Содержание к диссертации
Введение
2. Обзор литературы 4
2.1 Незамещенные З-амино-4-гидрокси- и 4-амино-З-гидроксипиперидины 6
2.2 2-Замещенные 5-ам.ино-4-гидроксипиперидины 13
2.3 Пептидомиметшш пиперидииового ряда 27
2.4 Аминоазасахара - полигидроксилированные аминопиперидииы 30
3. Обсуждение результатов 46
3.1 1-Бензил-3,4-эпоксшшперидины 46
3.1.1 1-Бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридины 46
3.1.2 Синтез 1 -бензил-3,4-эдоксипиперидинов 48
3.1.3 Конформационный анализ 54
3.2 1 -Бензил-5-гидрокси-3,4-эиоксипиперидины 57
3.2.1 1-Бензил-3-гидрокси-1,2.3,6-тетрагидропиридины 57
3.2.2 Синтез 1 -6ензил-5-гидрокси-3,4"Эпоксипиперидинов 66
3.2.3 Конформационный анализ 68
3.3 Аминогидроксилированные пиперидины 72
3.3.1 Транс-З-гидрокси-4-амиыопиперидины 72
3.3.2 Причины высокой региоселективиости аминолиза 1~бензил-3,4-эпоксипиперидинов в присутствии перхлората лития 81
3.3.3 Хиральные нерацемические транс-З-гидрокси-4-аминопиперидины 84
3.3.4 1-Бензил-3,5-дигидрокси-4-аминоииперидины 93
4. Экспериментальная часть 99
5. Выводы 136
6. Литература
- Пептидомиметшш пиперидииового ряда
- 1-Бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридины
- 1-Бензил-3-гидрокси-1,2.3,6-тетрагидропиридины
- Причины высокой региоселективиости аминолиза 1~бензил-3,4-эпоксипиперидинов в присутствии перхлората лития
Введение к работе
В последние годы чрезвычайно возрос интерес к гидроксилированным и азагидроксилированным прошводным пиперидина, которые являются биомиметиками пиперидиновых алкалоидов: каштаноспермина, 1-дезоксиноджеримиципа. фагомина, псевдодистоминов A-F. Соединения этого класса алкалоидов являются сильными ингибиторами ряда глюкозидаз и родственных энзимов, проявляют антираковую и антивирусную активность, в частности. анти-ВИЧ активность.
он он
но,,, Д. ,,,011 J\ ,„ои
н н
КДШТДНОСПЕРМІПІ 1-ДЕЗОКСИНОДЖЕРИМИЦИН ФАГОМИН
он он он
Луг Ау'т; ^-уШ'
гК^ Лу r^J
и Н II
А: 1* = R', S-цис С; в =1Р »: К = К'> S~'V^
її; К = R1, S-Tpsmc Е: <* = R1. «-грянс
FiRsR*
ПСЕВД0ДИСТОМИН1.І A-F
Несмотря на столь огромный потенциал 3- и 4-аминогидроксипроизводных пиперидина, в настоящее время известно лишь несколько коротких и эффективных путей синтеза данных классов соединений. В основном для синтеза полигидроксилированных аминопиперидинов используют природные сахара, что приводит к синтезу только одного стереоизомера и делает синтетическую схему чрезвычайно трудоемкой и многостадийной. Для получения транс-3,4-аминогидроксипиперидинов, используют 1 -ацил- или 1 -карбамоил-3,4-эпокеншшеридипы, нуклеофильное раскрытие которых, как правило, неселективно и всегда приводит к смеси региоизомеров.
Поэтому развитие направленных стереоселективных путей синтеза 3- и 4-аминогидроксипроизводных пиперидина является актуальной задачей.
2. 3(4)-Амино-4(3)-гидроксилроизводные пиперидина. Методы синтеза и биологическая активность
(обзор литературы)
В настоящем обзоре литературы представлены сведения о синтезе и биологической активности природных и синтетических 3(4)-амино-4(3)-гидроксипроизводных пиперидина.
В первой части обзора представлены наиболее простые З-амино-4-гидрокси- и 4-амино-3-гидроксипиперидияы, часть из которых используются в качестве строительных блоков в тонком органическом синтезе, другие представляют самостоятельный интерес как потенциальные или применяемые лекарства.
Так, цисаприд 1 является блокатором серотониновых 5-НЇ рецепторов и используется для стимуляции перистальтики кишечника. В отличие от исследованного ранее метоклопрамида 2, цисаприд 1 не обладает побочным антагонистическим действием иа D2 дофаминовые рецепторы, что позволяет избежать таких побочных эффектов как подавление ЦНС, паркинсонизм и друтих [1-3].
OiYlc
^N4 Me Me
цисаприд (і) мтоклопрамид (2)
Замещенные транс-З-амино-4-гидроксипиперидины 3 являются биомиметиками весамикола 4 - блокатора пресинаптических холинергических функций [4,5].
он
^JN'R'R"
Аналоги Весамикола (3) Вссамнкол (4)
Во второй части обзора рассмотрены синтетические подходы к 2-замещенным 5-амино-4-гидроксипшіеридинам, повышенный интерес к которым вызван чрезвычайно широким спектром биологической активности выделенных из морских организмов псевдодистоминов А [6,7], В [6,8], С [9], D,E,F [10] 5-Ю, пиперидиновых алкалоидов, имеющих структуру 5-амино-4-гидроксипиперидинов с ди- и полиеновой цепью во втором положении. Например, псевдодистомииы А и В проявляют высокую антираковую активность.
он
NH,
N И
А:В = К',8-цие(5) В:П = Н',8-траргс(6)
Пеевдоднстомииь] Л-F ОН
R'" >f
C;R = R!(8)
Е:Н = Н1,8-тряіії(9)
NH,
DtR^R'.S-TpimcflO)
Кроме того, 6-замещенные 5-ацетамидо-4-гидроксипиперидин-2-карбоновые кислоты 13, являясь азааналогами N-ацетилнейраминовой кислоты (12) и ее открытой формы - сиаловой кислоты (11), оказались сильными ингибиторами бактериальной сиалидазы - фермента, обеспечивающего связывание бактерии с клеткой-хозяином
[И].
Ad-IN
AcHN
но.
СО,Н
он он он
04 NHAc Сиалопяя кислота {111
= О -"СО-Н - II ОН
ІЧ-ЛнитилиеЯріїшіновап кислота(12)
[3
Производные 2-оксоаминогидроксипиперидинов, используемые, например, в качестве пелтидомиметиков стилостатина [12], а также в синтезе антибиотика 14 пептидной природы семейства стрептотрицина [13], представлены в третьей части настоящего обзора.
>, рЧ ,,!П
-о он
H,N
В заключительной части рассмотрены 3- и 4-амш-юполигидроксипидеридтшы — аминоазасахара. Лавинообразный поток работ по синтезу и исследованию свойств азасахаров - полигидроксилированных производных пиперидина был вызван открытием алкалоидов семейства кагатаноспермина, таких как каштано&пермии 16, 1-деоксиноджеримиции 15 и их аналогов [14].
Иоджиримншш (15) Кяштлноспсрмин (16) Глюкоза (17)
Эти алкалоиды являются сильными ингибиторами глюкозидаз, проявляют антидиабетическую и антивирусную активность, в частности, анти-ВИЧ активность
[14].
Введение одной или нескольких аминогрупп, т.е. переход к ди- и гюлиаминоазасахарам, позволяет получать селективные ингибиторы определенных видов глюкозидаз и гексаминидаз, что определило чрезвычайный интерес к этому классу соединений.
он он
галакто-Изофагомнн 19 (18)
Так, гошк/ш-изофагомин (18) является ингибитором Р-галактозидазы, в то время как его азааналог 19 проявляет селективную иигибирующую активность к р-шокозидазе [15]. Азааналог 20 1-дезоксиноджеримицииа селективно ингибирует p-N-ацетилглюкоминидазу и не проявляет ингибируїощей активности к другим видам глюкозидаз [16].
Пептидомиметшш пиперидииового ряда
Первый синтез предшественника 186 стрептолидинлактама 183 осуществлен в 1974 году [57,58] из триаминолактона 185, полученного в 9 синтетических стадий из D-рибозы 184. Удаление безилокешеарбонильных групп в лактоне 185 гидрогенолизом над палладием на угле и последующая кислотно катализируемая рецикяизация дает диаммнопиперидин-2-он 186 - основной строительный блок в синтезе антибиотиков ряда стрептотрицина (схема 37). Позднее [59,60], действием бромциана на пиперидин-2-он 186 был получен стрелтолидинлактам 183 с суммарным выходом 70% из 185. В качестве подтверждения структуры 183 авторы приводят весьма близкие значения КССВ протонов пиперидинового цикла в 183 и в антибиотике LL-AC541, содержащем стрептолидиповый фрагмент. Так, КССВ JHaHb узловых протонов равна 14.0 и 14.8 Гц для 183 и LL-AC541 соответственно (схема 37).
Для доказательства структуры антибиотиков стрептотрицинового ряда встречным синтезом авторы [61] применили стратегию, достаточно близкую рассмотренной выше. В качестве предшественника была использована D-ксилоза 187. Рециклизация азидолактона 188 происходит в условиях кислотного катализа при снятии бензоилыюй защиты с аминогрупп. Стадия построения стрептотрицинового ядра 192 включает присоединение изоцианата по свободной аминогруппе пиперидин-2-она 190 и последующую внутримолекулярную циклизацию тиомочевины 191, протекающую при алкилировании атома серы этилиодидом н дебокировании трифторуксусной кислотой. Полученная в результате гидролиза в водной соляной кислоте аминокислота 1.92 спектрально оказалась идентичной образцу, выделенному при частичном гидролизе природного антибиотика (схема 38) [61]. Данная синтетическая схема в последствии была применена в полном синтезе стрептотрицина F 10 [13].
Биомиметик 198 дипептида Ser-Leu, использованный [12] в синтезе копформационно жестких аналогов олигопептида стилостатина, потенциальных антираковых препаратов, получен [62] из лактона 193. Введение лейцинового фрагмента (194) и последующая лактамизация под действием щелочи в метаноле приводит к образованию диперидин-2-она 195. Алкилирование свободной ОН-группы бензилбромидом, гидролиз кетальной защиты и взаимодействие полученного пиперидиндиола с тионилхлоридом дает сульфат 196, который подвергается высоко региоселективному нуклеофильному замещению азидом натрия в ДМФ и дает исключительно 3-азидоизомер 197. Избирательное восстановление азидогруппы водородом над палладием иа угле в присутствии ацетата свинца приводит к образованию О-защищенного дипептида 198 с суммарным выходом 27% (схема 39) [62].
Первые синтезы аминоазасахаров - эпимеров 4,5-диацетамидо-4,5-дидеоксиксилозы представлены в работах 1965 года. Стартовый диамин 202 получен авторами [64] трехстадийным синтезом из глюкозы: селективным окислением 2-гидроксигруппы, образованием бис(фенилгидразона) и его последующим восстановлением. Дальнейшее ацилирование двух аминогрупп, обработка ацетоном в присутствии хлорида цинка в полифосфорной кислоте и селективный гидролиз терминальной кетальнои защиты привели к аминодиолу 203, При окислительном расщеплении вицинального диола 203 и снятии кетальнои защиты происходит самопроизвольная циклизация альдегида 204 с образованием смеси эпимеров целевого аминоазасахара 205, который был выделен в кристаллическом виде. Структура полученного соединения подтверждена данными ПМР (схема 41).
Практически одновременно авторы [65] зафиксировали образование пиранозной 205 (мажорный продукт) и фуранозной 208 форм, которое происходит при снятии дитиольной защиты с диаминодиола 207 (схема 42). Методом спектроскопии ЯМР Н установлено, что аминотриолы 205 и 208 находятся в равновесии, которое смещается в сторону 208 при уменьшении среды.
Достаточно общий подход к аминоазасахарам типа D развит в работах [66,67,68]. В качестве предшественников использовались соответствующие стереоизомеры моно- и диаминогексоз А. Ключевым моментом является существование равновесия образующейся фуранозиой С и пираиозной D форм, которые подвергают исчерпывающему ацилироваиию и разделяют хроматографически (схема 43). Отмечается, что положение равновесия существенно меняется в зависимости от стереохимии продуктов: доля пиперидина D падает в ряду ксжо- (60-70%), люксо- (50%), арабипо- (20-30%),рибо- (10%). И —At
Так, иапример[67], селективное снятие кетальной защиты в З-ацетамидо-3-деокси-В-галактофураиозе 209, окислительное расщепление образующегося вицииального диола и восстановление концевой альдегидной группы дает спирт 210. Последующая замена гидроксильной группы на азидную (212), ее восстановление с ацилированием образующейся аминогруппы (213) и снятие кетальной защиты приводит к равновесной смеси аминоазасахаров 214 и 215 в соотношении 3.5:1 соответственно. Соединение 217 с эндоциклическим атомом азота выделено хроматографически с суммарным выходом 4.5% (схема 44).
1-Бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридины
Сведения о синтезе М-алкил-3,4-эпоксиииперидииов немногочисленны и противоречивы, часто отмечается высокая лабильность М-алкил-3,4-эпоксипиперидинов, что значительно осложняет их выделение и синтетическое использование. Кроме того, при синтезе г алкил-ЗД-эпоксипиперидииов самостоятельной задачей становится выбор подходящей для каждого субстрата защиты атома азота от окисления до N-оксида. В ряде случаев успешным оказывалось предварительное протоиировагше атома азота [99-102] или образование комплекса с кислотой Льюиса, например с трехфтористым бором [103], что однако сопровождается ростом отрицательного индуктивного эффекта атома азота и требует применения более сильных окислителей (диметилдиоксиран, трифторметилметилдиоксиран) и/или увеличения продолжительности процесса [100]. В то же время 3,4-эпоксипиперидины с N-амидной группировкой достаточно легко получить окислением соответствующих 1,2,3,6-тетрагидропиридиной надкислотами [104,105].
Устойчивость N-алкйл-ЗД-эпоксилиперидинов в значительной степени определяется структурой субстрата. Например, при окислении трифторацетата 1-(1 фенил-2-ацетоксиэтил)-1,2,3,6-тетрагидропиридиния лг-хлориадбензойной кислотой желаемый эпоксид выделить не удается. Однако наличие этильной группы в положении 3 пиперидииового цикла способствует образованию более стабильного 3,4 эпокси-1-(1-фенил-2-ацетоксиэтил)-3-этил-1,2;5,б-тетрагидропиридина [ЮІ].
Образование 1 -(1 -фенилэтил)-3,4-эпоксипиперидина при эпоксидировании трифторацетата соответствующего тетрагидропиридина трифторнадуксусной кислотой регистрируется хромато-масс-спектрально, но из-за нестабильности при хроматографическом выделении на силикагеле и окиси алюминия получается только смесь изомерных спиртов [102]. Все эти литературные данные свидетельствуют о необходимости поиска удобного пути синтеза 1-бензил 3,4-эпоксшшперидинов, тщательного подбора условий реакции и подходящего окислителя.
При детальном хроматографическом мониторинге процесса окисления мы нашли, что оптимальным является эпоксидирование трифторацетатов тетрагидропиридинов 11-15 2.4-кратньгм избытком трифторыадуксусной кислотой в течение 10-15 минут при -5 - 0С, В этих условиях получена серия 1-бензил 3,4-эпоксипиперидииов 18-22 с выходами 60-72% (схема 3).
Трифторнадуксусную кислоту получали in situ взаимодействием 50% перекиси водорода с 2.2 экв. трифторуксусного ангидрида в абсолютном хлористом метилене. После завершения эпоксидирования избыток надкислоты разлагали насыщенным водным раствором сульфита натрия и целевые эпоксиды выделяли в индивидуальном виде с помощью колоночной хроматографии на силикагеле,
В результате окисления 2-метил- и 2-бензилоксиметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинов 12 и 15 целевые эпоксиды 21 и 22 выделены с выходом 65 и 70 % соответственно. Следует отметить, что в каждом случае был проведен контроль состава сырой реакционной смеси с помощью спектроскопии ЯМР Н и установлено присутствие двух цис- и транс-изомеров 21 а5б и 22а,б в равном соотношении.
Многократное проведение экспериментов по окислению показало, что решающим условием успешного проведения синтеза является строгий временной контроль реакции. Для субстратов 11-14 реакция протекает полностью за 10-15 минут, что четко видно по отсутствию сигналов винильных протонов в области 5-6 м.д. в спектрах ПМР продуктов реакции. Для завершения окисления 2-бензилоксиметил-1,2,3,6-тетрагидропиридина 15 потребовалось 75 минут. Увеличение времени реакции ведет к побочным каналам реакции и практически полному исчезновению целевых .
Несмотря на литературные сведения о крайней нестабильности 1Ч-алкил-3,4-зпоксишшеридинов, полученные нами новые эпоксиды 18-22 оказались вполне устойчивыми при выделении и очистке на силикагеле, а также при хранении в течение нескольких лет при комнатной температуре. Химическая индивидуальность эпоксидов 18-22 подтверждена данными элементного анализа соответствующих пикратов. В спектрах ЯМР JC характерными для всей серии являются сигналы в области 50-60 м.д,, относящиеся к атомам углерода эпоксидного цикла [102].
Синтезированные в работе соединения имеют весьма сложную картину спектров ПМР, поэтому для установления их пространственного строения практически в каждом случае проводился детальный анализ спектров ПМР с использованием двойных резонансов. В ряде случаев использовали ядерный эффект Овсрхаузера и квантовохимические расчеты.
Так, мультиплеты при 1.71-2.06 м.д. в спектрах ПМР соединений 18-22 являются самыми силъншольными сигналами пиперидинового цикла и отнесены к Н-5а и Н-5е протонам. Критерием отнесения послужил характер мультиплетности и значения наблюдаемых КССВ. Так, для незамещенного эпоксипиперидиш 18 (рис. 6), мультиплет при 1.99 м.д. имеет геминальную константу 2Ш: аН5е=Ы.6 Гц, вицинальную константу 1-1 1- ==9.4 Гц и две вицинальиые константы, отвечающие взаимодействию протона Н-5а с протонами при С-6 и С-4 (3JH5eH =5.5 Гц, 3JHJaH =2.6 Гц).
1-Бензил-3-гидрокси-1,2.3,6-тетрагидропиридины
В качестве нуклеофилов были использованы бензиламин и 1-(2-фторфенил)шгаеразин. Хромато-масс-спектралышй контроль реакционных смесей показал в каждом случае образование двух новых соединений с одинаковыми значениями молекулярных ионов М+" 310 (раскрытие бензиламином) и М 383 (раскрытие 1-(2-фторфепил)пинеразином) соответствующих целевым аминоспиртам в приблизительно равном соотношении. Из-за одинаковой хроматографической подвижности разделение пар изомерных аминоспиртов 53а,б и 54а,б методом колоночной хроматографии провести не удалось, В спектрах ПМР изомеров 53а,б и 54а,б наблюдается удвоенный набор сигналов с сильным перекрыванием. Для пары 54а,б синглеты метальных групп наблюдаются при 1.05 и 1.24 м.д., мультиплет в области 1.65-1.85 м.д. соответствует протонам при С-5. В области 3.4-3.9 м.д. присутствует только один сигнал, соответствующий протону, связанному с атомом углерода при гидроксильной группе. Такой протон есть только в 4-амино-З-гидроксипроизводиом 54а, поэтому мультиплет при 3.88 м.д., мы относим к Н-3 в изомере 54а.
Таким образом, даже несмотря на блокировку места предпочтительной атаки (С-4) при аминолизе эпоксида 20 в присутствии перхлората лития образуется значительное (50%) количество 4-аминоизомера. Изменение регионаправлеш-юсти раскрытия незамещенного эпоксида 18 аминами наблюдается при использовании в качестве кислоты Льюиса трифлата иттербия (схема 20). H
Аминолго 18 бензиламином и морфолином в присутствии трифлата иттербия (10 мольных %) в хлористом метилене приводит через 48 и 72 ч соответственно к аминоспиртам 32,55 и 36,56 в соотношении 1:1 по данным ПМР для реакционных смесей. Ввиду одинаковой хроматографической подвижности выделение индивидуальных региоизомеров не проводилось. Пары региоизомеров 32,55 и 36,56 были получены в виде смесей гидрохлоридов с суммарными выходами 87 и 91 % соответственно.
В спектрах ПМР аминоширтов 32,55 и 36,56 помимо сигналов, наблюдаемых ранее для транс-4-амино-З-гидроксипроизводных 32 и 36, присутствует второй набор сигналов аналогичной мультиплетности и с близкими значениями химических сдвигов. Новый мультнплет при 1.57 м.д. в спектре ПМР для смеси изомеров 32,55 имеет три больших КССВ 10-12 Гц и одну 4.3 Гц. Что соответствует сигналу протона в окружении 4-х неэквивалентных протонов. Поэтому сигнал при 1.57 м.д. однозначно отнесен к Н-5а. Подавление сигнала Н-5а в эксперименте по двойному резонансу дает отклик мультиплета 3.45 м.д. в области, характерной для атома водорода при С-ОН группе. Это позволяет утверждать, что аминоспирт 55 действительно является 3-амино-4-гидроксиизомером. КССВ протонов при С-3 и С-4, равная 9.6 Гц, свидетельствует транс-диаксиальной ориентации протонов Н-3 и Н-4 и, следовательно, диэкваториальной ориентации 3-амино- и 4- гидроксигрупп. Полностью аналогичная картина наблюдается и при анализе спектров ПМР пары изомеров 36,56 (рис. 20).
Причины высокой рсгиоселективности аминолиза 1-бензил-3,4-эпоксипиперидинов в присутствии перхлората лития
Нужно отметить, что по литературным данным раскрытие нуклеофилами 3.4-эпоксипиперидинов с N-амидной или N-карбаматной группой всегда протекает с образованием смеси региоизомеров [18-21].
Мы предположили, что высокая региоселективность процесса раскрытия оксиранового цикла эпоксидов 18Д9,22а различными нуклеофилами в присутствии перхлората лития является следствием одновременной координации в переходном состоянии иона лития с атомами кислорода эпоксидного цикла и азота пиперидинового цикла. Т.е. в присутствии иоыа лития конформационное равновесие смещается от энергетически более выгодного шши-конформера в сторону сш-конформера, который образует комплекс 57, При этом связь С-0 с четвертым атомом углерода пиперидинового цикла оказывается более разрыхленной и поляризованной, что и играет определяющую роль в направлении атаки иуклеофила (схема 21).
Для экспериментального подтверждения участия свободной электронной пары атома азота мы провели аминолиз эпоксида 18 бснзиламином в присутствии тетраизопропилата титана( схема 22).
Тетраизопропилат титана промотирует раскрытие эпоксидов, имеющих в аллильном положении гидрокси-, кето- или карбоксигруппу [117], т.е. группу, которая может координироваться по атому титана. Алифатические эпоксиды, не имеющие в цикла оказывается стерически и электронно более благоприятным для атаки нуклеофила [118].
Причины высокой региоселективиости аминолиза 1~бензил-3,4-эпоксипиперидинов в присутствии перхлората лития
К 6.50 г (0.060 моль) 2-гидроксиметилпиридина растворенного в смеси 30 мл ТГФ (абс.) и 10 мл ДМФ (абс.) прибавили при интенсивном перемешивании 2.52 г (0.063 моль) гидрида натрия (60 % суспензия в вазелиновом масле). Через 10 мин. прибавили 7.60 г (0.060 моль) бензилхлорида и кипятили 2 ч. Растворитель упарили, прибавили 20 мл воды и НСІ (конц.) до рН 4. Полученную смесь промыли СН2СІ2 (2x10 мл), подщелочили до рН 12 и экстрагировали СН2СІ2 (4x10 мл), сушили над сульфатом натрия. Растворитель упарили, получили 11.30 г (95%) 2-бензилоксиметилпиридина (5) в виде желтого масла. б) І-Бензші-2-бензилоксиметилпиридиний хлорид (10) получен аналогично соединению 6 из 11.00 г (0.055 моль) 2-беітзилоксиметилпиридина (5) и 6.96 г (0.055 моль) бензилхлорида. Время реакции 30 ч. Сырой продукт 14.37 г (80 %) в виде желтого вязкого масла использовали далее без дополнительной очистки. 1-Бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридины 11-15 Хлорид 1-бетил-1,2,3 6-тетрагидропиридииия (Ц)р к раствору 5,02 г (0.020 моль) 1-бензилпиридиний бромида (6) в 50 мл метанола при +4 С прибавили небольшими порциями 1.72 г (0.046 моль) боргидрида натрия при интенсивном перемешивании, раствор оставили на 12 часов при комнатной температуре. Метанол удалили на роторном испарителе, добавили при охлаждении 20 % водный раствор NaOH до рН 11-12, экстрагировали CH2CI2 (5Х25мл), сушили над сульфатом натрия. Растворитель упарили, полученное масло (2.40 г) растворили в 30 мл абсолютного этанола и прибавили концентрированную соляную кислоту до рН 4. Этанол упарили, образовавшиеся кристаллы сушили в вакууме над щелочью и неитоксидом фосфора, перекристаллизовали из абсолютного этанола, отфильтровали, промыли эфиром и сушили в вакууме. Получили 2.73 г (65%) хлорида 1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридиния (11) в виде белых кристаллов, т. пл. 194-195 С (EtOH). Для свободного основания: Rr 0,6 (Silufol, гексан : ацетон, 4:1). ИК-спектр (в тонком слое), см"1 :1665 (С=С). Спектр ЯМР Н (400 МГц, CDCL3), б, м.д.: 2.15 (м. 2Н, 3-СЕЩ, 2.54 (т. 2Н, 2-СЫ2), 2.95 (м. 2Н, 6-СН2), 3.56 (с. 2Н, Ph-CHj), 5.64 (м. Ш, 3J 10.0 Гц), 5.73 (м. Ш, 3J 10.0 Гц), 7.21-7.35 (м. 5Н, Ph). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDC13), 8, м.д.: 26.10 (С"); 49.55, 52.71, 62.87 (С2, Cfi, Ph-CH2); 125.10, 125.29 (С5, С4); 126.87, 128.07 (2С), 129.04 (2С), 138.28 (Ph) [97].
1-Бензил-2-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (12) получен аналогично соединению 11 из 2.05 г (7.7 ммоль) 1-бетил-2-метилпиридииий бромида (7). Сырой продукт очистили перегонкой в вакууме. Получили 1.01 г (70 %) продукта в виде бесцветного масла, представляющего собой по данным хромато-масс-спектрометрии и ЯМР И смесь 1-бензил-2-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (12) (78%). 1-бензил-2-метилпиперидина (17а) (16%) и 1-бензил-6-метил 1,2,3,6-тетрагидропиридииа (16а) (6%). Rr0.7 (Silufol, гексан : ацетон, 4:1). ИК-спектр (в тонком слое), см :1685 (С=С). 1-Бензил-2-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (12) (из данных анализа смеси): Хромато-масс-спектр: М+ 187, М выч. для C7H17N 187. Химическая чистота 78 %. Спектр ЯМР Н (400 МГц, CDC13), 5, м.д.: 1.08 (д. ЗН, 2 СН3,3J 6.5 Гц), 1.86 (м. 1Н, Н3, 2J 17.3 Гц), 2.31 (м. 1Н, Н5,2J 17.3 Гц), 2.87-3.04 (м. ЗН, Н2, 6-СН2), 3.45 (д. Hi, Ph СН2,2J 13.1 Гц ), 3.78 (д. Ш, Ph-СНз, 2J 13.2 Гц), 5.59 (м. Ш, 2J 9.9 Гц), 5.68 (м. 1Н, 2J 9.9 Гц), 7.20-7.36 (м. 5Н, Ph) [97].
Хлорид 1-беизил-5-метил-1,2,3 6-тетрагидропиридия (13) получен аналогично соединению 11 из 6.00 г (0.027 моль) 1-бензил-З-метилпиридипий хлорида (8). Выход 3.68 г (61 %). Белое кристаллическое вещество, т. пл. 179-181 С (EtOH). Для свободного основания: Rf 0.7 (Silufol, гексан : ацетон, 4:1). ИК-спектр (в тонком слое), см 1 : 1690 (С=С). Спектр ЯМР Н (400 МГц, CDC13), 8, м.д.: 1.61 (м. ЗН, 5-СН3), 2.11 (м. 2Н, 3-СН2), 2.48 (т. 2Н, 2-СН2), 2.83 (м. 2Н, б-СН2), 3.57 (с. 2Н, Ph-СЩ, 5.43 (м. Ш, Н \ 7.21-7.36 (м. 5Н, Ph), Спектр ЯМР 3С (100 МГц, CDC13), 8, м.д.: 20.94 (5-0-Ь); 25.93 (С3); 49.40, 56.94, 62.78 (С2, С\ Ph-CH2); 119.39 (С4); 132.20 (С5); 126.89, 128.10 (2С), 129.07 (2С), 138.33 (Ph) [97]. -Бензил -4-м етил-1,2,3,6-тетрагидропиридии (14) получен аналогично соединению 11 из 19.00 г (0.087 моль) І-бєнзил-4-метилішридииий бромида (9), Сырой продукт очистили перегонкой в вакууме. Получили 10.40 г (64 %) 1-бензил-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (14) в виде бесцветного масла: т. кип. 84 С / 2 мм, n21d 1.5389. Rf 0.7 (Silufol, гексан : ацетон, 4:1). ИК-спектр (в тонком слое), см"1: 1685 (С=С). Спектр ЯМР Н (400 МГц, CDC13), 5, м.д.: 1.66 (м. ЗН, 4-СН3), 2.05 (м. 2Н, 3-СИ2), 2.53 (т. 2I-L 2-СНг), 2.91 (м. 2Н, 6-СН2), 3.54 (с. 2Н, Ph-СЩ, 5.34 (м. Ш, Ы5), 7.2-7.35 (м. 5Н, Ph). Спектр ЯМР ,3С (100 МГц, CDCb), 5, м.д.; 22.84 (4-СИ3); 30.77 (С5); 49.86, 52.85, 62.77 (С2, С6, Ph-CH2); 119.25 (С5); 132.51 (С ); 126.84, 1.28.04 (2С), 129.06 (2С), 138.37 (Ph) [97].
Хлорид 1-бензил-2-бензилоксиметил-1,2,3)6-тетрагидропиридия (15) получен аналогично соединению 11 из 6.80 г (0.021 моль) 1-бензил-2-беюилоксиметилметилпиридиний хлорида (10). Сырой продукт (3.60 г), представляющий собой по данным ЯМР Н смесь целевого 1-беизил-2-бензилоксиметил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (15) (74 %), 1-бензил-2-бензилоксиметилпиперидина (176) (4 %) и 1-бензил-6-бензилоксиметил-1,2,3}6-гетрагидропиридина (166) (22 %) очистили дробной кристаллизацией смеси соответствующих гидрохлоридов в системе этилацетат-эфир. Получили 2.64 г (38 %) гидрохлорида 1-бензил-2-бензилоксиметил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (15) в виде белых кристаллов, т. пл. 134-135 С (ЕЮАс). Найдено, %: С 72.63; Н 7.26; N 4.30. C20H24NOCI. Вычислено, %: С 72.82; Н 7.33; N 4.25. Для свободного основания: Rr 0.8 (Silufol, гексан : ацетон, 5:1). Спектр ЯМР ]Н (400 МГц, CDC13), б, м.д.: 2.09 (д.м. 1Н, Я\ \ш 17.7 Гц), 2.30 (д.м. Ш, Н3,2ЛцзНЗ П.7 Гц), 2.99 (д.м. 1Н, Не, \6Ш 17.2 Гц), 3.06 (д.м. Ш, Нй, 2.ТНшб П.2 Гц), ЗЛО (м. 1Н, Н2), 3.49 (д.д. 1Н, CEjOBn, 2J 9.4, 3J 6.3 Гц), 3.69 (д. 1Н, Ph-CHi-N, 2J 13.4 Гц), 3.73 (д.д. Ш, СШОВп, 21 9.4,3J 5.6 Гц), 3.86 (д. Ш, Ph-CHz-N, 2J 13.4 Гц), 4.50 (с. 2Н, Ph-CHi-O), 5.59 (д.м. 1Н, =СН, 3J 10.1 Гц), 5.72 (д.м. 1Н, =СН, 3J 10.1 Гц), 7.19-7.36 (м. ЮН, 2xPh). Спектр ЯМР 3С (100 МГц, CDC13), 8, м.д. : 27.37, 48.84, 55.49, 58.25, 69.76, 73.17 (С2, С3, С6, Ph-CH2-N, CH2OBn, Ph-CH2-О); 124.02, 125.00, 126.75, 127.48, 127.55 (2С), 128.13 (2С), 128.30 (2С), 128.81 (2С), 138.44, 139.58 (С\ С\ 2 Ph).
