Введение к работе
Актуальность работы. Благодаря уникальному комплексу свойств фторсодержащие соединения нашли применение в ядерной энергетике, лазерной технике, в химической промышленности, сельском хозяйстве и медицине. В последние годы в химии фторорганических соединений прослеживается смещение интересов от синтеза продуктов широкого назначения (мономеры, хладоны и т.д.) в сторону разработки методов синтеза и изучения реакционной способности фторсодержащих полифункциональных соединений -блоков для конструирования более сложных молекул. Особый интерес представляет разработка методов синтеза фторсодержащих гетероциклических соединений, являющихся потенциально биологически активными. Это обусловлено необычным сочетанием электронных и стерических факторов, неожиданными аспектами реакционной способности фторсодержащих соединений, их повышенной липофильностью, улучшающей проницаемость через клеточные мембраны. Введение атомов фтора в биологически активные молекулы зачастую приводит к усилению их активности или изменению спектра действия. Как правило, способы синтеза, наиболее распространенные в углеводородном ряду, не приемлемы для получения фторированных аналогов. Процессы прямого фторирования биологически активных гетероциклов имеют низкую регио- и стереоселективность, сложны аппаратурно, дают низкие выходы целевых продуктов. Зачастую требуются дополнительные стадии, связанные с защитой функциональных групп, не подлежащих превращению. Поэтому для введения фторсодержащих фрагментов в молекулу в последние годы все шире используют фторсодержащие синтоны. Однако количество доступных фторсодержащих синтонов, особенно полифункциональных, невелико. В связи с этим представляется актуальным расширение арсенала и создание эффективных методов синтеза полифункциональньгх фторсодержащих соединений, изучение их строения, свойств и возможностей практического использования.
Цель работы: Создание новых подходов к синтезу полифункциональных фторсодержащих соединений (спиртов, кетонов, р-дикетонов и их производных, Р-гидрокенкетонов, региоизомерных Р-аминовинилкетонов, а,р-енонов, а,Р-инонов); изучение влияния фторированного заместителя на их строение и химические свойства; использование указанных соединений в качестве синтонов для формирования фторалкилсодержащих гетероциклов; нахождение областей применения полученных соединений.
Работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ института органического синтеза УрО РАН по темам: «Разработка направленных методов синтеза фторированных ди- и трифункциональных соединений, исследование их строения и репюспецифииности взаимодействия с нуклеофилами с целью создания новых
биологически активных веществ, перспективных реагентов и материалов для техники» (Гос.рег. № 01.86 0.003490, 1986-1990 г.г), «Разработка эффективных методов синтеза фтор- и фторалкилсодержащих органических соединений с функциональными группами, обладающих комплексом полезных свойств» (Гос. per. № 01.9.10024309, 1990-1996 гг.), «Химия функциональных фторалкилсодержащих соединений - строительных блоков для регионаправленного синтеза гетероциклов с потенциальной биологической активностью и аналитических реагентов." (Гос. per. № 01.9.60. 002874).
Научная новизна и практическая значимость. На базе промышленного фторорганического сырья (полифторнрованных спиртов-теломеров, полифторкарбоновых кислот и их производных) разработаны оригинальные препаративные методы получения полифункциональных фторалкилсодержащих соединений (кетонов и спиртов, Р-дикетонов и их литиевых солей, региоизомерных Р-аминовинилкетонов, Р-гидроксикетонов, а-бром-Р-гидроксикетонов, а,Р-енонов, а,Р-дибромкетонов, а-бром-а,Р-енонов), являющихся фторалкилсодержащими "строительными блоками" для формирования трех-, пяти-, шестичленних и конденсированных гетероциклов: а,Р-эпоксикетонов и а,Р-азиридинилкетонов, дигидроазиринохиноксалинов, пиразолов, пиразолинов, изоксазолинов, амино- и меркаптопиримидинов, 1,5-бензо- и нафтодиазепинов, триазолопиридазинов, триазолопиримидинов, пиразолопиримидинов, а также фторалкилсодержащих трициклических систем.
-
На основе взаимодействия эфиров и хлорангидридов полифторкарбоновых кислот соответственно с триалкилаланами и тетраалкилалюминатами лития («ат-комплексами») разработаны эффективные методы синтеза фторированных кетонов и вторичных спиртов.
-
Разработана модификация конденсации Кляйзена, которая явилась основой простых и технологичных методов получения трех важнейших фторалкилсодержащих синтонов. литиевых солей фторсодержащих р-дикетонов, самих р-дикетонов и р-гидроксикетонов, являющихся ключевыми в синтезе большинства фторалкилсодержащих соединений, представленных в работе.
3. Показано, что литиевые соли фторсодержащих Р-дикетонов являются не только
интермедиатами синтеза соответствующих Р-дикетонов и р-гидроксикетонов, но и
ценными синтонами, отличающимися простотой получения, устойчивостью при хранении и
более высокой по сравнению с Р-дикетонами региоселективносгью реакций. В большинстве
процессов они выступают как синтетические эквиваленты фторсодержащих Р-дикетонов,
но обладают и дополнительными синтетическими возможностями. Это позволяет
рекомендовать их к широкому использованию в органическом синтезе.
4. С целью нахождения эффективных методов получения труднодоступных
фторалкилсодержащих рсгиоизомерных р-аминовинилкетонов, а,р-енонов и а,Р-инонов
изучены реакции фторсодержащих Р-дикетонов с аммиаком, алифатическими,
ароматическими и гетариламинами, фторированными альдегидами и
дигалогенфосфоранами.
Установлены закономерности взаимодействия несимметичных фторсодержащих Р-дикетонов и их литиевых солей с аммиаком и аминами. На этой основе разработано несколько методов синтеза фторалкилсодержащих региоизомерных Р-аминовинилкетонов.
Найдены необычные реакции фторсодержащих р-дикетонов, 3-аминовинилкетонов и их тио-аналогов, обусловленные как наличием фторированного заместителя, так и определенным его положением в молекуле: изомеризация Р-аминовинилкетонов и Р-аминовинилтионов; реакция обмена функциональными группами между р-амино-винклкетонами и Р-днкетонами, р-аминовинилкетонами и р-аминовинилтионами; диспропорцнонирование N-бромпроизводных Р-аминовинилкетонов.
в Установлено, что взаимодействие полифторированных Р-дикетонов со фторированными альдегидами, независимо от длины полифторалкильного заместителя в обоих реагентах, приводит исключительно к р-полифторалкил-а,р-енонам. Предложенный метод является в настоящее время единственным для получения а,р-енонов с двумя фторалкильными заместителями.
Показано, что полифторированные р-дикетоны в реакциях с дигалогенфосфоранами
образуют смеси региоизомерных а,Р-инонов.
5. Разработаны эффективные методы синтеза и фактически создана химия
фторалкилсодержащих Р-гидроксикетонов.
в Разработано три варианта получения фторалкилсодержащих Р-гидроксикетонов на основе гидратов фторированных альдегидов или сложных эфиров фторкарбоновых кислот, позволяющих получать соединения с различными комбинациями фторированных и нефторированных заместителей.
в Впервые показано, что фторалкилсодержащие р-гндроксикетоны проявляют ряд специфических химических свойств, не характерных для нефторированных аналогов (замыкание эпоксидного цикла под действием иода; образование сс-бром-Р-гидроксикетонов при бромировании; образование гидроксигидразонов). в Разработаны эффективные методы синтеза фторалкилсодержащих а,Р-эпоксикетонов путем взаимодействия Р-гидроксикетонов с иодом или бромом.
Разработан эффективный метод синтеза фторалкилсодержащих а,Р-енонов,
основанный на взаимодействии гидратов фторированных альдегидов с метилкетонами
в среде полифторкарбоновых кислот.
Исследовано строение и основные химические свойства фторалкилсодержащих сс,Р-
енонов (бромирование, реакции с аминами, гидразинами, гидроперекисью трет-
бутила). В результате разработаны методы получения ранее не доступных р-
аминокетонов, а,Р-дибромкетононов, а-бром-а,Р-енонов, а также обнаружен и изучен
ранее неизвестный процесс обратимой EZ-ZE изомерии фторалкилсодержащих а,Р-
енонов.
Разработан эффективный метод синтеза фторалкилсодержащих а,Р-азиридинилкетонов взаимодействием фторалкилсодержащих а,р-дибромкетонов с аммиаком и аминами.
Путем взаимодействия фторалкилсодержащих а,р-дибромкетонов с о-фенилендиамином впервые получены дигидроазиринохиноксалины.
в Упрощен ряд методик получения хелатньгх комплексов Р-дикетонов и Р-аминовинилкетонов. 6. Показаны перспективы практического использования новых полифункциональных фторсодержащих синтонов и их производных.
ш Показано, что фторированные Р-аминовинилкетонаты меди обладают высокой каталитической активностью в реакции тримеризации перфторнитрилов в триазины, служащих основой для получения термостойких триазиновых фторкаучуков. мСрёди производных фторированных Р-дикетонов, Р-аминовинилкетонов, Р-полифторалкил-а,Р-енонов, Р-гидроксикетонов и р-аминокетонов найдены соединения, обладающие различными видами биологической активности (противовирусной, фунгицидной, противогрибковой, психотропной). В целом проведенные иследования позволили связать воедино два важных и перспективных раздела химии фторсодержащих соединений: "Фтосодержащие Р-дикетоны, их аза-, и аза-тио-аналоги" и "Фтосодержащие Р-гидроксикетоны и а,Р-еноны".
Апробация работы. Материалы диссертационной работы были представлены и обсуждены на Международных симпозиумах по химии фтора (Санта Круз, США, 1988 г.; Новосибирск 1989, 1991, 1996 г.г.; Бохум, ФРГ, 1991; Падуя, Италия, 1992; С.-Петербург, 1994; Блед, Словения, 1995; Берлин, 1998), VI Европейском симпозиуме по органической химии (Белград, Югославия, 1989), XVI Международном конгрессе по химии гетероциклов (Монтана, США, 1997), I Международной конференции по органической химии,
посвященной памяти И.Я.Постовского (Екатеринбург, 1998), Ш-VI Всесоюзных конференциях по химии фторорганических соединений (Одесса, 1978, Ташкент, 1982, Звенигород, 1986, Новосибирск, 1990), на IV - VI Всесоюзных конференциях " Химия дикарбонильных соединений" (Рига 1981, 1986, 1991 гг.), II Всесоюзной конференции "Новое в химии азинов" (Свердловск, 1985), Всесоюзной конференции " Химия непредельных соединений" (Казань, 1986), I и II Уральских конференциях "Енамины в органическом синтезе" (Пермь, 1986 и 1991 г.г.), Всесоюзных совещаниях по химическим реактивам (Ярославль. 1987, Махачкала 1988, Ашхабад, Красноярск, 1989, Уфа-Москва, 1994, 1995г.г.), Всесоюзном совещании по пестицидам (Черноголовка, 1988), V Всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу (Москва, 1988), XII Всесоюзном семинаре "Химия физиологически активных соединений" (Черноголовка, 1989), I Всесоюзной конференции по теоретической органической химии (Волгоград, 1991), симпозиуме по органической химии " Петербургские встречи-95", VI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 1996).
Исследования региоизомерных фторсодержащих Р-аминовинилкетонов вошли разделом в работу, получившую вторую премию по конкурсу ВХО им.Д.И.Менделеева (1983). Работа «Фторсодержащие В-аминовинилкетоны» удостоена серебряной медали ВДНХ СССР (1990). Часть работы выполнена при поддержке Международного научного фонда Сороса (грант NMM 300) и Немецкого научного общества (грант 436 RUS 113/445/0).
Под руководством автора подготовлено 3 кандидатские диссертации. По материалам диссергации опубликовано 43 статьи, 60 тезисов докладов, получено 14 авторских свидетельств СССР и 2 патента Российской федерации. Автор искренне признателен доктору химических наук, профессору Пашкевичу К.И. и своим коллегам.: Ратнеру ВТ., Латыпову P.P., Хомутову О.Г., Карпенко НС, Кузнецовой ОТ., Кириченко BE., Баженовой Л.Н., принимавшим участие на различных этапах представленной работы.
