Содержание к диссертации
Введение
1. ТРЕТ-аминоэффект: реакции мет-кона и рейнхоудта (аналитический обзор литературы) 6
1.1. Реакции рейнхоудта 8
1.2. Реакции мет-кона 31
Заключение 36
2. Синтез конденсированных азотсодержащих гетероциклов циклизацией по -углеродному атому диалкиламиногруппы (обсуждение результатов) 38
2.1. Исследование взаимодействия орто-диалкиламинобензальдегидов с производными ацетонитрила 39
2.1.1. Синтез исходных орто-диалкиламинобензальдегидов 39
2.1.2. Исследование взаимодействия орто-диалкиламинобензальдегидов с бензоилацетонитрилом 40
2.1.3. Взаимодействие орто-диалкиламинобензальдегидов с циануксусным эфиром 61
2.1.4. Исследование взаимодействия орто-диалкиламинобензальдегидов с амидами и тиоамидами 63
2.2. Исследование взаимодействия аминобензальдегида с вторичными циклическими аминами 71
2.2.1. Синтез тетрагидрохиназолинов реакцией аминобензальдегидов с вторичными аминами 72
2.2.2. Исследование механизма реакции аминобензальдегидов с вторичными аминами с образованием тетрагидрохиназолинов 79
2.2.3. Синтез хиназолиновых и хиназолиноновых алкалоидов 89
2.3. Исследование взаимодействия (тио)салицилового альдегида с диалкиламинами 91
2.3.1. Взаимодействие салицилового альдегида с 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином 92
2.3.2. Исследование механизма реакции салицилового альдегида с 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином 97
2.3.3. Реакции салицилового и тиосалицилового альдегидов с диалкиламинами 101
3. Экспериментальная часть 103
Заключение 145
Выводы 146
Список литературы 147
- Реакции мет-кона
- Синтез исходных орто-диалкиламинобензальдегидов
- Исследование взаимодействия аминобензальдегида с вторичными циклическими аминами
- Исследование механизма реакции салицилового альдегида с 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином
Введение к работе
Актуальность работы. Конденсированные азины входят в состав многих природных и синтетических биологически активных и лекарственных препаратов. Поэтому разработка новых удобных и селективных методов синтеза конденсированных азинов является актуальной.
Интересными как с теоретической, так и с практической точки зрения для направленного синтеза широкого ряда азотсодержащих гетероциклов и особенно конденсированных азинов являются реакции, протекающие по механизму дареда-аминоэффекта. В настоящее время накоплено большое число разнообразных примеров подобных реакций. К ним относятся реакции циклизации сопряженных iV-замещенных диалкиламинов, ключевой стадией которых является перенос водорода от формально неактивированного а-углеродного атома диалкиламиногруппы к одному из атомов сопряженного с ней ненасыщенного заместителя, такого, например, как С=С, C=N, N=0, С=0, и т. д. В зависимости от характера ненасыщенного заместителя выделяют реакции Мет-Кона и реакции Рейнхоудта. Оба типа реакций обладают большим синтетическим потенциалом, особенно в плане получения различных типов гетероциклических систем. Зачастую они протекают без использования металлических катализаторов в отличие от большинства других методов, включающих функционализацию относительно нереакционноспособных С-Н связей. Последние обычно требуют использования переходных металлов в качестве катализаторов, причем часто в комбинации с (супер)стехиометрическими количествами окислителя.
Несмотря на наблюдаемый в последнее время значительный интерес к реакциям, протекающим по механизму дареда-аминоэффекта, остается достаточно много нерешенных вопросов, одними из которых являются вопросы стереоселективности. Практически неизученными являются реакции циклизации iV-замещенных диалкиламинов, сопряженных с С=0 и C=S двойными связями. Кроме того, большой интерес вызывают особенности
к а п at X = C(EWG)2lO,S,NH
превращения подобных субстратов с C=N двойными связями.
Работа выполнена при поддержке Федерального агентства по образованию (Государственный контракт № 14.740.11.1223, грант Президента РФ для обучения за рубежом студентов и аспирантов российских вузов в 2011/2012 гг.), а также при финансовой поддержке молодых ученых в рамках реализации программы развития УрФУ.
Целью работы является систематическое исследование циклизации iV-замещенных диалкиламинов, сопряженных с С=С, C=N, С=0, C=S двойными связями по механизму дареда-аминоэффекта для разработки рациональных путей синтеза сложных конденсированных гетероциклических систем.
Для достижения цели необходимо решить следующие задачи: изучить взаимодействие ордао-диалкиламинобензальдегидов с несимметричными
Выражаю искреннюю благодарность к.х.н., доценту Глухаревой Татьяне Владимировне за постоянное внимание, помощь в проведении исследований, ценные советы, содействие и консультации по данной работе
нециклическими СН-активными соединениями и диалкиламинов с 2-амино-, 2-гидрокси- и 2-меркаптобензальдегидами с целью генерирования и циклизации iV-замещенных диалкиламинов, сопряженных с С=С, C=N, С=0, C=S двойными связями;
выявить влияние природы растворителя, температуры, соотношения реагентов на циклизацию сопряженных iV-замещенных диалкиламинов с участием а-углеродного атома диалкиламиногруппы по механизму дареда-аминоэффекта;
изучить механизмы реакций циклизации с привлечением данных кинетических, теоретических и экспериментальных исследований;
исследовать стереохимические особенности реакций циклизации по механизму дареда-аминоэффекта и структур конечных продуктов.
Научная новизна. Исследована циклизация по механизму дареда-аминоэффекта для ряда новых ордао-винил-іУ,іУ-диалкиланилинов, полученных конденсацией орто-диалкиламинобензальдегидов с такими СН-активными соединениями, как амиды, тиоамиды и другие производные циануксусной кислоты. Для всех проведенных реакций изучены вопросы стереоселективности процессов. Впервые проведены кинетические исследования циклизации 2-(фенилкарбонил)-3-[2-(пиперидин-1-ил)фенил]проп-2-еннитрила, рассчитаны основные активационные параметры данной реакции. Предложен новый метод синтеза недоступных ранее монозамещенных по положению 5 тетрагидрохинолинов отщеплением бензоильной группы от 5-(фенилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолино-5-карбонитрилов. Впервые изучено взаимодействие пространственно затрудненных 2,3,4,5-тетрагидро-1//-бензо[с]азепина, 1-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-пиридо[3,4-й]индола, 6,7-диметокси-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с дибромаминобензальдегидом. Исследовано влияние условий реакции на формирование конечного продукта. Исследован механизм образования частично гидрированных конденсированных хиназолинов взаимодействием аминобензальдегидов с вторичными аминами по механизму дареда-аминоэффекта. Зарегистрированы интермедиаты реакции (ордао-аза-хинонметид и азометинилид). Впервые показано, что в зависимости от условий реакции при взаимодействии салицилового альдегида с 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином могут быть получены с хорошими выходами либо 2-((3,4-дигидроизохинолин-2(1//)-ил)метил)фенол - продукт реакции восстановительного аминирования, либо 5,6,8,13а-тетрагидробензо[5,6][1,3]оксазино[2,3-а]изохинолин - продукт циклизации по механизму дареда-аминоэффекта. Установлено, что реакция тиосалицилового альдегида с вторичными аминами приводит к образованию неизвестных ранее производных тетрагидро[1,3]бензтиазина.
Практическая значимость. Предложены препаративно-удобные методы получения новых неописанных ранее гетероциклических систем: бензо[3,4]азепино[2,1-й]хиназолина, индоло[2',3':3,4]пиридо[2,1-й]хиназолина, бензо[5,6][1,3]тиазино[2,3-а]изохинолина, бензоїн,6][1,3]оксазино[2,3-а]изохинолина, [1,4]оксазино[3,4-й][1,3]бензтиазина, пирроло[2,1-й][1,3]бензтиазина, пиридо[2,1-й][1,3]бензтиазина. Показаны перспективы использования
хиназолинов как прямых предшественников определенных хиназолиновых и хиназолиноновых алкалоидов. Показаны перспективы использования микроволнового облучения для реакций циклизации по механизму дареда-аминоэффекта.
Апробация работы. Основные материалы диссертации опубликованы в 7 статьях в ведущих научных журналах, а также в 2 статьях в научных сборниках. Результаты работы доложены на 13 научных конференциях: XXIII European Colloquium on Heterocyclic Chemistry (Antwerpen, Belgium, 2008); XVIII, XIX, XX, XXII и XXIII Российских научных конференциях "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 2009, 2012 и 2013); International symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Miskhor, Ukraine, 2010); XI, XII, XIII и XIV Молодежных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2008, Суздаль, 2009, Новосибирск, 2010, Екатеринбург, 2011); научной конференции "Достижения в химии и химической технологии" (Екатеринбург, 2011); Международной конференции молодых ученых "Молодежь в науке - 2011"; Шестой Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием "Менделеев-2012" (Санкт-Петербург, 2012); Всероссийской научной конференции "Химия в федеральных университетах" (Екатеринбург, 2013).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, аналитического обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка используемой литературы, включающего 180 наименований, изложена на 162 страницах.
Реакции мет-кона
Данные реакции, протекающие с образованием связи между -углеродным атомом диалкиламиногруппы и гетероатомом (азот, кислород), в литературе встречаются в последнее десятилетие значительно реже, однако представляют собой оригинальный метод синтеза новых гетероциклических систем. Одним из ранних примеров являются реакции Пинноу, осуществленные в 1895 г. [2] и 1901 г. [3, 4] и приводящие к 1,2-диметилбензимидазолу 2 и 1-метилбензимидазолу 5 (vide supra). Другим классическим примером является катализируемая кислотой изомеризация иминов 162 до дигидробензимидазолов 163, которые легко окисляются под действием кислорода Данные реакции, протекающие с образованием связи между -углеродным атомом диалкиламиногруппы и гетероатомом (азот, кислород), в литературе встречаются в последнее десятилетие значительно реже, однако представляют собой оригинальный метод синтеза новых гетероциклических систем. Одним из ранних примеров являются реакции Пинноу, осуществленные в 1895 г. [2] и 1901 г. [3, 4] и приводящие к 1,2-диметилбензимидазолу 2 и 1-метилбензимидазолу 5 (vide supra). Другим классическим примером является катализируемая кислотой изомеризация иминов 162 до дигидробензимидазолов 163, которые легко окисляются под действием кислорода воздуха до соответствующих бензимидазолиевых солей 164 [101].
Группой Рейнхоудта была проведена термическая циклизация имина 165 до хиназолина 166 [102].
Проведение таких реакций можно упростить использованием альдегидов и аминов, так как получение оснований Шиффа возможно непосредственно в ходе реакции. Так, при взаимодействии 2-диалкиламинобензальдегидов 9 с первичными аминами в присутствии кислот Брёнстеда образуют конденсированные бензопиримидины 167 [103, 104].
Аналогично с образованием конденсированных циклов 168 реагируют и незамещенные 2-аминобензальдегиды 169 с диалкиламинами [105]. n = 1, 2, 3; R = Br, Me, Ph, CN, C02Et, CF Было также показано, что о-аминобензокетоны 170 взаимодействуют c анилинами в присутствии хиральных кислот Брёнстеда с образованием соединений 171 с хорошим выходом и высокой энантиоселективностью [106]. C02Et
В отличие от иминов гидразоны 172 циклизуются [107] с отщеплением азофрагмента с образованием С-С связи - индолина 175. Авторы предположили два возможных механизма - трет-аминоэффект (путь А) и через образование карбена 174 (путь В).
При взаимодействии N,N-диалкил-орто-диаминобензола 176 [108, 109] с альдегидами и кетонами в присутствии кислот Льюиса происходит 1,6-сдвиг протона и циклизация по -углеродному атому диалкиламиногруппы с образованием связи C-N, в результате чего образуется бензимидазольный цикл 178. Как отмечалось ранее [14, 34], орто-диалкиламинобензальдегиды 9 циклизуются под действием микроволнового излучения в бензоксазины 82. Также трифторацетофеноны циклизуются в бензоксазины при нагревании [58, 59, 60]. Недавно эта реакция была использована для модификации -положения диалкиламино группы [ПО]. Так, образующийся при нагревании бензальдегидов 9 в присутствии трифлата скандия бензоксазин 82 обрабатывался при охлаждении реактивом Гриньяра или алкинилтрифторборатом лития. В результате раскрытия оксазинового цикла были получены функционализированные гидроксиметиланилины ,сно Термической циклизацией диалкиланилинов 180 были получены бензоксазины 181 (Х = 0) [111] и бензотиазины 181 (Х= S) [102]. претерпевает термическую 6-(Диалкиламино)-5-нитрозопиримидин циклизацию в конденсированные пурины 168 с выходом 88–97 % [112]. Механизм данного превращения представлен на схеме: 1,2-Диаза-1,3-бутадиены 184, содержащие аллил(пропаргил)сульфанил и циклическую диалкиламиногруппы, претерпевают термическую циклизацию в 1,2,4-триазиновый цикл 185 [113, 114]. Было показано, что при этом в случае аллилсульфанильного радикала протекает отщепление пропена [113]. Следует отметить, что реакции с переносом водорода от -углеродного атома диалкиламиногруппы протекают не только как реакции циклизации. Описаны примеры внутримолекулярного окисления–восстановления (внутримолекулярные редокс процессы). Так, при взаимодействии дигидропиррола 187 с альдегидами и кетонами в присутствии кислот происходит дегидрирование гетероцикла и гидрирование образующегося основания Шиффа с образованием 1-замещенного пиррола 188 [115]. Аналогично протекает реакция с индолином 189, которая приводит к индолам 190 [116, 117]. Тунге и коллеги [115] предполагают, что ключевой стадией является 1,3-миграция водорода. Китайские ученые [117] на основании квантово-химических расчетов предлагают межмолекулярный механизм переноса протона, который составляет в растворителе 25,6 ккал/моль, в то время как 1,3-миграция протона протекает с барьером 44,6 ккал/моль. На нашей кафедре было показано [118], что при кипячении 3-нитро-5-N,N-диалкил-аминоимидазолов 191 в бутаноле происходит восстановительное элиминирование диалкиламиногруппы с образованием нитроимидазола 192. Был предложен механизм, ключевой стадией которого является перенос водорода на нитрогруппу [1, 6]. 192 Позднее Ризом [119] было показано, что при нагревании гидразида 193 в пиридине происходит формирование пиразолидин-3,5-диона 194. Авторы предложили следующий механизм денитрования: первой стадией является внутримолекулярный гидридный сдвиг к атому кислорода нитрогруппы, далее иминиевый ион 195 претерпевает перегруппировку в нитрозосоединение 196, которое находится в равновесии с гидроксиламином 198. Последней стадией авторы считают отщепление H-N=O. Таким образом, понятие трет-аминоэффекта включает в себя не только реакции циклизации, но и реакции элиминирования, гидрирования-дегидрирования, алкилирования и др., ключевой стадией в которых является миграция водорода от -углеродного атома диалкиламиногруппы. Заключение Анализ литературных данных показал, что реакции Мет-Кона и Рейнхоудта обладают большим синтетическим потенциалом, особенно в плане получения различных типов азотсодержащих гетероциклических систем. Также подобные реакции удобны для синтеза сложных конденсированных, полиароматических и спиросочлененных соединений. Следует отметить, что реакции Мет-Кона и Рейнхоудта ранее были представлены отдельными разрозненными примерами, в то время как за последнее десятилетие они сформировали новое направление в гетероциклическом синтезе. Несмотря на это, остается достаточно много нерешенных вопросов в этой области. Так, реакции циклизации орто-винил-N,N-диалкиланилинов (реакции Рейнхоудта), у которых при -углеродном атоме винильной группы два различных заместителя представлены лишь немногочисленными примерами, малоизученными остаются вопросы стереоселективности таких процессов. Практически неизученными являются реакции циклизации N-замещенных диалкиламинов, сопряженных с C=O и С=S двойными связями. Кроме того, большой интерес вызывают особенности превращения подобных субстратов с С=N двойными связями. Следует отметить, что проанализированные в обзоре данные позволяют сделать вывод, что в ближайшем будущем реакции, идущие по механизму трет-аминоэффекта продолжат динамическое развитие.
Синтез исходных орто-диалкиламинобензальдегидов
Большинство исследований, посвященных циклизации орто-винил-N,N диалкиланилинов, полученных взаимодействием орто-диалкиламино(гет)аренальдегидов с различными активными метиленовыми соединениями, основаны на использовании малононитрила, а также циклических симметричных СН-кислот. Использование несимметричных активных метиленовых соединений, например циануксусного эфира, представлено только несколькими публикацими [16, 27, 51]. Поэтому целью данного этапа исследований было изучение особенностей взаимодействия диалкиламинобензальдегидов с нециклическими несимметричными СН-активными соединениями, в частности производными ацетонитрила.
Использование в данных превращениях несимметричных СН-кислот приводит к образованию производных тетрагидрохинолинов, содержащих в структуре как минимум два асимметрических центра. В связи с этим для данных реакций представляет интерес изучение вопросов селективности процессов, а также стереохимии конечных продуктов.
Исходные орто-диалкиламинозамещенные производные бензальдегида 9 были получены реакцией нуклеофильного замещения атома фтора в 2-фторбензальдегиде на различные циклические диалкиламины согласно описанной ранее методике [6, 9]. орто-Диалкиламинобензальдегиды 9a-т были получены с выходами 50-90 %.
В спектрах ЯМР H соединений 9а-т наблюдались сигналы протонов диалкиламиногруппы в области 0,5-4,0 м.д., ароматического кольца в интервале 6,5-8,0 м.д. и альдегидной функции в районе 10,0 м.д.
В данной главе описан синтез конденсированных 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, содержащих в положении 5 образующегося цикла нитрильную и бензоильную группы, и приведены кинетические исследования циклизации 2-(фенилкарбонил)-3-[2-(пиперидин-1-ил)фенил]проп-2-еннитрила с помощью метода ЯМР 1Н спектроскопии. Также рассмотрены реакции отщепления бензоильной группы от 5-(фенилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолино-5-карбонитрилов при различных условиях.
При взаимодействии 2-диалкиламинобензальдегидов 9а-м с бензоилацетонитрилом 200 происходит образование ордао-винил-Д#-диалкиланилинов 201а-м, которые, в свою очередь, циклизуются с образованием конденсированных 1,2,3,4-тетрагидрохинолино-5-карбонитрилов 202а-м. Следует отметить, что аналогичная реакция ранее была осуществлена только с использованием орто-пиперидинобензальдегида в качестве исходного реагента [19].
В реакции конденсации 2-пиперидинобензальдегидов 9б-е,ж-л с бензоилацетонитрилом 200 в кипящем толуоле продукты конденсации Кнёвенагеля 201б-е,ж-л выделить не удалось, поскольку в условиях реакции протекала циклизация с образованием 1,2,3,4-тетрагидрохинолино-5-карбонитрилов 202б-е,ж-л [42]. Только для бензальдегидов 9ж,и были выделены продукты конденсации Кнёвенагеля 201ж,и – циклизация винилпроизводных 201ж,и в толуоле не наблюдалась. 1,2,3,4-Тетрагидрохинолино-5-карбонитрилы 202ж,и были получены циклизацией о-винил-N,N-диалкиланилинов 201ж,и при кипячении в бутаноле. Этот факт можно объяснить меньшей основностью [127] диалкиламиногруппы в винилпроизводных 201ж,и (морфолиновой и пиперазиновой). Для 2-диалкиламинобензальдегидов 9a,б,г-е,з,м было показано, что при кипячении в бутаноле-1 протекает тандем реакций конденсации с СН-кислотой 200 и циклизации с образованием конечных продуктов 202a,б,г-е,з,м. Можно предположить, что строение промежуточных орто-винил-N,N-диалкиланилинов 201а-м влияет на возможность протекания циклизации по механизму трет-аминоэффекта. В связи с этим было проведено комплексное теоретическое и экспериментальное исследование строения продуктов 201а-м на примере 3-[4-хлор-2-(пиперидин-1-ил)фенил]-2-(фенилкарбонил)проп-2-еннитрила 201м.
Индивидуальный продукт 201м был получен конденсацией Кнёвенагеля альдегида 9м с бензоилацетонитрилом 200 в этаноле при комнатной температуре. Показано, что в этих условиях циклизация не наблюдается. Согласно данным тонкослойной хроматографии и спектроскопии 1Н ЯМР образуется только один изомер. Так, в спектре ЯМР Н 3-[4-хлор-2-(пиперидин-1-ил)фенил]-2-(фенилкарбонил)проп-2-еннитрила 201м наблюдается один набор сигналов. Синглет при 8,25 м.д. соответствует сигналу винильного протона. Сигналы бензольных колец наблюдаются в области 6,67-8,02 м.д. Атомы водорода пиперидинового фрагмента представлены в виде двух мультиплетов при 2,84-2,90 (СН2NСН2) и 1,47-1,54 (3СН2) м.д.
Поскольку данные теоретических исследований строения орто-винил-N,N-диалкиланилинов в литературе отсутствуют, были проведены квантово-химические расчеты этого соединения. Все расчеты выполнены с использованием пакета программ ORCA 2.8 [122]. Оптимизация геометрического строения молекулы была проведена с помощью методов BLYP, B2PLYP, B3LYP, BP86, PBE в базисе SVP. Для всех использованных методов оптимизации структуры 2-бензоил-3-[4-хлор-2-(пиперидин-1-ил)фенил]акрилонитрила 201м наиболее выгодной для данной молекулы является транс-конфигурация (см. рис. 1). Согласно данным РС А (см. рис. 2) конфигурация соединения 201м также соответствует (2)-конфигурации. Изображение молекулы, обработанное при помощи программы CCDC Mercury 2.3, представлено на рис. 2. "депонент № CCDC 932525
Согласно данным расчетов (табл. 1) порядки связей между атомами С-17 – N-2 – C-1 – C-6 – C-7 – H-17А находятся в диапазоне 1,287–1,488, что соответствует равномерному распределению электронной плотности и наличию системы сопряжения [123]. Подобная картина наблюдается в результатах исследований данного соединения методом РСА (табл. 1).
Существование системы сопряжения между атомами, участвующими в образовании нового цикла, облегчает 1,5-сдвиг водорода и циклизацию по механизму трет-аминоэффекта.
Исходя из рассчитанных и полученных экспериментальным путем длин связей и валентных углов соединения 201м (табл. 2), показано, что расстояние между атомом водорода Н-17А и атомом углерода С-7 составляет 2,420–2,503 , а сумма ван-дер-ваальсовых радиусов углерода и водорода равна 3,05 [125]. Таким образом, атом водорода Н-17А перекрывается с -системой С=С двойной связи, что обеспечивает возможность водородного сдвига и дальнейшую циклизацию. Таким образом, можно сделать вывод о возможности 1,5-водородного сдвига и дальнейшей циклизации по механизму трет-аминоэффекта. Следует отметить, что аналогичные данные были получены Карцевым и Красновым [40].
Данные квантово-химических исследований хорошо согласуются с результатами РСА. Показано, что наиболее точно воспроизводит экспериментальные данные метод B2PLYP/SVP.
Исследование взаимодействия аминобензальдегида с вторичными циклическими аминами
Как было показано ранее в обзоре литературы, реакции Мет-Кона, протекающие с образованием связи между -углеродным атомом диалкиламиногруппы и гетероатомом (азот, кислород, сера), встречаются значительно реже, однако они представляют собой оригинальный метод синтеза новых гетероциклических систем.
Классический пример реакции Мет-Кона - циклизация диалкиланилина 162, содержащего в орто-положении иминогруппу [101], был описан в 1967 г. Группами Рябухина [108] и Данга [109] было показано, что в данную реакцию вовлекаются кетоны. Другой вариант циклизации иминов 165 по механизму трет-аминоэффекта был реализован в группе Рейнхоудта [102]. Так, было показано, что для термической циклизации необходимо наличие электроноакцепторной группы. Позднее группы Акиямы [104] и Сайдела [103] параллельно описали образование хиназолинов, подобных соединению 166, при взаимодействии орто-диалкиламинобензальдегидов 9 с первичными аминами, катализируемом кислотами Бренстеда. Недавно в группе Сайдела [105] был обнаружен новый тип реакции циклизации иминов по механизму трет-аминоэффекта. Meth-Cohn (1967):
Последнее превращение было обнаружено [130] неожиданно в ходе проведения реакции Фридлендера [121], где вместо целевого дихинолина 235 преимущественно наблюдалось образование необычного продукта 169.
Целью данного раздела стало систематическое изучения нового типа циклизации по механизму трет-аминоэффекта - конденсации вторичных аминов с орто-аминобензальдегидами.
Нами были исследованы реакции орто-аминобензальдегидов 168a,б с рядом вторичных аминов. Данные превращения представляют собой эффективный способ синтеза хиназолинов 169.
При изучении конденсации различных вторичных циклических аминов с орто-аминобензальдегидами 168а,б было обнаружено, что использование спиртов в качестве растворителя, в частности этанола и бутанола, предпочтительнее, чем применение таких растворителей, как толуол, ДМФА, ТГФ и ацетонитрил. Кроме того, было установлено,
Данная часть работы выполнена в группе профессора Сайдела в университете Ратгерса, государственном университете Нью-Джерси, США, по программе стипендий Президента РФ для обучения за рубежом студентов и аспирантов российских вузов в 2011/2012 гг. " Материал данной главы опубликован в двух статьях:
1. Richers М. Т., Deb I., Platonova A. Yu., Zhang С, Seidel D. Facile access to ring-fused aminals via direct amination of secondary amines with o-aminobenzaldehydes: Synthesis of vasicine, deoxyvasicine, deoxyvasicinone, mackinazolinone, and rataecarpine. Synthesis. Vol. 45. № 13. P. 1730-1748.
2. Dieckmann A., Richers M. Т., Platonova A. Yu., Zhang C, Seidel D., Houk K. N. Metal-free -amination of secondary amines: Computational and experimental evidence for azaquinone methide and azomethine ylide intermediates. J. Org. Chem. 2013. Vol. 78. Iss.8. P 4132-4144. что использование микроволнового нагрева приводит к значительному увеличению скорости реакции по сравнению с традиционными способами нагрева, что позволяет уменьшить время процесса от нескольких часов или дней до нескольких минут. Поскольку при этом чистота продуктов обычно также выше, то и общее время эксперимента значительно уменьшается [131].
Область применения реакции взаимодействия аминобензальдегидов 168 с вторичными аминами достаточно широка, но нами было обнаружено, что наиболее эффективным является использование электронодефицитных альдегидов. Так, реакции с электронодефицитным дибромаминобензальдегидом 168a протекают легче и с более высокими выходами, чем с электроноизбыточным аминобензальдегидом 168б. Другим фактором, оказывающим значительное влияние на параметры реакции, является геометрия аминов. Было обнаружено, что при взаимодействии пирролидина с электронодефицитным дибромаминобензальдегидом 168a образуется хиназолин 169a с выходом 95 %. Хорошие выходы были получены в реакции с электроноизбыточным аминобензальдегидом 168б (89 %), но для этого требуется увеличение времени реакции (табл. 4). Однако с пиперидином, даже при взаимодействии с высокореакционноспособным дибромаминобензальдегидом 168a, выход значительно ниже, чем в аналогичной реакции с пирролидином, и при этом требуется продолжительное нагревание. Морфолин проявляет еще меньшую реакционную способность. Строение полученных соединений подтверждено с помощью спектроскопии ЯМР 1Н и 13С. Так, в спектре продукта 169а по сравнению с о-аминобензальдегидом 168a отсутствует сигнал формильного протона (при 9,76 м.д.), сигналы двух ароматических протонов, наблюдавшиеся в спектре исходного соединения в области 7,72 и 7,59 м.д., находятся в более сильном поле, при 7,37 и 6,99 м.д. Сигналы аминогруппы в спектре ЯМР Н исходного соединения представлены в виде уширенного синглета при 6,30-7,10 м.д., в то время как единственный протон аминогруппы хиназолина 169а представляет собой синглет в области 4,23 м.д. Также для хиназолинов 169, как и для рассмотренных выше производных хинолина, характерно наличие в спектрах ЯМР Н сигналов АВ-системы в виде двух дублетов с КССВ порядка 16 Гц. Так для хиназолина 169а экваториальный и аксиальный протоны Н-6экв и Н-6акс представлены в спектре в виде дублетов при 4,09 и 3,78 м.д., соответственно. КССВ составляет 16,2 Гц. Как упоминалось ранее, реакция о-аминобензальдегидов 168 с морфолином требует длительного облучения и высоких температур, при этом выход продуктов также достаточно низок (29 % для 169д и 13 % для 169е). Поэтому были проведены исследования по подбору оптимальных условий для этой реакции на примере образования 8,10-дибромо-1,3,4,6,11,11а-гексагидро-[1,4]оксазино[3,4-й]хиназолина 169д (табл. 5). Лучший результат с точки зрения выхода наблюдается при нагреве реакционной массы до 270 С с четырехкратным избытком морфолина. Также было установлено, что по сравнению с морфолином N-замещенные пиперазины легче вступают в реакцию с дибромаминобензальдегидом 168а, что отражается на времени и выходах реакции. При этом 1-фенилпиперазин более реакционноспособен по сравнению с 1-метилпиперазином.
На рис. 22 представлен фрагмент спектра ЯМР 1Н соединения 169ж, на котором наглядно представлены основные, характерные для данного соединения сигналы: 7-ми ароматических протонов в области 6,90-7,43 м.д., единственного протона аминогруппы в виде уширенного синглета в области 4,31 м.д. Сигналы экваториального и аксиального протонов Н-6экв и Н-6акс представлены в виде дублетов при 3,92 и 3,74 м.д. с КССВ 15,5 Гц, сигналы остальных алифатических протонов фиксируются в области 4,19-2,56 м.д.
В спектре ЯМР 13С соединения 169ж наблюдается 15 сигналов (рис. 23), из них 10 находятся в области, характерной для сигналов ароматических атомов углерода, а 5 – для алифатических. Наиболее характеристичным для подобных соединений является сигнал углерода в положении 11а гетероциклической системы. Для 169ж он регистрируется в области 68,2 м.д.
Подобные реакции с более сложными аминами ранее не проводились. Поэтому мы исследовали взаимодействие 1-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индола, 2,3,4,5 тетрагидро-1H-бензо[c]азепина, 6,7-диметокси-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с дибромаминобензальдегидом 168a при различных условиях: обычном нагревании и под действием микроволнового облучения. В последнем случае нами наблюдалось значительное снижение времени реакции и увеличение выхода получаемых продуктов 169и-м. Также было установлено, что повышение температуры реакции до 250 С приводит к разложению реакционной смеси (полной либо частичной).
Исследование механизма реакции салицилового альдегида с 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином
Следует отметить, что в литературе известны синтезы аналогичных конденсированных бензоксазинов 287 [153, 154, 155, 156, 157, 158]. Так, было показано [154], что при взаимодействии 3,4-дигидроизохинолинов 285 с продуктами реакции Манниха 286 при нагревании первоначально образуется орто-хинонметид [156], который в результате реакции Дильса-Альдера с дигидрохинолином дает бензоксазин 287.
Исходя из этих данных можно предложить следующий механизм реакции: на первой стадии происходит атака вторичного амина по углеродному атому альдегидной группы с образованием хемиацеталя 288, который превращается в орто-хинон(амино)метид 290 при потере молекулы воды. При взаимодействии со второй молекулой тетрагидроизохинолина протекает реакция восстановительного аминирования с образованием 3,4-дигидроизохинолина и 2-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)фенола 283. Далее при нагревании происходит отщепление тетрагидроизохинолина и образование орто-хинонметида 291, последний при взаимодействии с 3,4-дигидроизохинолином 285 образует бензоксазино[2,3-a]изохинолин 284. Однако было показано, что при взаимодействии фенола 283 с дигидроизохинолином наблюдалось образование только следовых количеств бензоксазина 284, что было зафиксировано при помощи ТСХ. При проведении реакции в условиях, указанных в работе [154], были выделены только исходные вещества. диоксан Проведенные контрольные эксперименты позволили показать, что никаких изменений в реакционной массе не происходит в реакциях дигидро- и тетрагидроизохинолинов, а также дигидроизохинолина с салициловым альдегидом 272а. Также было установлено, что при кипячении бензоксазина 284 в этаноле в течение 24 часов образуется смесь трех продуктов: 3,4-дигидроизохинолина, продукта восстановления 283 и оставшегося исходного соединения 284. Исходя из последних экспериментальных данных, можно предположить, что образование продукта восстановительного аминирования протекает через бензоксазин 284. Таким образом, наиболее вероятный механизм включает в себя образование метида 289. Вероятно образование азометинилида 292 путем 1,6-сдвига протона в ордао-хинонметиде 290, который циклизуется с образованием бензоксазиноизохинолина 284. Образующийся продукт циклизации 284 в условиях реакции претерпевает превращение ретро-Дильса-Альдера с образованием ордао-хинонметида 291 и 3,4-дигидроизохинолина. Образующийся хинонметид может быть атакован молекулой тетрагидроизохинолина с образованием 2-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Я)-ил)метил)фенола 283. Для подтверждения этого механизма была проведена реакция бензоксазиноизохинолина 284 с пирролидином. При кипячении в толуоле в течение 12 ч были выделены 2-пирролидинометилфенол 294 с выходом 30 %, изохинолин с выходом 63 %. Также было зафиксировано образование 2-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н) ил)метил)фенола 283 с выходом 3 %. Остальные продукты выделить и идентифицировать не удалось. Образование изохинолина можно объяснить его большей термодинамической стабильностью по сравнению с 3,4-дигидроизохинолином. Подтверждением того факта, что реакция протекает через образование ордао-хинонметида 291, также может служить образование бензилбутилового эфира 295 при проведении реакции в бутаноле. Можно предположить, что в случае использования в качестве растворителя метанола или этанола соответствующий эфир также образуется, но в значительно меньших количествах из-за меньшей нуклеофильности данных спиртов. Важно отметить, что полное доказательство механизма взаимодействия салицилового альдегида и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина требует дополнительных исследований. 101 2.3.3. Реакции салицилового и тиосалицилового альдегидов с диалкиламинами Представляло интерес изучить границы протекания обнаруженных превращений и для других диалкиламинов и альдегидов. Так, было установлено, что взаимодействие салицилового альдегида 272а с другими вторичными аминами, такими, как пирролидин и морфолин, приводит к продуктам восстановительного аминирования 294 и 297 с выходами 56-92 %. При этом, соответствующие бензоксазины не удалось получить ни при каких условиях. При анализе литературных данных удалось обнаружить только один пример пирроло[2,1-6]бензоксазина 300, полученного в смеси с оксазином 299 в соотношении 70:30 [159]. По-видимому, данный цикл не очень устойчив. Аналогично был найден только один пример [160] образования 1,3,4,11a-тетрагидро-6#-[1,4]оксазино[3,4-6][1,3]бензоксазина 302, полученного в результате окисления фенола 301. Следует отметить, что использование различных окислителей также не позволило получить из синтезированных ранее 2-((пирролидин-1-ил)метил)фенола 294 и 2-((морфолин-1-ил)метил)фенола 297 соответствующие конденсированные бензоксазины. Поиск структур был осуществлен в электронных базах Reaxys (http://www.reaxys.com) и SciFinder (https://scifinder.cas.org)
В отличие от реакции диалкиламинов с салициловым альдегидом 272a использование тиосалицилового альдегида 272б приводит в аналогичных условиях не к продуктам восстановительного аминирования, а к продуктам циклизации 303а-в. В качестве аминов нами были выбраны пирролидин, морфолин и пиперидин, выход продуктов реакции составил 50-60 Достаточно низкие выходы данных реакций можно объяснить тем, что во всех трех случаях наблюдалось образование побочного продукта - 2,2 -дитиодибензальдегида. Согласно литературным данным побочный продукт образуется легко под действием кислорода воздуха [161]. Реакции с тиосалициловым альдегидом требуют деоксигенированные растворители и, зачастую, специальное оборудование для создания инертной среды. Возможно поэтому в литературе не так много примеров получения и использования этого реагента.
В случае использования двойного избытка альдегида в реакции с 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином целевой продукт - 5,6,8,13а-тетрагидробензо[5,6][1,3]тиазино[2,3-а]изохинолин 304 был получен с достаточно хорошим выходом 86 %.
Таким образом, впервые обнаружено и исследовано взаимодействие салицилового и тиосалицилового альдегидов с циклическими диалкиламинами. Также было показано, что в зависимости от условий реакции и структуры исходных реагентов данное превращение приводит либо к продуктам восстановительного аминирования, либо к продуктам циклизации.
Контроль за ходом реакции и индивидуальностью синтезированных соединений проводился при помощи ТСХ на пластинках Silufol UV 254 и ЕМ Reagent 0.25 mm silica gel 60 F254 (проявление УФ лампой, перманганатом калия или реактивом Драгендорфа-Мунье [162] с последующим нагреванием). Реакции под действием микроволнового облучения были выполнены в реакторах Anton Paar Monowave 300 и СЕМ Discover. Нагревательные элементы из карбида кремния (SiC) были приобретены у фирмы Anton Paar. ИК-спектры записаны на спектрофотометрах Bruker Alpha (НПВО, ZnSe) и ATI Mattson Genesis Series FT. Спектры ЯМР 1Н, 19F и 13С были записаны на спектрометрах Вruker Avance II (400 МГц для 1Н, 376,5 МГц для 19F и 100 МГц для 13С), внутренний стандарт - ТМС в лаборатории «Комплексных исследований и экспертной оценки органических материалов» ЦКП УрФУ и Varian VNMRS-500 MHz (500 МГц для Н и 125 МГц для 13С), в качестве внутреннего стандарта был использован сигнал растворителя (CDCl). Элементный анализ выполнен на CHNS-анализаторе РЕ 2400 Series П. Масс-спектры зарегистрированы на приборах МАТ11 (ЭУ, 70 эВ) и Finnigan LCQ-DUO. Температуры плавления были определены на приборах Stuart SMP3 и Thomas Hoover capillary melting point apparatus и не корректировались. Очистку продуктов реакций проводили с помощью жидкостной колоночной хроматографии на силикагеле Sorbent Technologies (диаметр пор 60 , 230-400 мкм).
![Синтез новых производных п-трет-бутилтиакаликс[4]арена, бис- и трис-каликс[4]аренов](/i/i/4244/48821.png "Синтез новых производных п-трет-бутилтиакаликс[4]арена, бис- и трис-каликс[4]аренов Ибрагимова Дина Шамилевна")
![Синтез полифункциональных производных п-трет- бутилтиакаликс[4]арена, содержащих пептидные, полигидроксильные и амидоантрахиноновые фрагменты](/i/i/5409/570608.png "Синтез полифункциональных производных п-трет- бутилтиакаликс[4]арена, содержащих пептидные, полигидроксильные и амидоантрахиноновые фрагменты СИТДИКОВ РУЗАЛЬ РУСТАМОВИЧ")
![Синтез и рецепторные свойства n-трет-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих карбамоильные функции по нижнему ободу](/i/i/4469/165242.png "Синтез и рецепторные свойства n-трет-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих карбамоильные функции по нижнему ободу Смоленцев Владимир Александрович")