Синтез и рецепторные свойства n-трет-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих карбамоильные функции по нижнему ободу Смоленцев Владимир Александрович

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Смоленцев Владимир Александрович. Синтез и рецепторные свойства n-трет-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих карбамоильные функции по нижнему ободу : диссертация... кандидата химических наук : 02.00.03 Казань, 2007 153 с. РГБ ОД, 61:07-2/437

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Синтез, строение и химическая модификация п-трет-бутилтиакаликс[4]арена и рсцепторпые свойства его производных (литературный обзор) 12

1.1. Синтез, строение и химическая модификация тиакаликс[4]арена 13

1.1.1. Синтез тиакаликс[4]аренов 15

1.1.1.1. Многостадийный синтез 15

1.1.1.2. Одностадийный синтез 16

1.1.2. Пространственная структура тиакаликс[4]аренов 17

1.1.3. Химическая модификация тиакаликс[4]арена 17

1.1.3.1. Модификация гидроксильных групп нижнего обода 17

1.1.3.1.1. Взаимодействие тиакаликс[4]аренов с алкилгалогенидами 18

1.1.3.1.2. Конформационное поведение ал копированных производных тиакаликс[4]арена 18

1.1.3.1.3. Взаимодействие тиакаликс[4]арена с алкилирующими реагентами, содержащими хелатирующие группы 23

1.1.3.1.4. Получение тиакаликс[4]краунов 28

1.1.3.1.5. Получение 1,3-дизамещенных эфиров конденсацией Мицунобу 29

1.1.3.1.6. Образование кремний- и фосфорорганических производных 30

1.1.3.1.7. Ацилирование фенольных гидроксильных групп тиакаликс[4]арена. 32

1.1.3.1.8. Получение меркаптотиакаликс[4]арена 33

1.1.3.1.9. Получение аминотиакаликс[4]арена 34

1.1.3.2. Модификация верхнего обода и сульфидных мостиков тиакаликс[4]арена 36

1.2. Распознавание различных низкомолекулярных субстратов рецепторами на основе тиакаликс[4]арена 38

1.2.1. Распознавание катионов металлов рецепторами на основе тиакаликс[4]арена 40

1.2.2. Распознавание анионов рецепторами на основе каликс[4]аренов 44

Глава 2. Синтез и исследование рецепторных свойств амидов и гидразидов на основе я-/яре/я-бутилтиакаликс[41арена (обсуждение результатов) 49

2.1. Синтез амидов и гидразидов на основе и-трет-бутилтиакаликс[4]арена 56

2.1.1. Получение амидов на основе п-трем-бутилтиакаликс[4]арена из стереоизомеров тетракислот на основе и-трет-бутилтиакаликс[4]арена 56

2.1.2. Получение амидов и-тггрш-бутилтиакаликс[4]арена амииолизом тетраэфиров на основе и-трш-бутилтиакаликс[4]арена 68

2.1.3. Получение гидразидов на основе л-/яреш-бутилтиакаликс[4]арена 73

2.2. Изучение экстракционных свойств тетразамещенных по нижнему ободу и-ет-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих амидные и гидразидные фрагменты 81

2.2.1. Изучение экстракционных свойств третичных амидов на п-трет-бутилтиакаликс[4]ареновой платформе 81

2.2.2. Изучение экстракционных свойств вторичных амидов на п-трет-бутилтиакаликс[4]ареновой платформе 89

2.2.3. Изучение экстракционных свойств стереоизомеров тетрагидразида на основе и-/ярет-бутилтиакаликс[4]арена 92

2.3. Синтез, определение структуры и исследование рецепторных свойств производных тиакаликс[4]арена, содержащих нафталиновые и антраценовые флуорофорные группы 98

2.3.1. Молекулярные сенсоры на основе каликс[4]арена, реализующие фотоиндуцированный перенос электрона 99

2.3.2. Молекулярные сенсоры на основе каликс[4]арена, реализующие фотоиндуцированный перенос заряда 101

2.3.3. Молекулярные сенсоры на основе каликс[4]арена, реализующие резонансный перенос энергии 102

2.3.4. Молекулярные сенсоры на основе каликс[4]арена, образующие внутримолекулярный эксимер 104

2.3.5. Исследование спектральных свойств производных п-трет-бутилтиакаликс[4]арена, содержащих нафталиновые и антраценовые фрагменты, и их ациклических аналогов 106

2.3.6. Изучение влияния галогенид-анионов на спектры флуоресценции производных я-/н/?е/и-бутилтиакаликс[4]арена, содержащих нафталиновые и антраценовые фрагменты, и их ациклических аналогов 110

Глава 3. Экспериментальная часть 115

3.1. Синтез и подготовка исходных реагентов и растворителей 115

3.2. Приборы и методы эксперимента 135

Основные выводы и результаты 139

Список использованных библиографических источников 141

Конформационное поведение ал копированных производных тиакаликс[4]арена
Распознавание различных низкомолекулярных субстратов рецепторами на основе тиакаликс[4]арена
Получение амидов и-тггрш-бутилтиакаликс[4]арена амииолизом тетраэфиров на основе и-трш-бутилтиакаликс[4]арена
Изучение влияния галогенид-анионов на спектры флуоресценции производных я-/н/?е/и-бутилтиакаликс[4]арена, содержащих нафталиновые и антраценовые фрагменты, и их ациклических аналогов

Введение к работе

Актуальность. Одним из бурно развивающихся направлений органической химии является создание относительно небольших синтетических рецепторных молекул, способных к распознаванию определенного типа субстратов. Дизайн высокоселективных синтетических комплексообразователей неразрывно связан со способностью соединений как к молекулярному распознаванию, так и к хранению и передаче информации на молекулярном уровне. В последнее время интенсивные исследования ведутся в области синтеза так называемых «умных» молекул, которые, подобно природным рецепторам и ферментам, способны осуществлять сложное распознавание. При этом синтетические аналоги, молекулярный дизайн которых базируется на биомиметическом подходе, должны осуществлять сходные, но более разнообразные функции. Создание «умных» молекул с функциями молекулярного распознавания биологически значимых субстратов необходимо при разработке сенсоров, матриц аффинного разделения, нового поколения лекарств и программируемых интеллектуальных материалов. Кроме того, синтетические рецепторы на основе макроциклических лигандов с предорганизованными центрами связывания важны для разработки ресурсосберегающих и природоохранных технологий, мембранного и межфазного переноса низкомолекулярных субстратов (ионов токсичных и тяжелых металлов). Задача целенаправленного синтеза таких соединений является актуальной для развития современной химической науки [1].

Наиболее распространенным подходом к конструированию рецепторных структур является модификация различными реагентами макроциклической молекулярной платформы, обеспечивающей требуемую ориентацию центров связывания в пространстве. При выборе "строительных блоков" для создания рецепторной структуры необходимо, чтобы соединение отвечало ряду требований: доступность исходного макроцикла; достаточная конформационная жесткость молекулярной платформы, обеспечивающая требуемую ориентацию центров связывания в пространстве; наличие высокоэффективных универсальных методик функционализации молекулярной платформы, позволяющих вводить в структуру рецептора требуемые функциональные группы [2, 3]. Продукты циклической конденсации фенолов и серы - тиакаликс[4]арены - удовлетворяют всем перечисленным требованиям [4, 5].

Дизайн рецепторных структур строится на принципе двойной комплементарное (геометрической и электронной): необходимо соответствие как между пространственными структурами субстрата и рецептора, так и химической природой их центров взаимодействия [2]. Наиболее привлекательным для создания рецепторных структур модификацией тиакаликс[4]ареновой молекулярной платформы является амидный

7 фрагмент, сочетающий в своей структуре центры связывания разных типов -протонодонорные NH- группы и НЭП карбонильного кислорода. Способность природных рецепторов-белков к самоорганизации за счет взаимодействия амидных групп пептидной цепи позволяет предполагать у молекулярных структур, содержащих несколько амидных фрагментов, образование внутри- и межмолекулярных ассоциатов. Внутримолекулярные водородные связи могут оказывать двоякое влияние: как предорганизовывать структуру рецептора для связывания субстрата, так и блокировать центры координации, что неизбежно скажется на рецепторной способности полиамида и может быть использовано как элемент управления взаимодействием "гость-хозяин" [3]. Изучение рецепторных свойств соединений, содержащих несколько функциональных групп, способных к координации с разными типами субстратов, является важной задачей при разработке молекулярных устройств и сенсоров нового поколения, веществ с программируемыми свойствами.

Целью работы является синтез ряда производных тиакаликс[4]арена, содержащих карбамоильные функции по нижнему ободу, и изучение их структуры комплексом физических методов, исследование рецепторных свойств полученных соединений по отношению к катионным и анионным субстратам, установление закономерностей, связывающих структурные факторы с эффективностью экстракции катионов металлов производными и-трет-бутилтиакаликс[4] арена.

Научная новизна работы состоит в следующем:

впервые синтезирован и охарактеризован ряд тетразамещенных по нижнему ободу п-/я/?еот-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих карбамоильные функции, в конформациях конус, частичный конус и 1,3-алыпернат, в том числе впервые получены представители новой группы производных и-яфш-бутилтиакаликс[4]арена - стереоизомеры конус, частичный конус и 1,3'-альтернат 5,11,17,23-тетра-/77/?е/я-бутил-25,26,27,28-тетракис[(гидразидокарбонил)-метокси]-2,8,14,20-тетратиакаликс[4]арена;

впервые показано, что введение циклического пирролидинового фрагмента в карбамоильную функцию повышает эффективность экстракции катионов р- и ^/-металлов и, в то же время, понижает эффективность и изменяет селективность экстракции катионов щелочных металлов по сравнению с ациклическими амидами на основе п-трет-бутилтиакаликс[4]арена;

впервые установлено, что замена N, iV-диэтиламидного фрагмента в тетразамещенных по нижнему ободу я-/и/?е/я-бутилтиакаликс[4]аренах на морфолидный понижает эффективность экстракции катионов металлов;

впервые показано, что тетразамещенные по нижнему ободу п-трет-бутилтиакаликс[4]арены, содержащие вторичные амидные фрагменты (R-HN-C(O)), плохо экстрагируют катионы металлов;

впервые показано, что и-/ирет-бутилтиакаликс[4]арены, содержащие гидразидные функциональные группы (H2N-NH-C(0)-), способны к экстракции катионов р- и d-металлов, притом, что катионы s-металлов не экстрагируются;

методом люминесцентной спектроскопии впервые изучено влияние галогенид-анионов и конформации макроциклического кольца на флуоресцентные свойства стереоизомеров я-т/?еш-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих флуорофорные вторичные амидные группы.

Практическая значимость работы. Синтезированы 30 новых тетразамещенных по нижнему ободу л-/я/?е/и-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих карбамоильные фрагменты, в конформациях конус, частичный конус и 1,3-альтернат. Разработаны эффективные методики получения новой группы производных п-трет-бутилтиакаликс[4]арена - стереоизомеров тетрагидразидов на основе п-трет-бутилтиакаликс[4]арена. На основе полученных экспериментальных данных по пи кратной экстракции катионов металлов производными я-/и/?е/я-бутилтиакаликс[4]арена выявлены закономерности, важные для молекулярного дизайна рецепторов на катионы металлов на основе тетразамещенных по нижнему ободу я-трш-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих карбамоильные группы. Показана возможность использования производных п-трет-бутилтиакаликс[4]арена, содержащих флуорофорные вторичные амидные группы, в качестве флуоресцентных молекулярных сенсоров на галогенид-анионы.

На защиту выносятся:

Синтез ряда производных я-т/?ет-бутилтиакаликс[4]арена, содержащих карбамоильные функции по нижнему ободу.

Применение полученных тетразамещенных по нижнему ободу п-трет-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих карбамоильные фрагменты, в качестве рецепторов на анионные и катионные субстраты.

Закономерности, связывающие структурные факторы

тетрафункционализированных карбамоильными фрагментами по нижнему ободу п-трет-бутилтиакаликс[4]аренов с эффективностью экстракции широкого круга катионов металлов.

Применение амидов на основе и-т/?ет-бутилтиакаликс[4]арена, содержащих нафталиновые фрагменты, в качестве молекулярных флуоресцентных сенсоров на анионы галогенов.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 153 страницах машинописного текста, включает 39 рисунков и 27 таблиц. Состоит из введения, трех глав, выводов и списка использованных библиографических источников, включающего 121 ссылку.

В первой главе представлен обзор современного состояния исследований по синтезу, строению, химической модификации и рецепторным свойствам тиакаликс[4]аренов.

Основные результаты экспериментальных исследований и их обсуждение приведены во второй главе. Обсуждены различные синтетические подходы к получению карбамоильных производных и-/ире/я-бутилтиакаликс[4]арена, экстракционные свойства полученных соединений по отношению к широкому кругу катионов металлов и возможность применения флуоресцентно меченых амидов на основе п-трет-бутилтиакаликс[4]арена в качестве молекулярных флуоресцентных сенсоров на анионы галогенов.

Экспериментальная часть работы, включающая описание проведенных синтетических, экстракционных и спектральных экспериментов, приведена в третьей главе диссертации.

10 сенсоров с регулируемой селективностью в отношении ряда биологически значимых соединений" (2006), грантов Федерального агентства по науке и инновациям № 2005-ИН-12.1/012 "Разработка <интеллектуальных> органических и гибридных наноструктурированных пленок" (2005-2006) и № РИ-19.0/001/184 «Разработка супрамолекулярных систем на основе функционализированных тиакаликс[4]аренов как компонентов программируемых органических наноразмерных материалов следующего поколения».

Часть исследований, посвященная синтезу, установлению структуры и исследованию рецепторных свойств амидов на основе и-/яре/п-бутилтиакаликс[4]арена, содержащих флуоресцентно активные группы, осуществлена совместно с исследовательской группой доцента В. Д. Хабишера в Техническом университете Дрездена (г. Дрезден, ФРГ) при поддержке совместной программы Минобрнауки РФ и DAAD (Германской службы академических обменов) «Михаил Ломоносов».

Апробация работы. Результаты исследований докладывались на Российской студенческой научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии", посвященной 80-летию со дня рождения профессора В.Ф. Барковского, (Екатеринбург, 2004), на VII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004), на XI Всероссийской конференции "Структура и динамика молекулярных систем" (Яльчик, Республика Марий-Эл, 2004), на III Международном симпозиуме "Молекулярный дизайн и синтез супрамолекулярных архитектур" (Казань, 2004), на VIII Международной конференции по каликсаренам CALIX 2005 (Прага, Чешская республика, 2005), на X Международном семинаре по соединениям включения (ISIC-10) (Казань, 2005), на итоговой научной конференции Казанского государственного университета (Казань, 2006).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи и 15 тезисов докладов, которые написаны в соавторстве с кандидатом химических наук, доцентом И.И.Стойковым и чл.-корр. РАН, профессором И.С.Антипиным, осуществлявшими руководство исследованием. Одна из статей опубликована при участии доцента Технического университета Дрездена В.Д. Хабишера. В выполнении отдельных разделов работы принимали участие студенты Жуков А.Ю., Насибуллин Р.З., Пуплампу Дж. Б., Юшкова Е.А., которые под руководством автора выполняли курсовые и дипломные работы. Ассистент кафедры органической химии ХИ им. A.M. Бутлерова Гафиуллина Л.И. принимала активное участие в разработке методики эксперимента по жидкостной экстракции и обсуждении полученных результатов.

Основная экспериментальная работа и выводы сделаны самим автором.

Автор выражает сердечную благодарность своим родителям Надежде Николаевне Втюриной и Александру Владимировичу Смоленцеву за факт своего существования, ныне покойному Тимуру Максимову за первые уроки химии, своей жене, Ирине, за тепло и поддержку. Автор выражает искреннюю благодарность своему научному руководителю кандидату химических наук, доценту И.И. Стойкову за руководство, внимание и помощь, своему научному консультанту, доктору химических наук, чл.-корр. РАН профессору И.С. Антипину за неоценимую помощь в постановке задач и обсуждении формы и содержания настоящего исследования. Автор хотел бы выразить искреннюю признательность сотрудникам и студентам лаборатории супрамолекулярной химии НОЦ КГУ за неоценимую помощь в проведении данного исследования. Автор выражает искреннюю и глубокую благодарность всем принимавшим участие в исследовании за интересное и плодотворное сотрудничество.

Конформационное поведение ал копированных производных тиакаликс[4]арена

Основные результаты экспериментальных исследований и их обсуждение приведены во второй главе. Обсуждены различные синтетические подходы к получению карбамоильных производных и-/ире/я-бутилтиакаликс[4]арена, экстракционные свойства полученных соединений по отношению к широкому кругу катионов металлов и возможность применения флуоресцентно меченых амидов на основе п-трет-бутилтиакаликс[4]арена в качестве молекулярных флуоресцентных сенсоров на анионы галогенов.

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического института им. A.M. Бутлерова Казанского государственного университета, является частью исследований по основному научному направлению "Строение и реакционная способность органических, элементоорганических и координационных соединений" и проведена в соответствии с госбюджетной темой Минобрнауки РФ "Дизайн и закономерности молекулярного распознавания биологически значимых соединений природными и синтетическим наноразмерными рецепторами" (per. № 1.11.06 308752). Исследования проводились при поддержке гранта РФФИ № 04-03-32178-а, "Дизайн, синтез и применение синтетических рецепторов на основе функционализированных каликсаренов для молекулярного распознавания ряда катионов, обуславливающих радиоактивное загрязнение окружающей среды" (2004-2006), совместного гранта РФФИ и Инвестиционно-венчурного фонда Республики Татарстан № 04-03-97511-р_офи, "Разработка супрамолекулярных систем каликс[4]арен-(био)полимер для создания сенсоров с регулируемой селективностью в отношении ряда биологически значимых соединений" (2006), грантов Федерального агентства по науке и инновациям № 2005-ИН-12.1/012 "Разработка интеллектуальных органических и гибридных наноструктурированных пленок" (2005-2006) и № РИ-19.0/001/184 «Разработка супрамолекулярных систем на основе функционализированных тиакаликс[4]аренов как компонентов программируемых органических наноразмерных материалов следующего поколения».

Распознавание различных низкомолекулярных субстратов рецепторами на основе тиакаликс[4]арена

Прямым аминолизом гидроксильных групп каликс[4]арена были получены только моно- и 1,3-диаминированные макроциклы, последний также был синтезирован из спиродиенона, полученного окислением каликс[4]арена [47]. В то же время, окисление сульфидных мостиков тиакаликс[4]ареновой платформы до сульфинильных и сульфоновых фрагментов (см. раздел 1.1.3.2.) существенно повышает активность ароматических колец макроцикла в реакциях нуклеофильного ароматического замещения (SNAF), кроме того, o/ww-положение сульфинильного или сульфонового фрагмента по отношению к гидроксильной группе позволило активировать фенольные кислороды к реакции нуклеофильного ароматического замещения за счет координации с катионом металла (chelation-assisted nucleophilic aromatic substitution) [48].

Взаимодействием бензиламида лития с тетраметиловым эфиром тетрасульфонилкаликс[4]арена 75 с высоким выходом было получено тетрааминированное производное 76. Окисление полученного амина до тетраимина 77 с последующим гидролизом концентрированной соляной кислотой позволило получить тетраамшютетрасульфонилкаликс[4]арен 78. Попытки восстановления сульфоновых мостиковых фрагментов до сульфинильных или сульфидных групп приводили к разрушению макроциклического кольца. Введение в реакцию с бензиламидом лития тетраметокситетрасульфинилкаликс[4]арена 79 с транс-транс-транс ориентацией связей S=0 приводило к образованию аналога и-/ирет-бутилкаликс[4]арена 80, состоящего из четырех анилиновых фрагментов, соединенных сульфинильными мостиками с сохранением ориентации сульфинильных фрагментов. Снятие бензильных защитных групп проводили аналогично дебензилированию тетрасульфонилкаликс[4]арена. Полученный тетрааминотетрасульфинилкаликс[4]арен 81 был восстановлен до тетрааминотиакаликс[4]арена 82 алюмогидридом лития в присутствии хлорида титана [49].

Получение тетрасульфонил- и тетрасульфинилкаликс[4]аренов будет обсуждено ниже в разделе 1.1.3.2. Интересно, что согласно данным рентгеноструктурного анализа молекулы тетрааминотиакаликс[4]арена 82 и тетрааминотетрасульфинилкаликс[4]арена 81 находятся в конформации 1,3-альтернат, стабилизированной NH-S и NH-OS водородными связями соответственно, причем в последнем случае образуются как меж-, так и внутримолекулярные водородные связи [49].

Методы модификации верхнего обода тиакалик[4]аренов и окисления сульфидных мостиков подробно описаны в обзорных статьях по химии тиакаликсаренов [4, 5, 50]. Одним из общих методов модификации калике- и тиакаликсаренов является реакция ароматического электрофильного замещения (SfAr) шра-положения фенольных остатков [50, 51]. В литературе описаны реакции как полного, так и частичного це-трет-бутилирования тиакаликс[4]арена 3 [52, 53]. Проводились также реакции бромирования и нитрования [54, 55, 56]. Бромпроизводные тиакаликс[4]арена являются удобными прекурсорами для дальнейшей модификации верхнего обода макроцикла [57, 58]. Нитрованные по верхнему ободу тиакаликс[4]арены могут быть восстановлены до соответствующих аминопроизводных и введены во взаимодействие с подходящими реагентами [59, 60]. Алкилированием тиакаликс[4]арена 1-адамантолом в трифторуксусной кислоте в присутствии перхлората лития был получен л-(1-адамантил)тиакаликс[4]арен 7 с выходом 89% [16]. Четыре хлорметильные группы были введены в верхний обод тиакаликс[4]арена взаимодействием хлорометоксиметана с тиакаликс[4]ареном в присутствии хлорида олова(ГУ). Потенциал полученного п-тетракис(хлорометил)тиакаликс[4]арена, как удобного прекурсора для получения различных производных тиакаликс[4]арена, был подтвержден введением данного соединения в реакцию Арбузова с рядом эфиров кислот фосфора [56]. Взаимодействием тиакаликс[4]арена с солями диазония в присутствии пиридина получали различные тетракисдиазотированные продукты [58]. Восстановительное расщепление данных соединений является одним из способов получения тетра-я-аминотиакаликс[4]арена [61].

Одним из методов получения водорастворимых тиакаликс[4]аренов является введение сульфогруппы в «ярд-положение фенольного фрагмента. Необходимо отметить тот факт, что сульфонирование тиакаликс[4]арена 4 не упоминается в литературе, в то же время, и-т/7ет-бутилтиакаликс[4]арен 3 был введен в реакцию мясо-замещения с серной кислотой [62].

Замена метиленовых мостиковых фрагментов классических каликс[4]аренов 1 и 2 на сульфидные остатки тиакаликсаренов 3 и 4 позволяет расширить химию этих макроциклических соединений за счет окисления мостиковых фрагментов. Окисление производных тиакаликс[4]арена до соответствующих тетрасульфонилкаликс[4]аренов небольшим избытком пербората натрия проходит с выходами, близкими к количественным [63, 64]. В литературе описаны методы получения сульфинилкаликс[4]аренов [26, 65]. Неполное окисление сульфидных мостиковых фрагментов тиакаликс[4]арена до сульфинильных групп дает возможность получать производные тиакаликс[4]арена, молекулы которых обладают внутренней хиральностыо [66]. При фиксации макроциклического кольца тиакаликс[4]арена в определенной конформации введением достаточно объемных заместителей по нижнему ободу для создания внутренней хиральности достаточно окисления одного сульфидного мостикового фрагмента до сульфинильного [67].

Таким образом, в литературе описаны методы введения различных функциональных групп в верхний и нижний обод тиакаликс[4]арена, также модифицируют мостиковые фрагменты. Наиболее часто используемой методологией для создания трехмерных молекулярных структур на основе тиакаликс[4]арена является модификация нижнего обода макроцикла подходящими алкилирующими агентами, позволяющая получать стереоизомеры тетраалкилированного тиакаликс[4]арена с различным расположением заместителей относительно плоскости макроциклического кольца.

Тиакаликс[4]арены обладают рядом привлекательных свойств, делающим эти макроциклы незаменимыми при конструировании искусственных рецепторных систем, способных к узнаванию широкого круга субстратов. К числу таких свойств следует отнести: - доступность исходных макроциклов одностадийным синтезом [12]; - способность включать за счет гидрофобных взаимодействий небольшие органические молекулы в свою молекулярную полость с образованием комплексов типа "гость-хозяин" [4]; разработанные методы модификации верхнего и нижнего ободов тиакаликс[4]аренов, позволяющие вводить различные функциональные группы в структуру рецептора, и методы фиксации макроциклического кольца тиакаликс[4]арена в требуемой конформации, обеспечивающие необходимую ориентацию центров связывания в пространстве [4]. При конструировании рецепторных структур на основе тиакаликс[4]арена используются два основных подхода. Первый основан на использовании молекулярной полости: незаряженные субстраты, способные к взаимодействию с л-электронной плотностью ароматических фрагментов макроцикла, как правило, координируются в гидрофобной полости макроциклического кольца (рис 1.3, Б)[6].

Получение амидов и-тггрш-бутилтиакаликс[4]арена амииолизом тетраэфиров на основе и-трш-бутилтиакаликс[4]арена

Одной из приоритетных задач современной органической химии является целенаправленный синтез веществ с заданными свойствами. Дизайн высокоселективных комплексонов для анализа и разделения смесей, содержащих различные низкомолекулярные субстраты, имеет большое значение для разработки безотходных методов производства, энергосберегающих технологий и охраны окружающей среды [101]. Бурное развитие супрамолекулярной химии в последние десятилетия позволяет использовать соединения, способные к образованию комплексов "гость-хозяин" с различными низкомолекулярными субстратами, для решения данной задачи.

Одним из наиболее результативных подходов к созданию рецепторных структур является модификация подходящими реагентами соответствующей макроциклической платформы, обеспечивающей требуемую для селективного взаимодействия с субстратом ориентацию центров связывания рецептора в пространстве [101]. В качестве таких платформ широко используются калике- и каликерезорцинарены, циклодекстрины, краун-эфиры [7, 101]. В настоящее время бурное развитие получила химия тиакаликс[4]арена -аналога классического каликс[4]арена, в структуре которого метиленовые мостики заменены сульфидными фрагментами [4]. Следует отметить, что в отличие от своего классического аналога, распознавание рецепторами на основе тиакаликс[4]арена различных низкомолекулярных субстратов исследовано недостаточно, а изученные комплексообразующие свойства производных тиакаликс[4]арена существенно отличаются от аналогичных соединений на каликс[4]ареновой платформе.

Замена мостиковых фрагментов каликс[4]аренов 1 и 2 на сульфидные мостики тиакаликс[4]аренов 3 и 4 приводит к увеличению конформационной подвижности макроциклического кольца, что облегчат получение стереоизомеров тетрафупкционализированного по нижнему ободу тиакаликс[4]арена [4]. В литературе описаны одностадийные методы получения стереоизомеров конус, частичный конус и 1,3-алыпернат тетраалкокситиакаликс[4]аренов с высокими выходами алкилированием гидроксильных групп нижнего обода макроцикла подходящими а-галогенкарбонильными соединениями (бромэтилацетатом, бромацетоном, бромацетофеноном, хлоро-Л іУ -диэтиламидом) в присутствии карбонатов щелочных металлов. Движущей силой образования конформеров считается темплатный эффект катиона (см. раздел 1.1.3.1.3). Схематичные структуры Необходимо особо отметить, что расположение заместителей при фенольных кислородах в пространстве различно для всех стереоизомеров, что позволяет организовать индивидуальную для каждого стереоизомера ориентацию центров связывания. У стереоизомера 1,3-альтернат с каждой из сторон макроциклического кольца расположено по две хелатирующие группы, у стереоизомера частичный конус - одна и три группы, соответственно, а у стереоизомера конус все четыре остатка находятся по одну сторону макроцикла. Таким образом, по классификации экстрагентов, стереоизомер 1,3 -альтернат является «двуруким» (two-handed) подандом, стереоизомер частичный конус - «трехруким» (three-handed), а стереоизомер конус - «четырехруким» (four-handed) подандом [102].

Также стоит обратить внимание на то, что в структуре стереоизомера 1,3-альтернат наличествует два центра связывания субстрата с каждой из сторон макроциклического кольца, и, в силу подвижности макроциклического кольца тиакаликс[4]арена, аллостерический эффект может быть реализован при связывании субстрата одним из активных центров рецептора [4]. В связи с этим, синтез новых производных тиакаликс[4]арена и изучение комплексообразующих свойств полученных рецепторов по отношению к широкому ряду субстратов является актуальной задачей.

Обычно при конструировании синтетических рецепторов применяется принцип двойной комплементарное: необходимым условием для молекулярного распознавания субстрата рецептором является как геометрическая комплементарность, так и комплементарность на уровне взаимодействий структур [2, 3]. Так, для связывания анионных субстратов могут быть использованы протонодонорные функции, а для связывания катионов - фрагменты, являющиеся донорами неподеленных электронных пар. Амидная функциональная группа выгодно сочетает в своей структуре как протонодонорный NH-фрагмент, так и донор неподеленных пар - карбонильную группу (рис. 2.2.).

Исследовательской группой Лотака (Lhotak) было продемонстрировано, что тиакаликс[4]арены 84-86, содержащие вторичные амидные и тиомочевинные функциональные группы, являются эффективными рецепторами на различные анионы [77]. В группе члена-корреспондента РАН И.С. Антипина было показано, что третичные амиды на основе тиакаликс[4]арена 39 являются эффективными, но не селективными экстрагентами катионов металлов [36]. В связи с этим нас заинтересовало получение стереоизомеров тетрафункционализированных по нижнему ободу тиакаликс[4]аренов, содержащих амидные и гидразидные группы, и исследование их рецепторных свойств по отношению к широкому кругу субстратов. В литературе описано два подхода к получению стереоизомеров тетраамидов на основе тиакаликс[4]арена: - прямое взаимодействие исходного макроцикла с подходящим алкилирующим реагентом [36, 74] (рис. 2.3, А); - модификация стереоизомеров тетраэфиров на основе тиакаликс[4]арена 24 [31, 32] (рис. 2.3, Б). Первый подход позволяет существенно сократить синтетический путь к получению целевых соединений, но требует подбора экспериментальных условий получения определенного стереоизомера для каждого алкилирующего агента. Кроме того, возможно протекание побочных реакций при получении тиакаликс[4]аренов, содержащих вторичные амидные группы.

Мы остановили свой выбор на двухстадийной стратегии синтеза производных тиакаликс[4]арена, содержащих амидные функции. На первой стадии алкилированием исходного макроцикла 3 бромэтилацетатом в присутствии карбонатов щелочных металлов достигается фиксация макроциклического кольца тиакаликс[4]арена в требуемой конформации (конус, частичный конус или 1,3-альтернат). На второй полученные стереоизомеры тетраэфира 24 модифицируются до соответствующих производных п-/юрш-бутилтиакаликс[4]арена.

Способность рецептора к связыванию субстрата определяется расположением центров связывания в пространстве и химической природой центров связывания. Взаиморасположение амидных групп производных тиакаликс[4]арена определяется конформацией макроциклического кольца. Варьирование различных заместителей при атомах азота амидных групп (рис. 2.3, R, R ) предоставляет возможность изменять п-донорность и стерическую загруженность амидных групп, кислотность амидных протонов (в случае вторичных амидов), также возможно введение в фрагменты R и R (рис. 2.3) дополнительных центров координации субстрата.

Изучение влияния галогенид-анионов на спектры флуоресценции производных я-/н/?е/и-бутилтиакаликс[4]арена, содержащих нафталиновые и антраценовые фрагменты, и их ациклических аналогов

С целью сокращения стадий в синтезе целевых продуктов нами был исследован подход к получению амидов на основе тиакаликс[4]арена аминолизом стереоизомеров тетраэфира 24 (Схема б, рис. 2.3). Получение амидов карбоновых кислот аминолизом сложных эфиров является классической реакцией органической химии [104]. Тем не менее, необходимо отметить, что реакционная способность функциональных групп, включенных в структуру макроциклических соединений, зачастую сильно отличается от реакционной способности низкомолекулярных аналогов [101]. Нами было изучено взаимодействие стереоизомеров тетраэфира 24 с первичными алифатическими аминами (//-октил-, //-додецил- и //-октадециламином) в присутствии хлорида аммония.

Выход целевых продуктов аминолиза зависит от температуры реакционной смеси и избытка первичного амина. В интервале температур от комнатной до 100 С по ТСХ не наблюдалось изменения состава реакционной смеси. Повышение температуры до 150 С и использование пятикратного избытка амина приводит к образованию макроциклов 101-103 с высокими выходами (81-96%) (таблица 2.4). Уменьшение избытка амина до двух эквивалентов на каждую сложноэфирную группу или повышение температуры выдерживания приводит к неразделимой смеси продуктов. Выходы соединений 101, получаемых аминолизом стереоизомеров тетраэфиров 24 «-октиламином, выше выходов двухстадийного синтеза этих соединений, приведенных в таблице 2.1.

Получение тетраамидов на основе тиакаликс[4]арена аминолизом стереоизомеров тетраэфира 24 ранее описано в работах, опубликованных группой Лотака [31, 32]. Взаимодействие стереоизомеров тетраэфира 24 с рядом алифатических диаминов, приводит к продуктам внутримолекулярной циклизации, таким как тетраамид 26. Реакция проводилась в мягких условиях (кипячение в этаноле) с избытками аминов (1-5 эквивалентов амина на одну сложноэфирную группу). Продукты выделяли препаративной ТСХ на силикагеле [31, 32].

Разработанная нами методика аминолиза выгодно отличается от опубликованной группой Лотака более высокими выходами целевых продуктов (81-96%) и простотой разработки реакционной смеси - индивидуальные целевые продукты выделяли промыванием реакционной смеси водным этанолом. Необходимо, тем не менее, отметить, что использование трудоемкой процедуры разработки реакционной смеси и низкие выходы целевых продуктов в работах Лотака могут быть связаны с использованием бифункциональных аминов в качестве исходных веществ.

Следует отметить, что данный метод получения тетраамидов на основе п-трет-бутилтиакаликс[4]арена применим только для первичных аминов, являющихся активными нуклеофилами. Возможность протекания побочных реакций в относительно жестких условиях проведения аминолиза (150 С) позволяют использовать только амины, не содержащие в боковой цепи реакционноспособных функциональных групп, для аминолиза стереоизомеров тетраэфира тиакаликс[4]арена 24.

Структура и состав полученных амидов на основе тиакаликс[4]арена была установлена элементным анализом и комплексом физических методов: ЯМР Н и 13С спектроскопией, ИК-спектроскопией, масс-спектрометрией. В масс-спектрах соединений 101-103 зафиксирован пик молекулярного иона.

В литературе не встречается упоминания об исследовании взаимопревращения стереоизомеров тетраэфира 24 при повышенных температурах. Аминолиз тетраэфиров 24 проводится в достаточно жестких условиях (150 С), и, для исключения возможности изменения конформации макроциклического кольца в условиях проведения реакции, необходимо провести конформационное соотнесение стереоизомеров тетраамидов 101-103.

Спектральные характеристики тетраоктиламидов 101, полученных аминолизом стереоизомеров тетраэфира 24 и синтезированных из хлорангидридов тетракислот 25, идентичны, таким образом, конформация макроциклического кольца не изменяется в условиях аминолиза тетраэфиров 24 н-октиламином.

Отнесение конформации макроциклического кольца амидов 102 и 103 можно осуществить сравнением спектров ЯМР Н и ИК данных веществ с соответствующими спектрами амидов 101.

На рисунке 2.14 приведены ЯМР Н спектры тетраамидов 101-103, полученных аминолизом тетраэфира 1,3-алыпернат-24. Для всех тех соединений протоны трет-бутильных групп и алифатические протоны радикалов при амидных группах (за исключением протонов метиленовых групп при атоме азота, проявляющихся в виде мультиплета при 3.25 м.д.) проявляются в виде набора сигналов от 0.8 до 1.7 м.д. Синглет при 4.1 м.д. соответствует протонам оксиметиленовых фрагментов заместителей. Ароматические протоны арильных групп макроцикла проявляются в виде синглета при 7.54 м.д. Уширенный триплет при 7.8 м.д. соответствует протонам амидных групп.

ИК-спектры соединений J,3-альтернат-(10\-103) подобны друг другу. В них присутствуют полосы поглощения карбонильной группы (1649 - 1654 см 1), ассоциированных (3310 - 3320 см") и пеассоциированных амидных протонов (3419 см 1), а также полосы поглощения С-О-С (1267 см 1) (см. рис. 2.15).

ЯМР Н и ИК спектры соединений частичный к0//ус-(1О2-1ОЗ) и конус-(\02-\03) также подобны соответствующим спектрам соединений частичный конус-101 и конус-\0\. Таким образом, идентичность спектральных характеристик стереоизомеров тетрадодецил-и тетраоктадециламидов 102 и 103 спектральным характеристикам тетраоктиламидов 101 позволяет утверждать, что при взаимодействии стереоизомеров тетраэфира 24 с н-додецил- и //-октадециламином конформация макроциклического кольца тиакаликс[4]арена остается неизменной.

Синтез и рецепторные свойства n-трет-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих карбамоильные функции по нижнему ободу Смоленцев Владимир Александрович

Конформационное поведение ал копированных производных тиакаликс[4]арена

Распознавание различных низкомолекулярных субстратов рецепторами на основе тиакаликс[4]арена

Получение амидов и-тггрш-бутилтиакаликс[4]арена амииолизом тетраэфиров на основе и-трш-бутилтиакаликс[4]арена

Похожие диссертации на Синтез и рецепторные свойства n-трет-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих карбамоильные функции по нижнему ободу