Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 10
1.1. Общие методы построения бензофуранового и индольного ядра 10
1.2. Методы получения бензофуранов и индолов на основе opwo-гидроксиарил- и opmo-аминоарилацетиленов 11
1.2.1. Гетероциклизация орто-гидроксиарилацетилен 11
1.2.2. Гетероциклизация opmo-аминоарилацетиленов 13
1.3. Халькогенокетены и ацетиленовые халькогенолаты 16
1.3.1. Халькогенокетены 16
1.3.1.1. Методы синтеза тиокетенов 17
1.3.1.1.1. Синтез тиокетенов из производных карбоновых кислот 17
1.3.1.1.2. Синтез тиокетенов из производных (ди)тиокарбоновых кислот 18
1.3.1.1.3. Синтез тиокетенов из ацеталей кетенов 19
1.3.1.1.4. Синтез тиокетенов из 1,2,3-тиадиазолов 21
1.3.1.1.5. Некоторые другие способы синтеза тиокетенов 23
1.3.1.2. Химические свойства тиокетенов 25
1.3.1.2.1. Реакции тиокетенов с электрофильными агентами 25
1.3.1.2.2. Реакции тиокетенов с нуклеофильными реагентами 26
1.3.1.2.3. Реакции циклизации с участием тиокетенов 28
1.3.1.3. Методы синтеза и химические свойства селенокетенов 28
1.3.1.4. Физико-химические свойства тио- и селенокетенов 31
1.3.2. Ацетиленовые халькогенолаты 33
1.3.2.1. Методы синтеза ацетиленовых халькогенолатов 33
1.3.2.1.1. Синтез ацетиленовых халькогенолатов присоединением халькогена к ацетиленид аниону 34
1.3.2.1.2. Синтез ацетиленовых тиолалатов расщеплением сложных тиоэфиров нуклеофильным агентом 35
1.3.2.1.3. Синтез ацетиленовых халькогенолатов расщеплением 5-незамещенных 1,2,3-тиа- и -селенадиазолов сильными основаниями 36
1.3.2.2. Физико-химические свойства ацетиленовых халькогенолатов 37
1.3.2.3. Химические свойства ацетиленовых халькогенолатов 38
1.3.2.3.1. Реакции этинхалькогенолатов с электрофильными агентами 38
1.3.2.3.2. Реакции этинхалькогенолатов с донорами протонов 40
1.3.2.3.3. Реакции этинхалькогенолатов с протонсодержащими нуклеофилами 40
1.3.2.3.4. Реакции циклизации с участием ацетиленовых халькогенолатов 44
1.4. 1.2.3-Халькогендиазолы 48
2. Обсуждение результатов 50
2.1. Синтез 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов и их превращение в 2-тиолатбензофураны 50
2.1.1. Синтез исходных 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов 50
2.1.1.1. Синтез 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов из этоксикар-бонилгидразонов opmo-гидроксиацетофенонов 50
2.1.1.2. Функционализация 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов 54
2.1.2. Превращение 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов в бензофу
ран-2-тиолаты. Реакции бензофуран-2-тиолатов 56
2.1.2.1. Взаимодействие бензофуран-2-тиолатов с ал кил галогени дам и 56
2.1.2.2. Взаимодействие бензофуран-2-тиолатов с бензилгалогенидами 60
2.1.2.3. Взаимодействие бензофуран-2-тиолатов с амидами хлоруксусной кислоты 61
2.1.2.4. Взаимодействие бензофуран-2-тиолатов с 2,4-динитрохлорбензолом 62
2.1.2.5. Превращение 2-бензофурантиолатов в бензофуран-2-тиолы 65
2.1.2.6. Взаимодействие бензофуран-2-тиолов с окислителями 69
2.1.3. О реакционной способности 4-(2-гидроксиарил)- 1,2,3-тиадиазолов 72
2.1.4. Синтез 4,6-ди(1,2,3-тиадиазол-4-ил)-1,3-фенилендиола и его превращение в фуро[3',2':4,5]бензо[6]фуран-2,6-дитиолат 74
2.1.5. О механизме реакции разложения 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тидиазолов под действием оснований 76
2.1. Синтез 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-селенадиазолов и их превращение в селенолат-2-бензофураны 80
2.2.1. Синтез исходных 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3- селенадиазол ов 80
2.2.2. Синтез 4-(2,4 и 2,5-дигидроксифенил)-1,2,3-селенадиазолов 85
2.2.3. Превращение 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-селенадиазолов в 2-селенолатбензофураны.Реакции бензофуран-2- селенолатов 87
2.2.3.1. Взаимодействие бензофуран-2-селенолатов с алкилгалогенидами 88
2.2.3.2. Взаимодействие бензофуран-2-селенолатов с бензилгалогенидами 89
2.2.3.3. Взаимодействие бензофуран-2-селенолатов с амидами хлоруксусной кислоты 92
2.2.3.4. Взаимодействие бензофуран-2-селенолатов с 2,4-динитрохлорбензолом 94
2.2.3.5. Взаимодействие бензофуран-2-селенолатов с окислителями 97
2.3. Синтез 4-(2-аминофенил)-1,2,3-тиа- и - селенадиазолов и их превращение в индолил-2-тиолаты и -селенолаты 102
Экспирементальная часть 108
3.1. Физико-химические методы исследования промежуточных и конечных веществ 108
3.2. Синтез 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов и их превращение в бензофуран-2-тиолаты. Рекции бензофуран-2-тиолатов 108
3.2.1. Получение исходных 2-гидроксиацетофенонов 108
3.2.2. Получение этоксикарбонилгидразонов производных 2-гидроксиацетофенона 109
3.2.3. Получение 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов из этоксикарбонилгидразонов 2-гидроксиацетофенонов
3.2.4. Получение 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов 112
функционализацией уже имеющихся 4-(2-гидроксиарил) -1,2,3-тиаиазолов 115
3.2.5. Превращение 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов в бензофуран-2-тиолаты. Реакции бензофуран-2-тиолатов 119
3.2.5.1. Взаимодействие бензофуран-2-тиолатов с алкилгалогенидами 119
3.2.5.2. Взаимодействие бензофуран-2-тиолатов с бензилгалогенидами 123
3.2.5.3. Взаимодействие бензофуран-2-тиолатов с амидами хлоруксусной кислоты 124
3.2.5.4. Взаимодействие бензофуран-2-тиолатов с 2,4-динитрохлорбензолом 128
3.2.5.5. Превращение бензофуран-2-тиолатов в бензофуран-2-тиолы 130
3.2.5.6. Взаимодействие бензофуран-2-тиолов с окислителями 133
3.2.6. Реакционная способность 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов 133
3.2.7. Синтез 4,6-ди(1,2,3-тиадиазол-4-ил)-1,3-фенилендиола и его превращение в фуро[3',2':4,5]бензо[6]фуран-2,6-дитиолат 134
3.3. Получение 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-селенадиазолов 137
3.3.1. Получение исходных 2-гидроксиацетофенонов 137
3.3.2. Получение семикарбазонов производных 2-гидроксиацетофенона 137
3.3.3. Получение 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-селенадиазолов из семикарбазонов 2-гидроксиацетофенонов 139
3.3.4. Получение 4-(2,4 и 2,5-дигидроксифенил)-1,2,3- селенадиазолов 143
3.3.5 Превращение 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-селенадиазолов в бензофуран-2-селенолаты. Реакции бензофуран-2- селенолатов 147
3.3.5.1. Взаимодействие бензофуран-2-селенолатов с алкилгалогенидами 147
3.3.5.2. Взаимодействие бензофуран-2-селенолатов с бензилгалогенидами 149
3.3.5.3. Взаимодействие бензофуран-2-селенолатов с амидами хлоруксусной кислоты 151
3.3.5.4. Взаимодействие бензофуран-2-селенолатов с 2,4- динитрохлорбензолом 156
3.3.5.5. Взаимодействие бензофуран-2-селенолатов с окислителями 159
3.4. Синтез 4-(2-аминофенил)-1,2,3-тиа- и -селенадиазолов и их
превращение в индолил-2-тиолаты и -селенолаты 163
Выводы 169
Литература
- Гетероциклизация opmo-аминоарилацетиленов
- Синтез 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов из этоксикар-бонилгидразонов opmo-гидроксиацетофенонов
- Синтез 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов и их превращение в бензофуран-2-тиолаты. Рекции бензофуран-2-тиолатов
- Получение 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-селенадиазолов из семикарбазонов 2-гидроксиацетофенонов
Введение к работе
Синтез и изучение пятичленных конденсированных гетероциклов, таких как индолы и бензофураны, является одной из главных задач гетероциклической химии.
Индольный фрагмент встречается в природе в самых разнообразных структурах - известно около 1000 индольных алкалоидов - и многие эти природные соединения обладают физиологической активностью. Циклическая система бензофурана также входит в состав многих природных веществ и лекарственных препаратов, хотя и не так распространена как индол [1].
Известно, что некоторые 2-селенозамещённые бензофураны являются высокоэффективными антиоксидантами [2]. Представители 2-тиозаме-щенных индолов, например 2-тиотриптофан, служат кросс-линкерами чрезвычайно токсичных циклических полипептидов, встречающихся в некоторых видах грибов. Последнее обстоятельство дало толчок к синтезу ряда 2-халькогензамещённых модификаторов триптофана, для изучения соотношений структуры и свойств, а также для использования в качестве кросс-линкеров при синтезе и модификации разнообразных полипептидов [3]. В свою очередь, 2-халькогензамещенные бензофураны и индолы, имеющие дополнительные активные функции в ароматическом ядре, могут найти применение в качестве билдинг-блоков при синтезе серу- и -селен-содержащих макрогетероциклов. Серусодержащие макрогетероциклы и их открытоцепные гетероаналоги занимают значительное место в химии комплексов «хозяин-гость» и супрамолекулярной химии. Их используют в качестве низкомолекулярных металлоферментов при моделировании многих биологических систем и процессов, в фотофизике поверхностей, а также как специфические комплексообразователи [4].
Однако, несмотря на широкую область применения и многообразие методов получения, некоторые представители пятичленных конденсированных гетероциклов, в частности 2-халькогенпроизводные бензофуранов и индолов, остаются труднодоступными, а следовательно, и малоизученными. Весьма незначительное количество публикаций, посвященное синтезу и изучению свойств данного класса соединений, сопряжено с трудностями введения нуклеофильных групп, таких как -SH и -SeH, во второе положение бензофуранового и индольного ядра.
Одним из основных способов получения 2-замещённых бензофуранов и индолов является гетероциклизация оршо-гидроксиарилацетиленов [5] и ор/ио-аминоарилацетиленов [6] соответственно. Последние получают, как правило по реакции Соногаширы, сочетанием opmo-галогенфенолов либо оршо-галогенанилинов с алкил- или арилацетиленидами меди. Недостаток этого способа заключается в том, что диапазон вводимых во второе положение гетероциклического ядра заместителей определяется выбором исходного ацетилена и исчерпывается алкильными и арильными группами. Этот недостаток мог бы быть устранён при использовании орто-гидро-ксиарилтио(и селено)кетенов и с/?то-аминоарилтио(и селено)кетенов, а процесс внутримолекулярной циклизации приводил бы к бензофуранам и индолам имеющим активную нуклеофильную тиольную либо селенольную группу и открывал бы возможность последующей функционализации. Известно, что халькогенокетены являются субстратами, как правило, крайне нестабильными и лучше всего генерировать их непосредственно в процессе реакции. Незамещённый в 5-ое положение 1,2,3-халькогендиазоль-ный цикл является относительно стабильным синтетическим аналогом халькогенокетена и способен, в процессе реакции, трансформироваться в последний [7,8,9,10,11].
В данной работе будет предложен удобный метод синтеза 2-халькоге-нолат бензофуранов и индолов на основе реакции трансформации 4-(2-за-мещённых арил)-1,2,3-тиа- и -селенадиазолов, под действием оснований. Будут исследованы возможности функционализации получаемых гетеро-циклов, как по арильному, так и по гетероциклическому ядру. Следует отметить что 4-(2-замещённые арил)-1,2,3-тиа- и -селенадиазолы получаются из соответствующих ацетофенонов. Таким образом, функционализация ароматического ядра определяется природой исходного ацетофенона, а функционализация гетероароматического фрагмента - выбором электрофила в процессе трансформации.
Так же, следует указать что все исходные 4-(2-замещённые арил)-1,2,3-тиа- и -селенадиазолы в литературе ранее не описаны, и могут представлять интерес как таковые.
Гетероциклическая система 1,2,3-тиа- и -селенадиазола в природе не найдена. Однако интерес к данному классу гетероциклов в последнее время всё более возрастает, что, в первую очередь, обусловлено биологической активностью их производных, а также связано с большими возможностями использования их в качестве синтонов в органическом синтезе [12].
Исходя из вышеописанного, синтез и исследование 4-(2-замещённых арил)-1,2,3-тиа- и -селенадиазолов остаётся актуальным.
Работа состоит из трёх разделов: литературного обзора, обсуждения экспериментальных данных, экспериментальной части.
В первой главе рассмотрены данные о методах получения бензофура-нов и индолов, методах синтеза и свойства 1,2,3-тиа и -селенадиазолов, а также о методах синтеза, свойствах и реакциях халькогенокетенов и их таутомеров - алкинилхалькогенолов. Во второй главе обсуждаются особенности синтеза разнообразных 4-(2-гидрокси- и аминоарил)-1,2,3-тиа- и -селенадиазолов, а также их свойства и реакционная способность. Здесь же описаны возможности синтеза и функционализации 2-бензофуранил- и -индолилхалькогенолатов. В третьей главе описаны подробные методики синтеза, а также характеристики полученных веществ.
Гетероциклизация opmo-аминоарилацетиленов
Предполагают, что катализируемые Pd циклизации предпочтительнее таковых катализируемых Cu(I) [18] или Hg(II) [21].
Из 2-этиниланилина были получены 2-арил и 2-циклоалкенилиндолы путём сочетания, с последующей циклизацией [24]. Катализатор на стадии сочетания: Pd(PPh3)4:CuI:Et2NH, а на стадии циклизации: PdCl2 в ацетонит-риле.
Карбоксилированием в 3-е положение сопровождается циклизация о/?то-метансульфонамидофенилацетиленов при проведении процесса в метаноле, в атмосфере монооксида углерода [25].
Другим примером тандемной реакции является циклизация с последующим замещением в 3-е положение, в случае opwo-трифторацета-мидофенилацетиленов. Циклизация и сочетание с циклоалкенилтрифла-тами катализируется Pd(PPh3)4- Защитная трифторацетильная группа снимается растворителем в условиях реакции [26]. З-Арильная группа может быть введена также и с помощью арилиодидов.
В одной из последних работ изучалась внутримолекулярная циклизация 2-алкиниланилинов в 2-арил(алкил)замещённые индолы, в среде TV-метил пиррол идона, в присутствии каталитических количеств оснований. В качестве оснований использовались CsOH, КН, /-ВиОК - хорошо растворимые в /V-метилпирролидоне. Реакция протекает в течение нескольких часов при комнатной температуре [27].
Таким образом, анализ литературных данных показывает, что один из самых интересных и перспективных методов получения 2-замещё"нных пя-тичленных конденсированных гетероциклов внутримолекулярным цикло-присоединением протонсодержащей функции к ацетиленовому фрагменту ограничивается лишь частными примерами. Логично предположить, что и другие непредельные системы могут вступать в подобные реакции циклизации. Недавно, в родственных лабораториях кафедры органической химии Санкт-Петербургского Государственного Технологического Института и Лувенского Университета (Бельгия), связанных договором о сотрудничестве, была обнаружена интересная реакция трансформации 4-(о/?то-гидроксифенил)-1,2,3-халькогендиазолов в соответствующие 2-ме-тилхалькогенобензофураны, под действием оснований [28,29]. В качестве интермедиатов, как полагают, выступают оргао-гидроксифенилхалькоге-нокетены.
Однако возможности данного метода остаются малоизученными и требуют дальнейшей разработки, чему и будет посвящена эта работа. В силу вышесказанного, следует ознакомиться с методами получения, и свойствами халькогенокетенов.
Халькогенокетены и этинхалькогенолы являются находящимися в состоянии равновесия таутомерными формами. Причём, в сильноосновных средах преобладает этинхалькогенольная форма, в виде соответствующих солей; в присутствии протонодонора умеренной кислотности этинхалькогенолы и халькогенокетены являются сосуществующими формами, а в присутствии донора протона с высокой кислотностью, либо в газовой фазе, доминирует халькогенокетеновый таутомер.
Попытки синтезировать тио- и -селенокетены встречают трудности связанные с нестабильностью этих гетероалленов и их склонностью к реакциям димеризации и олигомеризации. Уменьшение стабильности в ряду гетероаленов: кетен - тиокетен - селенокетен может быть связано с увеличением разницы валентных радиусов атомов углерода и халькогена и, как следствие, с понижением эффективности перекрывания /?-орбиталей атома углерода и гетероатома, иными словами с уменьшением делокализации электронной плотности по триаде С-С-Х. Рассматривая цвитерионную каноническую форму, можно предположить, что электроноакцепторные группы у терминального атома углерода, несущего избыток электронной плотности, стабилизируют структуру. Опыт показывает, что стабилизирующее влияние оказывают и объёмные заместители.
В то время как кетены являются веществами довольно стабильными, получение тиокетенов требует специальных условий, таких как флеш-ваку-умный пиролиз, низкотемпературный матричный фотолиз и.т.п. Селеноке-тены нестабильны настолько, что могут быть выделены только в виде солей этинселенольного таутомера, и постулируются как интермедиаты в различных реакциях [30].
Таким образом, из-за ограниченности методов получения либо низкой доступности предшественников, не существует общего подхода к синтезу тио- и селенокетенов.
Превращение карбонильной функции в тиокарбонильную под действием пентасульфида фосфора или других подобных неорганических сульфидов является методом хорошо известным [31]. В случае тиокетенов очевидными предшественниками являются кетены, которые могут использоваться как таковые, либо быть генерированными in situ по реакции ацил хлоридов с некоторыми третичными аминами. При попытке получить ди-фенилтиокетен тионированием соответствующего кете на пентасульфидом фосфора, Штаудингеру не удалось выделить индивидуального продукта [32]; использование более мягкого реагента - трифенилфосфан сульфида приводит к образованию полимерного тиокетена [33], а реакция кетена с ангидридом пертиофосфорной кислоты в ксилоле, даёт димер дифенил-тиокетена с выходом 84 % [34].
Синтез 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов из этоксикар-бонилгидразонов opmo-гидроксиацетофенонов
1,2,3-Тиадиазолы могут быть получены одним из трёх методов: 1) тионированием а-диазокарбонильных соединений, по методу Вольфа [151]. 2) циклоприсоединением изотиоцианатов к диазосоединениям, по методу Пехмана [131,152,153,154]. 3) из гидразонов кетонов, имеющих а-метиленовую либо метильную группу, по методу Хурда-Мори [155]. Данный метод наиболее удобен для получения 4-арилзамещённых 1,2,3-тиадиазолов. 1,2,3-Селенадиазолы могут быть получены окислением семикарбазо-нов алкил(арил)альдегидов и кетонов диоксидом селена в среде уксусной кислоты [156,157,158].
По данным "Chemical Abstracts", за последние 20 лет опубликовано около 2000 научных статей и патентов, посвященных синтезу и изучению свойств производных 1,2,3-тиадиазола. Интерес к этому классу соединений обусловлен биологической активностью производных этого гетероцикла. 1,2,3-Тиадиазольный цикл входит в состав таких препаратов как дефолиант тонковолокнистого хлопчатника дропп {тидиазаурон), антибиотик це-фалоспоринового ряда цефузонам, препарат, стимулирующий имунную систему растений, бион. На основе 1,2,3-тиадиазолов созданы фото- и радиолабильные полимеры. Также 1,2,3-тиадиазолы используются в качестве синтонов в органическом синтезе [12].
Синтезу и изучению гетероциклической системы 1,2,3-селенадиазола посвящено меньшее количество публикаций. 1,2,3-Селенадиазолы используются в качестве синтонов в органическом синтезе [29,95]. С точки зрения биологической активности, исследовалось влияние 4-(-хлорфенил)-1,2,3-селенадиазола и его серного аналога на процессы прорастания и регенерации зародышей ячменя; в то время как малотоксичный тиадиазол ингибировал рост зародышей ячменя, более токсичный селенадиазол активировал развитие зародышей [159].
Как указано во введении 2-халькогензамещённые бензофураны и индолы являются соединениями труднодоступными и мало изученными. По данным справочника Бельштейна описано около 100 производных бензо-фуран-2-тиола, 13 производных бензофуран-2-селенола, около ПО производных индол-2-тиола. Производные индол-2-селенола в литературе не описаны.
Малочисленность представителей данной группы производных бензо-фурана и индола объясняется отсутствием хорошо разработанных синтетических подходов. Удобный, не встречающий экспериментальных трудностей и не требующий применения дорогостоящих исходных веществ, метод синтеза 2-халькогензамещённых бензофуранов и индолов открывает индуцируемое основаниями превращение ранее не описанных 4-(2-гидро-ксиарил)- и 4-(2-аминоарил)-1,2,3-тиа- и -селенадиазолов.
Для синтеза исходных 4-(2-гидроксиарил)- 1,2,3- тиадиазолов мы использовали 2 различных подхода: 1) изменение природы исходного ацето-фенона; 2) функционализация уже полученных 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов.
Исходными соединениями для синтеза 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов служат гидразоны оршо-гидроксиацетофенонов.
Ацетофеноны (1а-з) получены в соответствии с описанными в литературе методиками [160,161,162,163,164,165].
При взаимодействии ацетофенонов (1а-ж) с этоксикарбонилгидразидом в среде этанола или изопропанола, в присутствии каталитического количества уксусной кислоты, были получены этоксикарбонилгидразоны (2а-ж), с выходом 61-96 %. Тозилгидразон 2,5-дигидроксиацетофенона (2з) синтезировали нагреванием 2,5-дигидроксиацетофенона (Із) с тозилгидрзидом в среде толуола, с выходом 90 %.
Строение 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов (За-з) подтверждено данными спектроскопии ЯМР Н, Си масс-спектрометрии.
В ИК спектре тиадиазола (За) предполагаемая полоса валентных колебаний связи О-Н широкая и наблюдается в области 3200-3100 см 1, что соответствует литературным данным [168].
В спектрах ЯМР !Н тиадиазолов (За-з) синглетные сигналы протонов Н5 тиадиазольного кольца проявляются в области 8.72-9.52 м.д., а сигналы протонов гидроксильной группы сдвигаются в область слабого поля и проявляются как синглеты в области 9.77-11.06 м.д. Весьма сильный слабо-польный сдвиг сигналов гидроксильной группы можно объяснить образованием внутримолекулярной водородной связи между водородом гидроксильной группы и атомом N3 тиадиазольного кольца.
В спектрах ЯМР 13С тиадиазолов (За-з) наряду с сигналами ядер атомов углерода фенильного ядра фиксируются сигналы ядер атомов углерода тиадиазольного цикла: С5 Ht в области 130-137 м.д. и С4 Ht в области 150-160 м.д. Однако спектры ЯМР 13С тиадиазолов (За-з) малоинформативные, в силу того, что сигналы ядер атомов углерода С5 Ht трудно отличить от сигналов ядер атомов углерода фенильного ядра, а сигналы ядер атомов углерода С4 Ht - от сигналов ядер, связанных с гидроксильной группой, атомов С2.
Синтез 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов и их превращение в бензофуран-2-тиолаты. Рекции бензофуран-2-тиолатов
При обработке смеси 4-(2-гидроксифенил)-1,2,3-тиадиазола (За) и такого активного алкилирующего агента как йодистый метил карбонатом калия в среде ацетона, наряду с 2-метилсульфанилбензофураном (4а) (56%) был выделен Оалкилированный тиадиазол (5) (40%). Для того чтобы получить метилсульфанильные производные (4а,б) с хорошим выходом (90-92 %) необходимо проводить реакцию разложение тиадиазолов (За,в) до прибавления йодистого метила [167].
В случае менее активных алкилирующих агентов, тиадиазол можно смешивать с галогеналкилом до прибавления основания (К2СОз). Так, кипячением тиадиазолов (За,ж-з) в смеси с 1-бромгексадеканом и карбонатом калия в среде ацетона, были получены 2-алкилсульфанилбензофураны (4в-д) с выходом 46-97 %.
Попытка разложения 4-(2-гидрокси-3-нитро-5-хлорфенил)-1,2,3-тиа-диазола (Зи), действием карбоната калия в среде ацетона, приводит лишь к образованию фенолята калия. При добавлении к реакционной массе соляной кислоты регенерируется исходный тиадиазол (Зи). Разложение тиадиа-зола (Зи) может быть осуществлено под действием избытка такого сильного основания как wpew.-бутоксид калия в среде ТГФ. Для успешного завершения реакции необходимо добавление донора протона. Так, при добавлении к реакционной массе 30 %-го водного метанола и последующем добавлении йодистого метила, был получен 5-хлор-2-метилсульфанил-7-нитробензофуран (4е) с выходом 48 %. При использовании в качестве донора протона избытка соляной кислоты, с последующим добавлением к реакционной массе гидроксида калия, а затем йодистого метила, бензофу-ран (4е) был получен с выходом 65 %.
Строение полученных продуктов алкилирования (4а-е) подтверждено данными спектроскопии ЯМР Н, 13С и масс-спектрометрии.
В спектрах ЯМР Н 2-алкилсульфанилбензофуранов (4а-е) сигналы протонов Н3 фуранового кольца проявляются как синглеты в области 6.63-6.76 м.д. и являются характеристическими, что согласуется с данными спектра описанного в литературе 2-метилсульфанилбензофурана [169]. Сигналы протонов SCH3 группы (4а-б,е) проявляются в области 2.52-2.64 м.д., a SCH2 (4в-д) группы - в области 2.87-2.93 м.д.
В спектрах ЯМР 13С алкилсульфанилбензофуранов (4а-е) наряду с сигналами ядер атомов углерода фенильного ядра фиксируются сигналы ядер атомов углерода С2 и С3 фуранового фрагмента. Причём сигналы связанных с водородом С3-атомов бензофуранов (4а-е) имеют высокую интенсивность и расположены в области сильного поля, в диапазоне 104.7-111.7 м.д. В то время как сигналы С -атомов, связанных с акцепторными атомами кислорода и серы, имеют низкую интенсивность и находятся в области слабого поля, в диапазоне 151.9-158.5 м.д. Химические сдвиги ядер 13С для известного 2-метилсульфанилбензофурана соответствуют литературным данным [169]. Сигналы ядер атомов углерода SCH3 группы (4а-б,е) расположены в области 15.9-17.0 м.д., а атомов углерода SCH2 группы (4в-д) - в области 34.7-35.2 м.д.
В результате реакции были выделены 2-(2,4-динитрофенилсульфа-нил)бензофураны (8а-в). С помощью ТСХ было установлено, что реакция сопровождается образованием побочных продуктов. В продуктах реакции 4-(2-гидрокси-5-метилфенил)-1,2,3-тиадиазола (Зв) с основанием и 2,4-ди-нитрохлорбензолом с помощью колоночной хроматографии был выделен побочный продукт - 2-(2,4-динитрофенилсульфанил)-3-(2,4-динитрофе-нил)бензофуран (9). Возможно, образование подобных побочных продуктов свидетельствует об анион-радикальной природе интенсивно окрашенных продуктов разложения тиадиазолов. При проведении реакции в атмосфере аргона интенсивная окраска продуктов разложения исчезает, и выход побочных продуктов арилирования существенно снижается. Подтверждает данное предположение известный в литературе факт присоединения двух молекул стирола к радикалу 2-бензофурантиола как по атому серы, так и в 3-е положение бензофуранового кольца [171].
Получение 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-селенадиазолов из семикарбазонов 2-гидроксиацетофенонов
Этоксикарбонилгидразон 2-гидрокси-5-метил-Знитроацетофенона (2е). Выход 92.2 %, светло-желтые кристаллы, т.пл. 208-210 С (разл.), Rf 0.49 (ацетон/четыреххлористый углерод - 1/2). Спектр ЯМР Н (ДМСО-с1б), 5, м.д.: 1.31 т ЗН (СН2СНз), 2.30 с 6Н (Ar-CH3, CH3C=N), 4.23 к 2Н (СНгСНз), 7.58 с 2Н (Н2, Н4), 10.97 с уш. 1Н (NH), 14.30 с уш. 1Н (ОН). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-ё6), 5С, м.д.: 13.5, 14.4, 19.7 (Аг-СН3), 61.3 (CH3C=N), 121.5, 125.4, 126.6, 132.8, 138.3, 150.3, 151.8, 153.8. Масс-спектр, m/z (LOTH., %): 281(78) М+, 280 (57) [М-Н]+, 235 (41) [M-N02]+, 208 (42) [M-EtOCO]+, 192 (80) [M-EtOCONH2]+, 162 (100) [M-EtOCONH2-NO]+, 146 (61) [M-EtOCONH2-N02]+, 132 (59), 118 (36), 104(38), 91 (35), 77 (46).
Этоксикарбонилгидразон 2,4-дигидроксиацетофенона (2ж). Выход 61 %, светло-жёлтые кристаллы, т. пл.209 С (этанол). Спектр ЯМР !Н (ДМСО-(1б, 5, м.д.): 1.27 т ЗН (СН2СНз), 2.24 с ЗН ( CH3C=N), 4.19 к 2Н (СНгСНз), 6.24 д (Н6), 6.30 д д 1Н (Н5), 9.22 с 1Н (Н3), 9.75 с 1Н (4-ОН), 10.50 с 1Н (2-ОН), 13.05 с 1Н (NH). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-(і6, 5С, м.д.): 13.3, 14.5, 61.0, 103.1, 106.6, 111.7, 129.3, 154.1, 159.8, 160.1. Масс-спектр, m/z, (Іотн., %): 238 (100.0) М+, 237 (26), 221 (44), 192 (33), 165 (23), 150 (20), 149 (25), 136 (59), 135 (39),107(21).
Тозилгидразон 2,5-дигидроксиацетофенона (2з). К раствору 2 г (13.1 ммоль) 2,5-дигидроксиацетофенона (Із) в толуоле (50 мл) добавили 2.45 г (ІЗ.Іммоль) тозилгидразида. Реакционную смесь кипятили 2 ч с азеотропним удалением воды (насадка Дина-Старка) и оставили на ночь в холодильнике. Выделившийся осадок отфильтровали и высушили в вакууме. Выход тозилгидразона 2,5-дигидроксиацетофенона (2з) 3.81 г (90 %), т.пл. 192 С. Спектр ЯМР Н (ДМСО-ё6, 6, м.д.): 2.22 с ЗН (СН3), 2.37 с ЗН (CH3C=N), 6.66 д 1Н (Н6), 6.71 д д 1Н (Н4), 6.84 д 1Н (Н3), 7.44 д и 7.78 д 4Н (Н тозил), 8.9 с 1Н (NH), 10.93 с 2Н (2,5-ОН). Спектр ЯМР 13С
-(ДМСО-(і6, 5с, м.д.): 14.6 (CH3ON), 21.0 (СН3), 114.0, 117.4, 118.6, 119.6, 127.4, 129.8, 135.4, 143.9, 149.3, 150.2, 158.1. Масс-спектр, m/z, (І.отн., %): 320 (83) М+, 165 (90), 148 (47), 136 (100.0), 120 (23), 107 (47), 91 (80), 79 (44), 65 (65), 53 (27), 51 (22), 39 (38).
4-(2-Гидроксифенил)-1,2,3-тиаиазол (За). В колбе, снабженной обратным холодильником и системой для отвода и поглощения газообразного НС1, при охлаждении до 0-5 С, к 11.8 г (50 ммоль) этоксикарбонил-гидразона 2-гидроксиацетофенона (2а) прибавили 80 мл охлажденного до 0-5 С хлористого тионила и затем охлаждающая баня была убрана и постепенно начиналась активная реакция с выделением НС1. После прекращения активного выделения газов, реакционную смесь грели при 60 С в течение 1 ч. После охлаждения до 20-25 С избыток хлористого тионила отогнали под вакуумом. Остаток разлагали 50 мл холодной воды, выпавший осадок отфильтровали и сушили. Выход неочищенного продукта реакции 8.5 г (88 %). После перекристаллизации из воды получили 6.2 г (64 %) тиадиазола (За). Бесцветные иглы, т.пл. 110 С. ИК спектр (KBr, v, см" ]): 3200-3100, 3000, 1593, 1470, 1258. Спектр ЯМР !Н (CDC13, 5, м.д.): 7.00 т д Ш (Н5), 7.15 д д 1Н (Н3), 7.36 т д 1Н (Н4), 7.67 д д 1Н (Н6), 8.82 с 1Н (Н5Ш), 10.54 с 1Н (ОН). Спектр ЯМР ,3С (CDC13, 5С, м.д.): 114.5(С ), 118.3(С3), 120.ЦС5), 127.4 (С4), 130.0 (С6), 131.4 (C5„t), 156.0 (С2), 162.3 (С4н,). Масс-спектр, m/z, (Іотн, %): 178 (14.5) М+, 150 (22.4) [M-N2]+, 122 (37.3), 121 (100), 83 (18), 90 (55), 77 (32). Найдено, %: С54.21, 53.98; Н 3.41, 3.13. C8H6N2OS. Вычислено, %: С 53.93, Н 3.37. (Литературные данные: т.пл. 106 С [28]).
4-(2-Гидрокси-4-метилфенил)-1,2,3-тиадиазол (36). Тиадиазол (36) получен аналогично тиадиазолу (6а) из 4.9 г (20.8 ммоль) этоксикарбонил гидразона 2-гидрокси-4-метилацетофенона (26) и 20 мл хлористого тио-нила. Выход тиадиазола (26) 3.5 г (87 %), т.пл. 115-117 С (Н20). Rf 0.5 (хлороформ). Спектр ЯМР Н (ДМСО-с!6, 5, м.д.): 2.37 с ЗН (СН3), 6.8 д 1Н (Н5), 6.96 с 1Н (Н3), 7.52 д 1Н (Нб), 8.72 с IH (Н5т), 10.44 с 1Н (ОН). Спектр ЯМР ,3С (ДМСО-dg, 5с, м.д.): 21.4 (СН3), 111.9 (С ),118.6 (С3), 121.2 (С5), 127.2 (С6), 129.1 (С5н,), 142.0 (С4), 156.0 (С2), 162.4 (C4Ht). Масс-спектр, m/z, (Іотн., %): 192 (52.2) М+, 164 (95.1) [M-N2]+, 135 (100), 131 (58) , 103 (44.4), 91 (69.7), 77 (39.1). Найдено, %: С 59.27, 59.48; Н 4.41, 4.18. C9H8N2OS. Вычислено, %: С 59.34, Н 4.17.
4-(2-Гидрокси-5-метилфенил)-1,2,3-тиадиазол (Зв). Тиадиазол (Зв) получен аналогично тиадиазолу (За) из 11.8 г (50 ммоль) этоксикарбонил-гидразона 2-гидрокси-5-метилацетофенона (2в) и 80 мл хлористого тио-нила. Выход тиадиазола (Зв) 8.5 г (88 %), т.пл. 88-90 С (Н20). R/ 0.43 (хлороформ). Спектр ЯМР Н ( ДМСО-сі6, 5, м.д.): 2.37 с ЗН (СН3), 6.82 д 1Н (Н3), 6.96 с 1Н (Н6), 7.35 д 1Н (Н4), 8.51 с IH (H5Ht), 10.69 с 1Н (ОН). Спектр ЯМР ,3С (ДМСО-с16, 5С, м.д.): 21.3 (СН3), 112.2 (С1), 117.4 (С3), 124.6 (С6), 129.9 (С4), 128.4 (С5№), 132.6 (С5), 159.2 (С2), 159.3 (С4№). Масс-спектр, m/z, (Іотн., %): 192 (31.3) М+, 164 (50.5) [M-N2]+, 135 (100), 131 (25), 103 (23), 91 (43.1), 77 (14.8). Найдено, %: С 59.19, 59.44; Н 4.04, 4.35. C9H8N2OS. Вычислено, %: С 59.34, Н 4.17.
4-(5-Хлор-2-гидроксифенил)-1,2,3-тиадиазол (№ 14/03) (Зг). Тиадиазол (Зг) получен аналогично тиадиазолу (За) из 188 г (0.733 моль) эток-сикарбонилгидразона 5-хлор2-гидроксиацетофенона (2г) и 495 мл хлористого тионила, при кипячении в течение 2 ч. Выход светло-кремового порошкообразного тиадиазола (Зг) 132.3 г (85 %), т.пл. 170-172 С (призмы из этил ацетата), R/ 0.73 (хлористый метилен). Спектр ЯМР Н (ДМСО-сіб, 5, м.д.): 7.02 д Ш (Н3), 7.19 д.д Ш (Н4), 8.28 д 1Н (Н6), 9.41 с IH (H5Ht), 10.54 с 1Н (ОН). Спектр ЯМР ,3С (ДМСО-сЦ, бс, м.д.): 117.9, 118.9, 123.1, 128.3, 129.3, 134.8, 153.5, 157.0. Масс-спектр, m/z (Іотн., %): 212 (62) М+, 184 (64) [M-N2]+, 155 (81), 149 (55), 121 (100), 89 (93).
Похожие диссертации на Молекулярный дизайн конденсированных гетероциклов на основе 4-(2-замещ#нных арил)-1,2,3-тиа- и -селенадиазолов
