Содержание к диссертации
Введение
2. Тиираны в синтезе серосодержащих гетероциклов (обзор литературы) 9
2.1. Особенности взаимодействия тииранов с нуклеофильными агентами 9
2.2. Присоединение тииранов по кратным полярным связям 12
2.3. Двуликий эпитиохлоргидрин и его ближайшее окружение 22
2.4. Синтез гетероциклов из тииранов и С-нуклеофилов 34
3. Обсуждение результатов 40
3.1. Производные тиазолидина из тииранов и азометинов, их аналогов или
3.1.1. Ациклические имины 41
3.1.2. Региоселективность присоединения несимметрично замещённых тииранов 44
3.1.3. Механизм присоединения тииранов по связи C=N 45
3.1.4. шг-Сопряжённые аналоги иминов 47
3.1.5. Циклические имины 48
3.1.5.1. Синтез производных гексагидротиазоло[3,2-а]пиридина 49
3.1.5.2. Стереохимия образования и конформационное поведение производных гексагидротиазоло[3,2-а]пиридина 52
3.1.5.3. Производные гексагидропирроло[2,1-6]тиазола 57
3.1.5.4. Трициклические и более сложные производные 60
3.2. (а-Галогеналкил)тиираны: получение, свойства и использование в синтезе 68
3.2.1. Получение а-(галогеналкил)тииранов 68
3.2.2. Взаимодействие а-(галогеналкил)тииранов с морфолином. Механизм замещения галогена 71
3.2.3. Взаимодействие (а-галогеналкил)тииранов с ЛуУ-диметилэтилендиамином: единство и борьба противоположностей 74
3.2.4. Взаимодействие (а-галогеналкил)тииранов с фенолами. Конкуренция замещения галогена и тииран-тиетановой перегруппировки 79
3.2.5. Взаимодействие (хлорметил)тиирана с сульфонамидами. Синтез и свойства #-(ариламино)тиетанов 85
3.2.6. Тиетанилирование других #-нуклеофилов 91
3.2.7. Взаимодействие (а-галогеналкил)тииранов с литийорганическими соединениями - неожиданная новая реакция 94
3.3. Синтез сультамов на основе а-замещённых метансульфонамидов 98
3.3.1. Общие положения 98
3.3.2. Постановка задачи 103
3.3.3. Выбор объектов исследования и синтез исходных сульфонамидов 104
3.3.4. Алкилирование и циклоалкилирование сульфонамидов с дополнительной
СН-кислотной группой 107
3.3.5. Внутримолекулярное циклоалкилирование а-замещённых метансульфон-анилидов как метод получения аннелированных бициклических сультамов 115
3.3.6. Окислительное #-деарилирование - новый путь синтеза вторичных
3.3.7. Синтез и свойства мостиковых бициклических сультамов с атомом азота в узловом положении 124
3.3.8. Синтез бензоаннелированных сультамов из 1-(метоксикарбонил)метан-сульфонанилидов путём внутримолекулярной реакции Михаэля 130
3.3.9. Синтез бензоаннелированных сультамов путём внутримолекулярного С-арилирования #-(2-иодфенил)- и #-(2-иодбензил)-1-(метоксикарбо-нил)метансульфонамидов 140
4. Экспериментальная часть 146
4.1. Общие положения 146
4.2. Получение производных тиазолидинов из иминов или их аналогов и тииранов 147
4.3. Получение (а-галогеналкил)тииранов и продуктов их превращений 163
4.4. Синтез сультамов на основе а-замещённых метансульфонамидов 189
6. Список литературы
- Присоединение тииранов по кратным полярным связям
- Стереохимия образования и конформационное поведение производных гексагидротиазоло[3,2-а]пиридина
- Взаимодействие (а-галогеналкил)тииранов с ЛуУ-диметилэтилендиамином: единство и борьба противоположностей
- Получение производных тиазолидинов из иминов или их аналогов и тииранов
Присоединение тииранов по кратным полярным связям
Образующиеся при низкой температуре nтг -комплексы [21], по-видимому, превращаются далее в эписульфониевые цвиттер-ионы. Последние перегруппировываются затем в соответствующие тиазолидины 29 и 30 посредством либо предварительного раскрытия в открытые цвиттер-ионы, либо путём внутримолекулярной нуклеофильной атаки амидат-анионом. Вероятно, реализуются оба направления, поскольку показанное положение метильной группы в соединении 29b при раскрытии ониевого иона вряд ли ожидаемо, но и участие первичного карбениевого иона в образовании гомолога 29a также маловероятно. Любопытно, что из фторированных ацилиминов 28a и 28b тиазолидины 30a и 30b образуются в виде смесей региоизомеров [22].
Утверждают, что при взаимодействии бензоилизоцианата (31) с метилтиираном (19b) с низким выходом образуется производное тиазолидин-2-она 32 [23]. Однако приведённые доказательства структуры продукта неубедительны, во всяком случае, не позволяют однозначно определить положение метильной группы. Попытки выделить аналогичные циклоаддукты, исходя из циклогексенсульфида и (или) трихлорацетилизоцианата, оказались вообще безуспешными. Механизм этой реакции не установлен.
Взаимодействие тииранов 19 с нитрилами 33, приводящее к 2-тиазолинам 34, требует катализа сильными минеральными кислотами. Эта реакция протекает сложно. Наилучшие результаты достигаются при использовании большого избытка нитрила в присутствии концентрированной серной кислоты [24–26].
По понятным причинам для этого пригодны лишь простейшие коммерчески доступные нитрилы, от природы которых результат не очень зависит, зато имеется серьёзная зависимость выхода и строения продуктов от структуры тииранов. Так, в случае этиленсульфида (19а) доминирует олигомеризация, поэтому для получения тиазолинов требуется наличие хотя бы одной алкильной группы в молекуле тиирана. Например, метилтииран (19Ь) даёт выходы продуктов, не превышающие 30%, и при этом вопреки самым ранним данным [24] образуется смесь 4- и 5-метил-2-тиазолинов в соотношении 3:1 [26], что соответствует преимущественному раскрытию тииранового цикла против правила Красуского. Для более замещённых тииранов выходы тиазолинов обычно лежат в интервале 30-60%. Утверждают, что 2,3-диметилтиираны (цис/транс-19с) и циклогексенсульфид (19d) реагируют стереоспецифично с обращением конфигурации у одного из атомов углерода тииранового цикла и без заметной рацемизации в случае оптически активного транс-19c. Однако заявлять, что данный метод получения 2-тиазолинов является общим и стереоспецифичным [25], по-видимому, нет оснований, поскольку для три- и тетраалкилтииранов всё бльшую роль начинает играть путь, включающий карбениевый ион 1b, где говорить о стереоспецифичности не приходится. В этом случае превращение становится, по сути дела, разновидностью реакции Риттера.
Взаимодействие тииранов с тиокетонами осложняется лабильностью и ограниченной доступностью последних. Тем не менее пример получения этим способом 1,3-дитиоланов известен [27]. Неспособный к прототропной таутомерии тиокетон 35 при электрофильном катализе гладко присоединяет циклогексенсульфид (19d) с образованием спиросочленённого 1,3-дитиолана 36. Это же соединение, наряду с оксатиоланом 38 и кетоном 39, получается из тиона 35 и циклогексеноксида (37). Установлено, что образование дитиолана из оксирана и тиокетона связано с необратимой рециклизацией оксатиолана, приводящей к смеси кетона и тиирана. Этим способом из серии тиокетонов и циклогексеноксида (37) (а в некоторых случаях и циклопентеноксида) получены смеси, из которых после трудоёмкого разделения удалось выделить и другие 1,3-дитиоланы. Однако данный метод их получения из тиокетонов и оксиранов определённо не является препаративным.
Me Тиобензофенон (40) вызывает при комнатной температуре медленное десульфирование 2,2-дифенилтииранов 41a,b, генерируя 1,3-диполь 42, а быстрое циклоприсоединение последнего к 40 даёт тетрафенил-1,2,4-тритиолан (43) [28]. Перед нами, таким образом, совершенно иной тип взаимодействия, отличающийся от стандартной схемы. Ph
Известно присоединение тииранов по иным типам связи C=S. Так, при промотируемом каталитическмими количествми тетраэтиламмонийбромида взаимодействии этиленсульфида с 2-хлорэтилизотиоцианатом (44) гладко образуется соль 48 [29]. Успех достигается благодаря тому, что изотиоцианат оказывается эффективной, останавливающей олигомеризацию ловушкой тиолят-иона 45, возникающего при раскрытии тиирана бромид-ионом. Образующийся при этом дитиокарбамат 46 быстро превращается в тиазолин 47, в котором заключительная циклизация с участием 2-хлорэтильной группы протекает медленно.
При взаимодействии дитиобензоатов 49 с эпихлоргидрином (50a) и (хлорметил)тиираном (51a) с высокими выходами образуются бициклические дитио- и тритиоортобензоаты (52, 53) – соединения весьма своеобразной структуры, формально отвечающие внутримолекулярному присоединению оксиранового (тииранового) фрагмента по связи C=S [30].
Несмотря на сходство превращений, оксиран 50a достаточно использовать в эквимолярном соотношении, тииран же 51a приходится брать в большом избытке, поскольку иначе получается только полимер. Строгого объяснения этому нет. По-видимому, в обоих случаях сначала обратимо образуется анионный интермедиат 54, в котором происходит внутримолекулярное присоединение алкоксида (тиолята) по связи C=S и далее нуклеофильное замещение хлора.
В органической химии имеется пока единственный (и тем особенно интересный) пример использования металлокомплексного катализа присоединения тииранов по кратным полярным связям [31]. В качестве циклоаддендов использовали винилтиираны 55a,b и гетерокумулены 56, 57 с различными типами кратных связей.
Стереохимия образования и конформационное поведение производных гексагидротиазоло[3,2-а]пиридина
Эту методику можно считать удачной, поскольку трудно растворимый в толуоле дигидрохлорид 68 выпадает в осадок и связывает НС1 удобным образом. Ранее на примере морфолина было показано, что растворитель не сильно влияет на результат его взаимодействия с 41а. Смесь изомеров 69 и 70 препаративно разделить не удалось, однако её состав легко установлен из наличия трёх равноинтенсивных синглетов метильных групп в спектре Н ЯМР с учётом симметрии 70. Впрочем, использование техники ГЖХ-МС позволило зарегистрировать масс-спектры изомеров порознь. Они весьма похожи и имеют не очень большие различия в интенсивностях пиков наиболее тяжёлых осколочных ионов. Основным первичным процессом в обоих случаях является [3-распад к атому азота с выбросом серосодержащего радикала, что подтверждается наличием соответствующих метастабильных ионов да = 101 [M-SH]+ и 80 [М– CH2SH]+.
Отличить соединения 72a,b от соответствующих диазепиновых изомеров не столь просто из-за отсутствия элементов симметрии для всех структур. В спектре 1H ЯМР 72a самым слабопольным является дублет квадруплетов с 5 3.47 м.д. Двойной резонанс с облучением на этой частоте вызывает коллапс дублета С-метильной группы 8 1.29 м.д., что ясно указывает на соответствие сигнала с 8 3.47 м.д. метиновому протону в а-положении к этой метильной группе. Далее из спектра 13С ЯМР с селективной развязкой от этого метинового протона была установлена его связь с атомом углерода с 8 33.9 м.д., а не другим метиновым атомом углерода, сигнал которого наблюдался при 67.5 м.д. В спектрах 13С ЯМР соединений 72, 73 и им подобных, имеющих в структуре фрагмент N-C-C-S, сдвиги сигналов ядер углерода, находящихся в а-положении к азоту, значительно больше, чем расположенных в а-положении к сере, и не сильно зависит от пространственного окружения, в отличие от сигналов в спектрах Н ЯМР. Опираясь на эти факты, мы приписали продукту 72а приведённую на схеме структуру. В спектрах соединения 72Ь имеют место совершенно аналогичные корреляции. Определить относительную конфигурацию хиральных центров в молекулах 72а,Ь по их спектрам ЯМР не удаётся, однако знание механизма их образования позволяет это сделать. Эти продукты получаются из соответствующих интермедиатов 71а,Ь путём внутримолекулярного раскрытия их тииранового цикла. Конфигурацию этих интермедиатов мы полагаем аналогичной конфигурации аналогов 56а,Ь, полученных с использованием морфолина. Завершающая стадия требует обращения конфигурации атакуемого атома углерода, откуда для диастереомеров 71а,Ь следуют эритро- и дарео-конфигурации соответственно. Для симметричного соединения 73 определение структуры тривиально.
Таким образом, для неселективно реагирующего эпитиохлоргидрина (41а) факторы, способствующие образованию шестичленного цикла в 6-ехо-процессе, примерно уравновешиваются неблагоприятностью раскрытия тииранового цикла против правила Красуского. В случае интермедиатов 71а,Ь последнее утрачивает силу, поэтому образование продуктов 72а,Ь с шестичленным циклом представляется совершенно естественным. Наоборот, переход к тиирану 51 с дополнительной метильной группой в цикле делает нуклеофильную атаку на четвертичный атом углерода интермедиата практически невозможной. Поэтому низкомолекулярный продукт 73 становится единственным, однако выход его невелик из-за преобладания межмолекулярных процессов. Как и в случае морфолина, тризамещённый тииран 54 с ЛуУ-диметилэтилендиамином не реагирует.
Полученные результаты заставили нас усомниться в данных [154] об образовании только производного 2-пиперазинметанола 75 из 68 и 2,3-дибромпропан-1-ола (74). Мы воспроизвели данный эксперимент, и выяснилось, что вопреки этим литературным данным, в реакции образуется смесь изомеров 75 и 76 в соотношении 7:3 (табл. 3), что практически не отличается от соотношения 69/70 в аналогичном превращении эпитиохлоргидрина (41a).
Эпибромгидрин (39b) 71: Поскольку есть все основания считать, что 74 выступает в данной реакции в роли эквивалента эпибромгидрина (39Ь), соотношение 75/76 было проанализировано при использовании различных алкилирующих агентов в тех же условиях и найдено, что это соотношение в пределах погрешности вообще не зависит от природы эпигалогенгидрина или его предшественника (табл. 3).
В заключение отметим, что отсутствие различий в поведении эпихлоргидрина и эпитиохлоргидрина, связано с тем, что атом серы со своими длинными связями оказывается в продуктах в экзоциклическом положении, оставляя, таким образом, правила Болдуина в силе.
3.2.4. Взаимодействие (ос-галогеналкил)тииранов с фенолами. Конкуренция замещения галогена и тииран-тиетановой перегруппировки
Как уже упоминалось в обзоре литературы, взаимодействие эпитиохлоргидрина (41a) с фенолятами интересно тем, что может приводить к продуктам либо формального замещения хлора (арилтиоглицидиловым эфирам), либо тииран-тиетановой перегруппировки (3-арилокситиетанам), причём в определённых условиях оба процесса могут протекать конкурентно [49]. Учитывая приведённые выше результаты, касающиеся реакции 41a с морфолином, механизмы обоих процессов по отдельности можно считать установленными. Тем не менее, располагая набором аналогов 41a, мы заинтересовались исследованием новых синтетических возможностей этих превращений, а также некоторыми тонкими деталями их механизмов [163].
В частности, имея в руках дейтерированый тииран 41a-d2, мы получили простую возможность проверить кинетическую независимость образования тиирана 77 и тиетана 79 в условиях, когда они образуются одновременно, иными словами вопрос о том, возможно ли раскрытие 1-тиониабициклобутана (78) не только по диагональной, но и по боковой связи C–S. При поиске условий одновременного образования 77 и 79 выяснилось, что данные о соотношении этих продуктов в случае проведения реакции в различных растворителях, полученные иодометрическим титрованием «тиирановой серы» [49], попросту неверны. Так, анализ методом ГЖХ состава реакционных смесей, возникающих из фенолята натрия и 41a в безводном этаноле или ацетонитриле, показал полное отсутствие тиетана 79, в противоположность литературным данным, где этот продукт считался главным. На самом деле выяснилось, что его образование наблюдается только в присутствии воды, и смесь 77 и 79 с удобным для анализа соотношением 5:2 получается, например, в 85%-ном (по объёму) этаноле. Зависимость этого соотношения от содержания воды достаточно резкая, и уже в 50%-ном этаноле тиетан доминирует.
Взаимодействие (а-галогеналкил)тииранов с ЛуУ-диметилэтилендиамином: единство и борьба противоположностей
Эту конфигурацию мы считали a priori менее вероятной из-за потенциальных помех со стороны объёмного сульфонильного мостика, однако из данных РСА видно, что эти помехи на самом деле невелики. Любопытно ещё, что в кристалле метоксикарбонильная группа расположена практически в плоскости сульфонильного мостика, причём карбонильный атом кислорода ориентирован в его сторону. Разумеется, тема синтеза аналогов 210 заслуживает дальнейшего развития.
Здесь можно подвести некоторые итоги. Использованный нами метод получения бензоаннелированных сультамов несомненно обладает большим потенциалом, однако протекающие при этом процессы сложны для описания. Реакция Михаэля вообще отличается неоднозначностью в отношении термодинамического/кинетического контроля и (в связи с этим) стереоселективности. Превращения этого типа формально обратимы и поэтому, казалось бы, должны протекать при термодинамическом контроле, однако соответствующие константы равновесия часто бывает столь велики, что процессы становятся практически необратимыми. С диастереоселективностью дело обстоит ещё сложнее, поскольку соотношение диастереомеров в реакции Михаэля может формироваться на заключительной стадии обратимого протонирования енолята с диастереотопными сторонами, когда необратимое с точки зрения реакции Михаэля присоединение нуклеофила по связи С=С уже произошло. Впрочем, термодинамический и кинетический контроль отнюдь не всегда находятся в состоянии антагонизма, но могут действовать и согласованно, в том числе, и в отношении стереоселективности. В нашем случае домино-реакций, особенно в варианте С,N-диалкилирования, на все эти соображения дополнительно накладывается кинетическая конкуренция стадий алкилирования и циклизации, делая картину ещё запутаннее.
По-видимому, именно по последней причине не слишком понятно влияние на протекание процесса заместителя в ароматическом ядре. В противоположность этому, стереохимический результат всех упомянутых превращений может быть обобщен таким образом, что преимущественно, если не нацело, образуются сультамы с транс-расположением трет-бутоксикарбонилметильной группы и большего по объёму заместителя, расположенного к ней вицинально. Для сультамов 204-207 это комментариев не требует, для аналогов 208, 209 данный вывод основан на том, что метоксикарбонильная группа меньше любой алкильной [значения конформационных энергий (AG) групп Me и C02Et равны 7.1 и 5.3 кДж/моль соответственно] [139, С. 211]. Из этого ясно просматривается термодинамический контроль стереохимии реакции. Если заметить, что соотношение диастереомеров в нашем случае формируется непосредственно на стадии присоединения по Михаэлю (а не после протонирования енолята), то напрашивается вывод о термодинамическом контроле этой стадии.
Синтез бензоаннелированных сультамов путём внутримолекулярного С арилирования N-(2-иодфенил)- и N-(2-иодбензил)-1-(метоксикарбонил) метансульфонамидов [192]
Воодушевленные успехами, достигнутыми при исследовании реакций внутримолекулярного циклоалкилирования метансульфонамидов с дополнительным С-нуклеофильным центром, позволяющих весьма простыми средствами получать разнообразные моно- и бициклические сультамы, мы обратили внимание на потенциальную возможность получения бензоаннелированных сультамов путём схожих по топологии процессов внутримолекулярного С-арилирования сульфонамидов аналогичного типа в соответствии со следующей общей схемой.
Такие процессы можно считать частным случаем хорошо известного множества реакций арилирования СН-кислот различной силы. В отсутствие сильно акцепторных заместителей в арилирующем ядре для их успешного протекания необходим катализ комплексами переходных металлов, обычно Pd или Cu(I). Имеющее давнюю историю арилирование классических СН-кислот (р-дикетонов, эфиров ацетоуксусной, циануксусной и малоновой кислот), катализируемое соединениями меди, известно как реакция Хартли [250].
К настоящему времени здесь наиболее успешно зарекомендовали себя системы с использованием Cul, аминокислот (L-пролина, 2-пиколиновой кислоты) и Cs2C03 [251-253]. Однако для арилирования СН-кислот с сульфонильной анион-стабилизирующей группой они, по нашим данным, не применялись.
Примеров арилирования СН-кислот при катализе комплексами палладия известно значительно больше, причём наряду с указанными выше классическими их представителми [254-256] успешно арилируются и более интересные для нас СН-кислоты с а-сульфонильной группой в качестве минимум одной из двух активирующих [257-261]. Условия этих превращений обычно напоминают те, которые типичны для реакции Бухвальда-Хартвига: характерно использование избытка сильных оснований (NaH, LiHMDS или t-BuONa). Утверждают, что это необходимо для депротонирования продукта, связанного в координационной сфере палладия, для облегчения протекания стадии восстановительного элиминирования [259], хотя потребность в избытке основания может быть связана просто с тем, что кислотность продуктов должна быть выше, нежели исходных CH-кислот. Отметим, что среди многих примеров подобных реакций описано арилирование знакомого нам сульфонамида 136j, при взаимодействии которого с бромбензолом оптимальной оказалась простая система Pd(OAc)2-PPh3-NaH в диоксане [261]. Во всех этих случаях речь шла о межмолекулярных превращениях. По-видимому, системы на основе палладиевых комплексов являются более мощными, хотя и существенно более дорогими, чем на основе соединений меди.
Поэтому для проверки нашей идеи получения бензоаннелированных сультамов по приведённой выше общей схеме мы выбрали именно упомянутые системы на основе Pd и Cu(I). А в качестве простейшего подходящего для внутримолекулярного арилирования соединения нами был взят легко доступный сульфонамид 136h. Однако в условиях [261] он, хотя и вступал в искомую реакцию циклизации, но крайне неохотно: так, спустя 4 дня конверсия составляла всего 20%, а продукт циклизации 211 был лишь зафиксирован спектрально. Мы предположили, что это может быть связано с наличием в исходном соединении относительно сильно кислотного NH-фрагмента, затрудняющего С-депротонирование (аналогичную проблему мы уже видели в разделе 3.3.7).
Получение производных тиазолидинов из иминов или их аналогов и тииранов
Температуры плавления веществ определяли в открытых капиллярах в металлическом блоке с использованием укороченных термометров Аншютца, приведены неисправленные значения. ИК спектры растворов веществ снимали на приборах Carl Zeiss UR-20 для 3%-ных растворов в СС14 и Bruker IFS 66 в таблетках КВг. Спектры ЯМР снимали на приборахУагіап HA-100D-15 (!Н ЯМР, рабочая частота 100 МГц, стационарная съемка с внутренним стандартом HMDS), Bruker AC 200 [Ті ЯМР (200.13 МГц) и 13С ЯМР (50.28 МГц)], Bruker DPX 300 [Ті ЯМР (300.13 МГц) и 13С ЯМР (75.47 МГц)], Varian Mercury VX 300 РН ЯМР (300.05 МГц)], Varian Unity 300 РН ЯМР (300.15 МГц) и 13С ЯМР (75.48 МГц)], Bruker Avance 400 [!Н ЯМР (400 МГц) и 13С ЯМР (100.6 МГц)], Bruker АМХ 500 [Ті ЯМР (500 МГц) и 13С ЯМР (125.71 МГц)], Bruker Avance III 500 [Ті ЯМР (500.13 МГц) и 13С ЯМР (125 МГц)], Varian VXR Inova 500 S [13С ЯМР (125.71 МГц)] и Varian Inova 600 [Ті ЯМР (599.74 МГц)]. Химические сдвиги в спектрах с преобразованием Фурье определяли относительно остаточных протонов или атомов углерода растворителя (Ті ЯМР: 5 = 7.26 м.д. для СНС13 и 5 = 2.50 м.д. для [D5]DMSO; 13С ЯМР: 5 = 77.0 м.д. для CDCb и 8 = 39.5 м.д. для [D6]DMSO). Для отнесения сигналов в спектрах 13С ЯМР использовали импульсные последовательности DEPT 135 и APT. Масс-спектры снимали на приборах Finnigan МАТ 95 (EI, 70 эВ) и Bruker MicroTOF (ESI). Элементные анализы выполняли на CHN-анализаторе HP-185В и в микроаналитической лаборатории Института органической и биомолекулярной химии университета Георга-Аугуста (Гёттинген, ФРГ). Контроль протекания реакций и чистоты продуктов осуществляли методом ТСХ на пластинах Cavalier Silufol-254 и Macherey-Nagel AluGram Sil G/UV254 и методом ГЖХ на приборах ЛХМ 80 (колонка стеклянная, силанизированная, 2000 3 мм с 5% SE-30, носитель -Хроматон Супер 0.125-0.160 мм, газ-носитель - гелий, детектор - катарометр) и Цвет-101 (колонка стеклянная, силанизированная, 2000 3 мм с 5% SE-30, носитель - Инертон AW 0.125-0.160 мм, газ-носитель - азот, детектор - ПИД). Хромато-масс-спектрометрические измерения проводили на приборе LKB 209IS, EI (70 эВ), ток ионизации 25 мкА, ускоряющее напряжение 3.5 кВ, температура сепаратора и ионного источника 150 С. Колонка стеклянная, силанизированная, 1800 2 мм с 2% SE-30, носитель - Хромосорб W 0.125-0.160 мм, газ-носитель - гелий. Для разделения смесей методом колоночной хроматографии использовали силикагель Chemapol 40/100 и Merck 60/200 мкм. Рентгеноструктурные анализы выполнены в Институте неорганической химии университета Георга-Аугуста (Гёттинген, ФРГ), на Химическом факультете университета Дарема (Великобритания) и в Ресурсном центре «Рентгенодифракционные методы исследования» Санкт-Петербургского государственного университета (РФ).
Общая методика 1 получения производных тиазолидина 3, 6, 18, 19, 23 и 27. Раствор смеси соответствующих имина (0.15 моль) и тиирана (0.10-0.12 моль) в 100 мл растворителя [соединения За-d получали в бензоле, Зе-п - в смеси С6Н6-ЕЮН (1:1), соединения 18, 19 и 23 - в смеси С6Н6-ЕЮН (3:2)] нагревали в стальном автоклаве без мешалки («бомбе») при 100 С в течение 15-20 ч. Охлаждали, отгоняли растворитель и перегоняли остаток при пониженном давлении, если не указано иное. При использовании меньших количеств исходных соединений (порядка 10 ммоль) реакцию проводили в герметичной стеклянной ампуле. Выходы и константы полученных продуктов приведены в табл. 5, 6 а спектры Н ЯМР - в табл. 7-9. транс-Октагидро-2,2,3-триметилбензотиазол (3d). Спектр ЯМР (100 МГц, С2С14), 5, м.д.: 1.32 с (3 Н, Me2), 1.46 с (3 Н, Ме2), 1.7-2.0 м (8 Н, Н4-7), 2.15 с (3 Н, Me3), 2.35 м (1 Н, ширина 23.4 Гц, Н7а), 2.90 м (1 Н, ширина 23.6 Гц, Н3а). 1-(Этиламино)пропан-2-тиол (4). Раствор метилтиирана (lb) (15 г, 0.21 моль) и этиламина (34 г, 0.75 моль) в бензоле (100 мл) нагревали в стальной «бомбе» при 100 С в течение 4 ч. Охлаждали, отгоняли растворитель и перегоняли остаток при пониженном давлении. Выход 11 г (46%), т. кип. 68-70 С (37 мм рт. ст.), 0.8996, 1.4866. ИК спектр (СС14), см–: 3340 (NH), 2640 (SH). Спектр !Н ЯМР (100 МГц, С2С14), 5, м.д.: 1.06 т (3 Н, J 7.1 Гц, Ме), 1.26 д (3 Н, J 7.0 Гц, Ме), 1.37 шс (2 Н, NH, SH), 2.3-3.2 м (5 Н, СН2, СН). Пикролонат: т. пл. 228-229 С (с разл.). Найдено, %: S 8.2. CsHuNS-CioHgN s. Вычислено, %: S 8.4. 2,2,5-Триметил-З-этилтиазолидин (ЗЬ). Раствор аминотиола 4 (4.0 г, 30 ммоль) в ацетоне (5 мл, 70 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч, охлаждали, высушивали над Na2S04, отгоняли избыток ацетона и перегоняли остаток при пониженном давлении. Выход 3.0 г (50%). Характеристики продукта совпали с данными для соединения ЗЬ, полученного из имина 2а и тиирана lb. 5-Метил-2-фенил-3-этилтиазолидин (31). Смесь аминотиола 4 (4.0 г, 30 ммоль), бензальдегида (7.0 г, 66 ммоль) и бензола (50 мл) кипятили с водоотделителем в течение 10 ч, охлаждали, отгоняли растворитель и перегоняли остаток при пониженном давлении. Выход 4.0 г (50%). Характеристики продукта совпали с данными для соединения 31, полученного из имина 2с и тиирана lb. 3-Гидрокси-2,5-диметилтиазолидин (6а). Соединение 6а получено по общей методике из ацетальдоксима (5а) и метилтиирана (lb) в смеси С6Н6-ЕЮН (1:1) с выходом 15% в виде смеси диастереомеров в соотношении 1:1, т. кип. 70-72 С (1.5 мм рт. ст.), т. пл. 66-67 С. ИК спектр (СС14), см–1: 3230 (ОН). Спектр Н ЯМР (100 МГц, CD3OD), 5, м.д.: 1.32 д, 1.36 д, 1.39 д и 1.42 д (3+3 H, Л Гц, Me ), 2.6-2.7 м (1 Н, Н4), 3.5-3.6 м (1 Н, Н4), 3.8-3.9 м (1 Н, Н5), 4.59 и 4.70 к (1 Н, Л Гц, Н2), 4.75 шс (1 Н, ОН). Найдено, %: С 44.9, Н 8.5, N 10.2, S 24.5. C5H„NOS. Вычислено, %: С 45.1, Н 8.3, N 10.5, S 24.1. 3-Гидрокси-2,2,5-триметилтиазолидин (6Ь). Соединение 6Ь получено по общей методике из ацетоксима (5Ь) и метилтиирана (lb) в смеси С6Н6-ЕЮН (1:1) с выходом 12%, т. кип. 78-82 С (2 мм рт. ст.), 1.0623, 1.5056, т. пл. 13-15 С. ИК спектр (СС14), см–: 3280 (ОН). Спектр !Н ЯМР (100 МГц, СС14), 5, м.д.: 1.34 д (3 Н, Л Гц, Me5 ), 1.52 с (3 Н, Me2), 1.53 с (3 Н, Me2), 3.04 дд ( 1 Н, J 8.8 и 13.0 Гц, Н4), 3.53 дд ( 1 Н, J 6.5 и 13.0 Гц, Н4), 3.96 м (1 Н, Н5), 8.17 шс (1 Н, ОН). Найдено, %: С 49.2, Н 9.0. C6H13NOS. Вычислено, %: С 48.9, Н 8.9.
Методика проведения конкурентных реакций иминов 2с-j с тиираном (1а). К раствору, содержащему по 7.0 ммоль конкурирующих иминов в 4 мл безводной смеси С6Н6-ЕЮН (1:1) добавляли 1а (1.5 ммоль) и нагревали раствор в герметичном сосуде при 75 С в течение 4 ч с последующим газохроматографическим определением соотношения тиазолидинов методом внутренней нормализации с калибровкой по продуктам реакции (контрольные опыты показали, что последние устойчивы в условиях реакции и анализа). Калибровочный коэффициент интегрирования составил 1.00±0.03 для всего ряда продуктов. Этим способом была получена и относительная константа скорости образования тиазолидина Зо, не выделенного препаративно.
Методика определения констант скоростей присоединения тииранов 1а,Ь к N-бензилиденэтиламину (2с). Помещали 2.5 М раствор имина (10 мл) в безводной смеси С6Н6-ЕЮН (1:1) и 2-нитробифенил (внутренний стандарт, 2 ммоль) в герметичный сосуд с резиновой пробкой и термостатировали последний. Затем при помощи шприца добавляли соответствующий тииран (4.2 ммоль) и через возрастающие промежутки времени (0.3-1 ч) отбирали пробы, которые анализировали методом ГЖХ, получая по 9-11 хроматограмм. Величины к\ вычисляли методом наименьших квадратов по формуле к\ = -[1п(1–Сг/С)]/іг, используя в качестве С концентрацию соответствующего тиазолидина, найденную для реакционных смесей, выдержанных при 90 С в течение 24 ч.
