Введение к работе
Актуальность работы. Уникальные физические и биологические свойства фторорганических соединений обеспечивают их широкое применение в различных областях науки и технологии, особенно в медицине, агрохимии и материаловедении. Важные научные и технологические достижения в области химии фтора появились в результате необьшного тесного сочетания решений фундаментальных и прикладных задач. В настоящее время разработка новых синтетических подходов селективного введения фтора и фторсодержащих групп в органические молекулы с целью получения биологически активных и других полезных материалов, а также исследование удивительной взаимосвязи структуры / реакционной способности фторсодержащих соединений стали горячей областью исследований.
Трифторметильная и перфторалкильная группы могут кардинально влиять на свойства органических молекул, увеличивая тем самым возможность их применения в качестве лекарственных препаратов, агрохимикатов или строительных блоков для создания новых органических материалов. Несмотря на важность этих заместителей, не существует общего метода их введения в сложные молекулы и ароматические субстраты, содержащие функциональные группы. Современные подходы либо требуют использования жестких условий реакции, либо реализуются только с ограниченным набором соединений.
Самый полезный традиционный синтетический метод введения трифторметильных и перфторалкильных групп в ароматические и гетероароматические циклы заключается в сочетании соответствующих арил- и гетероарилгалогенидов с участием фторметилмеди. Эти реакции обьшно идут при высоких температурах и больших избытках меди или фторметилмедных реагентов, иногда с заменой их на производные ртути и цинка, то есть имеют очевидные недостатки.
Известны лишь единичные примеры каталитических реакций введения Rf групп. Также острой проблемой остается разработка процессов, в первую очередь каталитических, толерантных к различным функциональным группам, таким как сложноэфирным, амидным, эфирным, ацетальным, нитрильным и, которые, следовательно, могут быть применимы на поздних стадиях модификации наиболее перспективных интермедиатов в синтезе биологически полезных веществ.
Первый доклад о возможности катализа кросс-сочетания перфторалкилйодидов с органическими галогенидами был сделан в 1982 году Китазуме. Хотя совсем недавно этот путь реакции был опровергнут. Описаны отдельные другие примеры использования медных или палладиевых катализаторов или различных металлических систем (Pd-Ni-Cu или Pd-Zn) в жестких условиях, при инициировании реакции в микроволновой печи или повышенных температурах.
Таким образом, получение молекул, содержащих фторалкильные группы, до настоящего времени остается проблемным. Это обусловлено тем, что многие синтетические способы получения этих молекул требуют жестких условий реакции, таких как высокая температура, которая может быть применена только к довольно простым молекулам (наиболее устойчивым). Синтез более сложных трифторалкилированных молекул нужно начинать с простых, легко доступных соединений, которые содержат Rf группу, затем строить из них желаемую молекулу, и этот процесс мог быть длительным и трудоемким. Тем не менее, Rf группа оказалась успешной и перспективной для улучшения свойств различных молекул, прежде всего биологических свойств препаратов. Так, были получены антидепрессант флуоксетин (Prozac), который, например, содержит одну трифторметильную группу, дутастерид
(Avodart) - препарат, который изменяет переработку тестостерона в организме, содержащий даже две CF3 группы и другие. Но синтетические правила были просты: не пытайтесь присоединить трифторметильную группу к сложной молекуле, молекуле с функциональными группами, поскольку успех крайне маловероятен.
Создание каталитических методов, позволяющих вводить трифторметильную группу в арилбромиды или хлориды требует особого внимания. Несмотря на богатую историю стехиометрического трифторметилирования арилгалогенидов с использованием меди, первый пример каталитического процесса с медью, сочетающего трифторметильную группу с арилйодидами, появился только недавно, в 2009 году. Наиболее удачным можно считать подход Чо с сотр., который предложил метод трифторметилирования арилхлоридов под действием комплексов палладия с лигандами Бухвальда типа BrettPhos в качестве катализаторов. Однако, такие лиганды стоят дороже, чем сам палладий. Также авторы считают необходимым в дальнейшем искать пути снижения количества катализатора, смягчения условий процесса, и, главным образом, искать более экологически чистые трифторалкилирующие агенты.
Таким образом, все направления в области реакций перфторалкилирования субстратов, промотируемого металлами и их комплексами, все еще остаются недостаточно развитыми, требуют дальнейших усовершенствований.
Считается, что дальнейшие разработки необходимо проводить в направлении использования недорогих, регенерируемых растворителей для различных реакций перфторалкилирования. Ярким примером служит подход Чо [Cho Е. et all I Science. -2010. - Vol. 328. - P. 1679-1681]. Поскольку медь является относительно недорогой, ее использование в стехиометрических количествах допустимо. Однако, конечно, более желательно использование меди или других доступных металлов для этих реакций в каталитических количествах.
Для реакции катализируемого трифторметилирования или
перфторалкилирования, которая была бы реализована в промышленном масштабе, необходимы другие, менее дорогие лиганды, чем BrettPhos. Поиск таких лигандов является сложной проблемой. Такие лиганды должны не только способствовать восстановительному элиминированию Ar-CF3, самому трудному шагу каталитического цикла, но они также должны быть совместимы с другими стадиями в пределах одного цикла. Необходимо избежать быстрой и необратимой дезактивации катализатора, которая обычно мешает успешному катализу.
Очень мало исследований было сделано в направлении развития реакций с катализаторами на основе комплексов М-, Со-, других дешевых и доступных металлов. Важно конструировать каталитический цикл из одиночных стадий так, чтобы они работали синергично, подбирать лиганды и металлы так, чтобы каталитически активные формы комплексов и металлоорганические интермедиаты были достаточно реакционноспособны, но в то же время устойчивы, чтобы не распадаться, и все отдельные стадии работали в одном направлении и способствовали образованию конечного целевого продукта, а скорости их, в первую очередь окислительного присоединения и восстановительного элиминирования, были бы сбалансированы. Электросинтез может быть полезен здесь по нескольким причинам и возможностям:
управления скоростью реакции окислительного присоединения, варьируя потенциал восстановления катализатора, и, соответственно, силу восстановителя M(0)L или M(I)L. Аналогично - для окислителя.
возможность генерации и регенерации каталитически активной формы на электроде без специально добавленных восстановителей (окислителей)
возможность эффективного трансметаллирования (при необходимости) в условиях электролиза с растворимыми анодами и восстановительного катализа на катоде
возможность исследования механизмов каталитических циклов, разбивая их на отдельные стадии и получения информации о редокс-свойствах интермедиатов и константах скоростей реакций окислительного присоединения и других с помощью разработанных математических методов, спектроэлектрохимии и ЭПР.
Изучение закономерностей реакций фторалкилирования позволит прогнозировать реакционную способность фторалкилирующих агентов и направлять процесс в сторону образования целевых продуктов присоединения (замещения) для достижения высоких выходов.
Целью настоящего исследования является разработка нового одностадийного метода ароматического перфторалкилирования с участием комплексов металлов в электрокаталитических мягких условиях и установление закономерностей этого процесса.
Ненасыщенные комплексы Ni, Со, Си с "неинноцентными" лигандами были выбраны в качестве катализаторов. Помимо более низкой цены по сравнению с драгоценными платиновыми металлами Pd или Pt, использование Ni и Со в основном мотивировано тем, что последние обладают очень благоприятным сочетанием свойств, необходимых для органических реакций, протекающих через координацию. Известно, что достаточно низкий потенциал ионизации благоприятствует окислительному присоединению к никелю; достаточно слабые связи металл-углерод, тенденция к образованию плоско-квадратных комплексов и возможность достичь пентакоординации, чтобы позволить присоединение; достаточно высокое сродство к электрону, чтобы обеспечить восстановительное элиминирование - также являются важными факторами. Некоторые свойства являются противоречивыми, и для успешного осуществления всех стадий каталитического цикла должен быть достигнут компромисс.
Научная новизна и практическая значимость работы состоят в следующем:
Разработан эффективный электрокаталитический метод кросс-сочетания фторалкил- и арилгалогенидов, который был протестирован с различными катализаторами и металлами анода. Установлены некоторые закономерности этой реакции, заключающиеся в линейной зависимости выхода продукта Ar-RF от потенциала восстановления комплекса-катализатора и принципиальная значимость медного анода для селективного образования продукта кросс-сочетания, что подтверждает важную роль стадии трансметаллирования в каталитическом цикле.
Преимущества предложенного способа заключаются в следующем: кросс-сочетание перфторалкилгалогенидов успешно протекает не только с иодбензолом, но и бром- и хлорароматическими производными, это одностадийный каталитический метод, реализуемый в мягких условиях, при комнатной температуре. Содержание катализатора в реакционной системе невелико и достигает от 1 до 10% по отношению к субстратам. Новый метод эффективен с широким рядом ароматических субстратов (бензол, пиридин, тиофен и др. производными).
Предложена схема реакции электрокаталитического ароматического перфторалкилирования, где активной формой катализатора, генерирумой и регенерируемой на электроде, является комплекс никеля или кобальта в низкой степени окисления, образованный в результате металлоцентрированного переноса электрона. Обнаружено, что комплексы с лигандо-центрированной электронной структурой каталитически не активны в изучаемых реакциях.
Сделанные наблюдения позволили распространить методику фторалкилирования на реакцию функционализации олефинов и разработать метод электрокаталитического перфторалкилирования олефинов с высоким выходом с участием комплексов никеля или кобальта с а-дииминами в присутствии медного анода.
Разработаны методы синтеза новых фторорганических соединений, которые могут найти практическое применение как биологически активные, гидрофобизирующие или пластифицирующие соединения. Доказательство протекания процессов через металл (I) или металл (0) активную форму катализатора (металлоцентрированную) и промежуточный су-перфторалкил комплекс металла углубляет понимание механизмов каталитических процессов с участием комплексов Со, Ni, широко востребованных в современной химии и химической технологии.
Объем и структура работы
