны. Карбонильными соединениями могут быть альдегиды, карбо- и гетероциклические кетоны. С учётом того, что в качестве Nu могут выступать различные гетероатомы, достигается очень высокая вариабельность, особенно ценная для создания комбинаторных библиотек. Вторая. Цианамины и их производные проявляют широчайший спектр биологической активности, которая, разумеется, также связана и с присутствием других фармакофоров в молекуле. Большая часть обсуждаемых в данном обзоре публикаций содержит помимо синтетической части результаты биоскрининга полученных соединений. Третья, а-енаминонитилы - это ценные синтоны для последующей "пристройки" одного или нескольких аннелированных гетероциклов. Различные методы синтеза цианаминов и родственных соединений чрезвычайно плодотворно разрабатываются в ИОХ РАН A.M. Шестопаловым, Ю.А. Шараниным, В.П. Литвиновым с сотрудниками и отражены в сотнях экспериментальных работ и ряде обзоров и монографий [1,2,3]. В то же время, в последние годы появилось большое число публикаций, в которых а-енаминонитрилы используются как исходные соединения для синтеза более сложных гетероциклов. Эти превращения требуют систематизации, попытка которой проведена в представляемом обзоре. Помимо заявленного названия, тема обзора может быть представлена также следующей схемой: Структурирование литературного материала проводилось не по типам енаминонитрилов, а по типам формируемых с их участием гетероциклов.
