Содержание к диссертации
Введение
2. Илиды азота. Применение в органическом синтез
3. Взаимодействие диазокарбонильных соединений с илидами азота и фосфора
4. Экспериментальная часть
Выводы
- Илиды азота. Применение в органическом синтез
- Взаимодействие диазокарбонильных соединений с илидами азота и фосфора
- Экспериментальная часть
Введение к работе
Высокая реакционная способность а-диазокарбонильных соединений и наличие в них нескольких реакционных центров делают химические превращения и синтетические возможности этих соединений весьма многообразными. При этом главной особенностью диазоэфиров и диазокетонов, как и вообще всех алифатических диазосоединений, является способность их реагировать с сохранением или элиминированием диазофрагмента. Среди превращений первого типа наиболее характерными являются реакции 1,3-Диполярного цикло-присоединения к субстратам, содержащим кратные связи. Вторая группа реакций, протекающих с выделением молекулы азота, в основном характеризуется генерированием карбенов, их комплексов с переходными металлами, а также катионоидных реагентов и бирадикалов. Дальнейшие превращения этих высокореакционноспособных интермедиатов достаточно многообразны и могут сопровождаться внедрением фрагмента :CRC02Alk в одинарные связи (в частности, в связи С-Н и С-гетероатом), присоединением по кратным связям (в том числе ароматическим) с образованием трехчленных циклов или к гетероатомам, давая илиды и продукты их превращений и т.п.
Другим важным классом органических интермедиатов являются илиды — диполярные соединения, в которых карбанионная часть молекулы ковалентно связана с положительно заряженным гетероатомом. Помимо широко известных илидов серы и фосфора в последние годы значительное внимание уделяется реакционноспособным илидам азота, в частности илидам пиридиния. При этом среди химических превращений обоих классов рассматриваемых интермедиатов определенный интерес представляют процессы, связанные с возможностью совместного взаимодействия диазосоединений и илидов. На момент начала наших исследований были известны лишь единичные примеры реакций диазосоединений с илидами фосфора, приводящие к образованию азинов. Однако этот факт, в свое время, не получил должного внимания из-за возможности получения этих же соединений более традиционным способом — путем конденсации карбонильных соединений с гидразином. В настоящей работе впервые исследованы каскадные превращения диазоэфиров и диазокетонов с а-карбонилсодержащими илидами азота и фосфора, отражающие новый подход к синтезу полифункциональных пиразолов и пиридазинов. При этом в одну экспериментальную стадию из простых и доступных соединений происходит формирование функционально замещенных азагетероциклов, которые трудно осуществить другими методами, в частности методами «гидразонной» химии, что делает актуальным развитие данной методологии.
Настоящая работа преследует две основные цели. Первая из них заключается в изучении механистических аспектов каскадных реакций диазокарбонильных соединений с илидами, неожиданным образом приводящих к образованию производных пиразола и пиридазинов. Вторая включает создание селективных методов синтеза определенных классов полифункциональных азагетероцикли-ческих соединений. В рамках этих задач было поставлено изучение зависимости направления протекания реакции от природы заместителей в исходных субстратах, влияния стерических и электронных факторов, возможности модификации функциональных групп с целью получения замещенных пиридазинов как синтонов новых перспективных веществ, в том числе препаратов, применяемых в медицине.
В результате проведенных исследований удалось предложить новый метод синтеза полизамещенных азагетероциклов на основе реакций а-диазокарбо-нильных соединений с илидами пиридиния и трифенилфосфония, содержащими карбонильную или сложноэфирную группы. Показано, что эти реакции носят каскадный характер; при этом первоначальное взаимодействие илидов фосфора или пиридиния приводит к реакционноспособным азинам, способным реагировать еще с одной или двумя молекулами исходных илидов с образованием полифункциональных соединений, легко подвергающихся гетероциклизации в новые синтетически интересные гетероциклы. Изучены также некоторые химические превращения синтезированных гетероциклов, протекающие с участием различных функциональных групп. Полученные соединения могут представлять интерес в качестве синтонов или близких аналогов соединений, проявляющих противовоспалительную (anti-inflammatory), снотворную (hypnotic) и болеутоляющую (analgesic) активность.
Илиды азота. Применение в органическом синтез
Илиды — диполярные соединения, в которых карбанионная часть молекулы ковалентно связана с положительно заряженным гетероатомом, привлекают внимание химиков, как с теоретической, так и с практической точки зрения, что обусловливает широкое использование их в органическом синтезе вследствие специфической реакционной способности.
В 20-х годах прошлого века в рамках изучения соединений пятивалентного азота Шленк и Хольц [1] исследовали взаимодействие трифенилметилнатрия с хлористым тетраметиламмонием и выделили кристаллический продукт красного цвета, нерастворимый в органических растворителях. Полученному соединению приписали структурную формулу (1).
Ph3CNa + (CH3)4NCI CPh3-N(CH3)4 + NaCI Позднее Хагер и Марвелл [2] изучили взаимодействие бромида бензилтриэтил-аммония 2 с этиллитием, однако им не удалось выделить ожидаемый продукт 2, в котором все заместители были бы соединены непосредственно с атомом азота.
В 1929 году Ингольд и Джессоп [3] обнаружили, что при действии оксида серебра на раствор 9-флуоренилметиламмонийбромида последний окрашивается в пурпурный цвет, а при действии на полученное соединение кислотой окраска пропадает, что позволило предположить образование в растворе триметиламмонийфлуоренида 3, являющегося менее стабильным, чем известный к тому времени его сернистый аналог .
Первое соединение, которому действительно может быть приписана структура N-илида, было получено Кроллпфейфером и Мюллером [4] в 1933 г. При обработке раствора Ц2-этилтио-5-метилфенацил)пиридинийбромида гидроксидом натрия было выделено оранжевое кристаллическое вещество, элементным анализом которого была установлена его брутто-формула Ci6Hi7NOS.
Полученному соединению были приписаны две предельные структуры: енол-бетаин 5а и пиридиний-метилид 5Ь. В 1935 г. Крёнке при обработке водного раствора N-фенацилпиридинийбромида поташом [5] получил и описал фенацилилид пиридиния 6а, которому первоначально приписывалась структура енол-бетаина 6Ь.
Позднее действием оснований на соли хинолиния и изохинолиния был получен ряд родственных азотсодержащих илидов [5-7]. Следует отметить, что дегидрогалогенирование четвертичных солей пиридиния до сих пор используется в качестве основного способа генерирования N-илидов.
Термин «илид» впервые был введен Виттигом в 1944 г. как название «trimethylammoniummethylid», где -yl относится к названию радикала (methyl), a —id говорит об анионной природе вещества (acetylid) [8]. Большинство илидов азота нельзя получить и выделить в чистом виде, их генерируют in situ в присутствии перехватчика, и о наличии интермедиатов судят по строению конечных продуктов реакции.
В работах [9,10] изучена скорость реакции дейтерообмена в четвертичных солях. Основываясь на полученных экспериментальных данных, авторы сделали вывод о стабильности илидов в зависимости от гетероатома в илидообразующей молекуле. Илиды фосфора и серы оказались более стабильными, чем илиды азота. Фосфор и сера, благодаря наличию d-орбиталей, способны образовывать 5 и 6 ковалентных связей (например, РСІ5, SF6). Благодаря небольшой энергии перехода электрона с Зр-на Зё-орбиталь существуют две предельные структуры.
Илиды, в анионной части которых Ri и R2 — атомы водорода или алкильные заместители, как правило, не выделяются в свободном виде и претерпевают перегруппировку; илиды, содержащие только алкильные заместители, распадаются с образованием третичного амина и карбена.
Таким образом, илиды азота - это высоко реакционноспособные соединения, карбанионная часть которых фактически является эквивалентом нуклеофильных карбенов. Благодаря отрицательному заряду на атоме углерода илиды являются сильными нуклеофилами и вступают во многие реакции с образованием С-С связей, что является существенным для органического синтеза. В свою очередь дипольная структура илидов позволяет им вступать в реакции циклоприсоединения с диполярофилами, что открывает новые возможности в синтезе гетероциклических соединений.
Основными методами генерирования N-илидов являются: карбенный метод, депротонирование четвертичных солей и раскрытие азиридинового цикла. Карбенный метод генерирования илидов, основан на реакции присоединения карбенов к третичным аминам.
Взаимодействие диазокарбонильных соединений с илидами азота и фосфора
Высокая реакционная способность диазоэфиров и диазокетонов и наличие в них нескольких реакционных центров делают химические превращения и синтетические возможности этих соединений весьма многообразными. При этом главной особенностью всех алифатических диазосоединений, является способность их реагировать с сохранением или элиминированием диазогруппы. Среди превращений первого типа наиболее характерными являются реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазоэфиров к соединениям, содержащим кратные связи. Вторая группа реакций, протекающих с выделением молекулы азота, в основном характеризуется генерированием карбенов, их комплексов с переходными металлами, а также катионоидных реагентов и бирадикалов. Дальнейшие превращения этих высоко реакционноспособных интермедиатов достаточно многообразны и могут сопровождаться внедрением карбенов в одинарные связи (в частности, в связь С-Н), присоединением к кратным связям (в том числе ароматическим), а также гетероатомам с образованием илидов или продуктов их превращений. При этом одним из основных способов управления селективностью реакций с участием карбонилкарбенов является использование катализаторов дедиазотирования [92]. С целью получения азагетеро-циклов [91] в нашей лаборатории исследовалась возможность присоединения карбена к двойной связи молекулы пиридина.
Медленное прибавление МДА к кипящему пиридину, содержащему каталитическое количество Си(асас)2 или Rh2(OAc)4, сопровождается частичным дедиазотированием МДА и образованием смеси продуктов, из которой с помощью колоночной хроматографии на силикагеле удалось выделить две фракции, каждая из которых была обогащена одним из изомерных эфиров 1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3,4,5,6-тетракарбоновой кислоты 1. В индивидуальном состоянии оба изомера выделяли путем повторного хроматографирования каждой из предварительно полученных фракций.
Интересно отметить, что в продуктах разложения МДА не наблюдалось эфиров малеиновой и фумаровой кислот, образование которых обычно всегда сопровождает каталитическое разложение диазоэфиров, а также триметилового эфира транс-аконитовой кислоты — продукта формальной тримеризации метоксикарбонил-карбена, образующегося, например, в результате дедиазотирования МДА под действием каталитических количеств комплекса Си(асас)2 пСІ2 С5Н5М [93].
Следует отметить ключевую роль, которую играет пиридин в наблюдаемых превращениях МДА. Замена пиридина на триэтиламин или диметиланилин не приводит к образованию тетрагидропиридазинов 1. В присутствии хинолина (-120 С) разложение МДА хотя и приводит к образованию изомерных тетраэфиров 1а,Ь, однако, выход их составляет 30-35%. Таким образом, нами найден еще один пример превращения метилдиазоацетата, позволяющий в одну экспериментальную стадию получать производные тетрагидропиридазина из 4-х молекул диазоэфира.
Иначе происходят превращения МДА при снижении количества пиридина, используемого в качестве растворителя, и повышении температуры за счет проведения реакции в кипящем о-ксилоле. При этом термическое разложение МДА (10 ч) преимущественно способствует взаимодействию генерируемого метокси-карбонилкарбена с оксилолом [94], а при термокаталитическом варианте (Rh2(OAc)4, 2 ч), наряду с аддуктами :СНСООМе с ксилолом, зафиксированными с помощью хромато-масс-спектрометрии, образуется новое соединение — тетраметиловый эфир 2,3,4,5-пирролтетракарбоновой кислоты (2), выход которого достигает 40%. Следует отметить, что образования шестичленного гетероцикла 1 в этом случае не наблюдается. Продукт 2 был выделен с помощью колоночной хроматографии на Si02, и его строение наряду со спектральными данными подтверждено результатами РСА. Ме02С СЮ2Ме N2CHC02Me XyfcJpy " Ме02сЛ -С02Ме С целью определения возможных путей образования тетрагидропиридазиновой структуры в ходе наблюдаемых превращений, было изучено каталитическое разложение МДА в кипящем пиридине в присутствии полумольных количеств диметилмалеата, диметилфумарата и 3,4,5-триметоксикарбонил-2-пиразолина (3), являющегося продуктом 1,3-диполярного циклоприсоединения МДА к диметил-фумарату, т.е. соединений, которые могли бы предшествовать образованию тетрагидропиридазинов 1 как содержащие фрагменты МДА. Оказалось, что в первых двух случаях в основном протекает обычное 1,3-диполярное циклоприсоединение МДА к соответствующим непредельным соединениям с образованием пиразолина, который в пиридине ни в термических, ни в термокаталитических (в присутствии Rh2(OAc)4) условиях с МДА не реагирует. В отсутствие пиридина (СН2С12, 20 С) каталитическое разложение МДА под действием Rh2(OAc)4 приводит к внедрению карбенового фрагмента в связь N—Н с образованием JV-замещенного пиразолина 4, который при кипячении в- пиридине так же, как и соединение 3 остается без изменения.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР Ни С регистрировали на спектрометрах «Briiker АС-200» (200,13 и 50,3 МГц), «Briiker АС-300» (300,13 и 50,3 МГц) и «Briiker DRX-500» (500,13 МГц) для растворов CDC13, CD3OD, DMSO-d6 и pyridine-d5, содержащих 0,05% ТМС в качестве внутреннего стандарта. Масс-спектры получали на приборе «Finnigan MAT INCOS-50» (ЭУ - 70Эв). Для колоночной хроматографии использовали силикагель 60 (0,063-0,200 мм) фирмы «Merck». В реакциях использовались химически чистые перегнанные растворители. Метилтрифенилфосфоранилиденацетат и трифенилфосфоранилиденпропан-2-он фирмы Acros использовали без предварительной очистки. Диазоуксусный эфир получали по стандартной методике диазотирования хлоргидрата эфира глицина нитритом натрия в системе хлористый метилен — ацетатный буфер.
Диазокетоны (диазоацетон, диазоацетофенон, диазометиладамантилкетон) получали путем взаимодействия эфирного раствора диазометана с хлорангидридами соответствующих карбоновых кислот [108, 109]. Дизамещенный илид пиридиния 17 получали кватернизацией броммалонового эфира с последующим депротонированием пиридиниевой соли по методике, описанной в [73]. Пиридинийфенацилид получали в растворе в хлористом метилене из четвертичной соли пиридиния под действием водного раствора поташа с последующей экстракцией илида хлористым метиленом [5].
Метод А. Смесь 17.9 г (64 ммоль) 1-(метоксикарбонил)метилпиридиний-иодида, 1.60 г (16 ммоль) метилдиазоацетата и 22.0 г (0.16 моль) К2СОэ перемешивали при 25 С в 100 мл ацетонитрила в течение 14 ч. Реакционную смесь отфильтровали, фильтрат упарили в вакууме и обработали 200 мл Н20. Экстрагировали метиленхлоридом (3x50 мл), органические слои объединили, сушили безводным MgS04, затем растворитель удалили в вакууме. Остаток элюировали этилацетатом через силикагель ( 10 см), и, после удаления растворителя получили 3.26 г (65%) тетрагидропиридазина (спектрыЯМР Ни С приведены в табл. 1).
Метод Б. Смесь 17.9 г (64 ммоль) пиридиний-иодида 7с, 1.6 г (16 ммоль) метилдиазоацетата и 22.0 г (0.16 молей) К2С03 в 100 мл СНС13 кипятили при перемешивании в течение 6 ч. Осадок отфильтровали, растворитель удалили в вакууме. Полученный окрашенный остаток растворили в этилацетате, отфильтровали от осадка, сконцентрировали в вакууме и пропустили через слой силикагеля ( 10 см), смывая 50 мл этилацетата. После удаления растворителя в вакууме получили 2.10 г (42%) тетрагидропиридазина Метод В. Аналогично методу А при том же количестве реагентов в 80 мл пиридина при 25С в течение 14 ч получили 2.40 г (48%) Метод Г. Синтез проводили аналогично методу А, используя в качестве растворителя 80 мл ДМСО (25 С, 24 ч). После обработки реакционной смеси получили 1.87 г (37%) тетрагидропиридазина. Соединение 1а, слабоокрашенные кристаллы, т.пл. 149-150 С. Спектр ЯМР Н (CDC13, 5, м.д., У/Гц): 3.68, 3.76, 3.84 и 3.85 (все с, 4x3 Н, ОМе); 3.74 (д.д, 1 Н, Н(5), J4,5 = 1-8, J5JS = 3.6); 4.12 (д.т, 1 Н, Н(6), J5,6 = 3-6, J\ = ./4,6 = 1-8); 4.36 (т, 1 Н5 н(4) 4,5 = -Чб = 1-8); 7.21 (уш. с, 1 Н, NH). Спектр ЯМР 13С (CDC13 5, м.д.): 37.8 (С(5)); 39.4 (С(4)); 51.5 (С(6)); 52.3, 52.8, 52.9 и 53.0 (4 ОМе); 126.3 (С(3)); 164.5, 168.6, 168.9 и 170.9 (4 СО). Частичный масс-спектр, m/z (70ТН (%)): 316 (6) [М]+ 284 (12), 257 (8), 225 (24), 197 (100). Соединение lb (с примесью 6% изомера 1а), вязкая слабоокрашенная жидкость. Спектр ЯМР !Н (CDC13, 5, м.д., .//Гц): 3.69, 3.72, 3.76 и 3.83 (все с, 4x3 Н, ОМе); 3.86 (д.д, 1 Н, Н(5), ./4,5 = 2.6, /5,6 = 1-3); 4.18 (д.д, 1 Н, Н(4), У4,5 = 2.6, J4,6 = 1-7); 4.50 (д.д.д, 1 Н, Н(6), J1 6 = 3.1, /4,6 = 1-7, /5,6 = 1-3); 7.18 (уш. с, 1 Н, NH). Спектр ЯМР 13С (CDCI3, 5, м.д.): 37.3 (С(4)); 38.7 (С(5)); 52.3, 52.8, 53.0 и 53.2 (4 ОМе); 52.9 (С(6)); 128.1 (С(3)); 164.5, 169.5, 170.2 и 170.4 (4 СО). Частичный масс-спектр, m/z (/ота (%)): 316 (7) [М]+, 284 (12), 257 (15), 225 (25), 197 (100). Найдено (%): С, 45.25; Н, 5.49; N, 8,47. С Щб Ов. Вычислено (%): С, 45.57; Н, 5.10; N, 8,86. Раствор 70 мг (0.22 ммоля) диазадиена 4 в смеси 3 мл о-ксилола и 0.2 мл пиридина кипятили в течение 4 ч. Затем растворители удалили в вакууме, остаток обработали этилацетатом и отфильтровали через слой силикагеля ( 3 см), промывая дополнительно 5 мл AcOEt. Растворитель удалили в вакууме и получили 61 мг (92%) пирролтетракарбоксилата 2. Спектры ЯМР !Н и 13С соответствуют литературным данным [91].
Смесь 3.61 г (13 ммолей) 1-(метоксикарбонил)метилпиридиний-иодида, 0.4 г (3.5 ммоль) этилдиазоацетата и 4.83 г (35 ммоль) К2СО3 в 20 мл ацетонитрила перемешивали 14 ч при 20 С. Осадок отфильтровали и растворитель удалили в вакууме. Полученный смолообразный остаток обработали этилацетатом, отфильтровали от осадка и пропустили через небольшой слой силикагеля. После удаления растворителей получили 0.60 г (52%) тетрагидропиридазинов в виде примерно равной смеси четырех изомеров 8а,Ь и 9а,Ь. С помощью колоночной хроматографии на Si02 (элюент: бензол-AcOEt, 1.5 : 1) выделили две основные фракции, содержащие эфиры 8а и 9а в соотношении —1 : 1.1 и эфиры 8Ь и 9Ь в соотношении -1.2: 1, а также две небольшие фракции на границах этих зон, обогащенные изомерами 8а (8а : 9а = 5.5 : 1, бесцветные легкоплавкие кристаллы) и 9Ь (8Ь : 9Ь = 1 : 7, вязкая жидкость). Для образцов двух основных фракций выполнен элементный анализ. Найдено (%): С, 47.01 (47.07); Н, 5.28 (5.24); N, 8.64 (8.66). Ci3Hi8N208. Вычислено (%): С, 47.27; Н 5.49; N, 8.48. Частичный масс-спектр m/z (70ТН (%)): 330 (9) [М]+, 298 (10), 284 (8), 271 (8), 257 (5), 239 (13), 225 (19), 211 (57), 197 (100). Спектры ЯМР Н и 13С соединений 8а,Ь и 9а,Ь приведены в таблице 3.
К смеси 17.9 г (64 ммоля) (1), 1.60 г (16 ммоль) метилдиазоацетата и 22.0 г (0.16 молей) К2С03 в 100 мл СН2СІ2 прибавили 2-5 мл Н20 и перемешивали 8 ч при 20 С. Осадок отфильтровали, растворитель удалили в вакууме и полученный смолообразный остаток обработали без нагревания AcOEt. Смесь отфильтровали, фильтрат пропустили через небольшой слой силикагеля и растворитель упарили в вакууме без нагревания. Получили 3.05 г (-60%) светло-желтой вязкой жидкости, содержащей по спектру ЯМР Ш соединения 10 и 11 в соотношении 1 :2.3. После хроматографирования на колонке с силикагелем (элюент: бензол-AcOEt, 1:1) выделили чистый диазадиен 11 и азин 10, содержащий 6-8% соединения 11. Соединение 11, бесцветная жидкость. Найдено (%): С, 45.16; Н, 4.93; N, 8.94. C12H16N208. Вычислено (%): С, 45.57; Н 5.10; N, 8.86. Спектр ЯМР Щ (CDC13, 5, м.д.): 3.49 (с, 2 Н, СН2); 3.70 и 3.78 (оба с, 2 по 3 Н, 2 ОМе); 3.87 (с, 6 Н, 2 ОМе); 5.17 (с, 1 Н, =СН); 13.82 (с, 1 Н, NH). Спектр ЯМР С (CDC13, 5, м.д.): 39.3 (СН2); 51.7, 52.1, 52.6 и 52.8 (4 ОМе); 91.8 (=СН); 129.2 (=С); 149.2 (C=N); 161.7, 163.6, 168.2 и 170.1 (4 СО). Частичный масс-спектр m/z (70тп (%)): 316 (55) [М]+ 285 (25), 257 (35), 225 (40), 59 (100). Соединение 10 (содержит 6-8% соединения 11), бесцветная жидкость. Спектр ЯМР Н (CDC13, 6, м.д.): 3.62 (с, 4 Н, 2 СН2); 3.69 (с, 6 Н, 2 ОМе); 3.91 (с, 6 Н, 2 ОМе). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 5, м.д.): 34.3 (СН2); 52.5 и 53.9 (ОМе); 145.7 (C=N); 163.0 и 167.9 (СО).
