Содержание к диссертации
Введение
1. Синтез и химические превращения тиобарбитуровой кислоты
1.1. Методы получения тиобарбитуровой кислоты 7
1.2 Химические превращения тиобарбитуровой кислоты 14
1.3 Практическое применение тиобарбитуровой кислоты и ее производных 26
2. Обсуждение результатов
2.1. Синтез и свойства натриевой и кальциевой солей тиобарбитуровой кислоты 29
2.2. Физико- химические свойства натриевой соли тиобарбитуровой кислоты в воде и в водно- диоксановой среде 37
2.3. Реакции нуклеофильного замещения галогена тиолятным анионом, генерируемым из натриевой соли тиобарбитуровой кислоты 43
2.4. Реакции конденсации тиобарбитуровой кислоты с ароматическими альдегидами в присутствии триэтиламина 53
2.5. Особенности конденсации тиобарбитуровой кислоты с салициловым альдегидом 62
2.6. Особенности конденсации тиобарбитуровой кислоты с адамантаноном 64
2.7. Влияние арилиденового фрагмента на реакционную способность тиолятного аниона в реакциях нуклеофильного замещения 68
2.8. Реакция присоединения пиперидина по двойной углерод-углеродной связи в 5-арилиденпроизводных тиобарбитуровой кислоты. 74
2.9. Прогноз биологической активности синтезированных производных тиобарбитуровой кислоты 78
3. Экспериментальная часть
3.1. Физико-химические методы исследования и анализа, аппаратура 88
3.2. Исходные реагенты и растворители 88
3.3. Описание методов синтеза и выделения 89
Выводы 110
- Химические превращения тиобарбитуровой кислоты
- Физико- химические свойства натриевой соли тиобарбитуровой кислоты в воде и в водно- диоксановой среде
- Особенности конденсации тиобарбитуровой кислоты с салициловым альдегидом
- Исходные реагенты и растворители
Введение к работе
Актуальность темы. Химия гетероциклических соединений является одной из наиболее динамично развивающихся отраслей химической науки, что обусловлено практическим интересом к соответствующим веществам. Они находят применение в различных отраслях народного хозяйства: в производстве средств защиты растений, лекарственных препаратов (тиопентал натрия, фторурацил) [1], носителей информации и многих других областях.
Особенностью молекулы тиобарбитуровой кислоты является наличие нескольких нуклеофильных реакционных центров таких, как 2-тиольный и 5-СН2- центр, склонных к реакциям конденсации. В связи с этим актуальной задачей является синтез производных тиобарбитуровой кислоты с использованием тиолятных анионов и 5-СНг- реакционного центра молекулы тиобарбитуровой кислоты, что позволит расширить ассортимент веществ с различными видами биологической активности.
Цель работы: синтез S-, 5-арилиденовых и 5-(арил, пиперидил)метил производных тиобарбитуровой кислоты (с использованием реакций нуклеофильного замещения, конденсации, присоединения пиперидина по двойной связи, изучение механизма указанных реакций), и оценка их биологической активности. Эта цель достигалась решением следующих задач:
синтез Na- и Са- солей тиобарбитуровой кислоты, минуя стадию выделения свободной тиобарбитуровой кислоты с ее последующей нейтрализацией, изучение этих солей.
изучение возможности генерирования анионов из тиобарбитуровой кислоты и использование их в реакциях нуклеофильного замещения галогена в галогенпроизводных.
- исследование реакции конденсации тиобарбитуровой кислоты с
ароматическими альдегидами.
исследование особенностей конденсации тиобарбитуровой кислоты с салициловым альдегидом, широко применяемого в синтезе биологически активных веществ, и адамантаноном для получения адамантансодержащих производных.
изучение реакционной способности 5- арилиденовых производных в реакциях с участием тиолятного аниона при нуклеофильном замещении хлора на примере бензилхлорида, включая возможность применения межфазного катализа.
изучение реакционной способности двойной связи в арилиденпроизводных тиобарбитуровой кислоты в реакциях присоединения вторичных аминов на примере пиперидина.
- оценка биологической активности синтезированных веществ.
Научная новизна: изучены закономерности синтеза производных
тиобарбитуровой кислоты с использованием реакций нуклеофильного замещения галогена в алкил- и аралкилгалогенидах S- анионом, генерируемого из тиобарбитуровой кислоты и ее 5-арилиденпроизводных, конденсации ароматических альдегидов и адамантилкетона по СН2- группе тиобарбитуровой кислоты, и присоединения пиперидина по арилиденовой группе.
Практическая значимость работы: синтезировано 20 новых производных тиобарбитуровой кислоты с высокой прогнозируемой биологической активностью.
Впервые предложен одностадийный способ синтеза S-производных тиобарбитуровой кислоты непосредственно из Na- соли тиобарбитуровой кислоты, полученной реакцией конденсации малонового эфира и тиомочевины в присутствии метилата натрия.
Разработаны методы синтеза новых S- замещенных производных тиобарбитуровой кислоты алкилированием в водно- диоксановой среде различными галогенпроизводными тиобарбитурата натрия, получаемого действием натриевой щелочи на тиобарбитуровую кислоту, позволяющие
получать при комнатной температуре с выходом до 70% 2-тиопроизводные тиобарбитуровой кислоты.
Разработан метод синтеза новых S-бензилзамещенных
арилиденпроизводных тиобарбитуровой кислоты алкилированием последних хлористым бензилом в условиях межфазного катализа.
Разработан метод синтеза 5-(арил, пиперидил)метил производных тиобарбитуровой кислоты реакцией присоединения по двойной углерод-углеродной связи пиперидина.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на 3-м Международном форуме "Актуальные проблемы современной науки" (Самара, 2007 г.), XI Международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Волгоград, 2008 г.), на 46-й внутривузовской научной конференции (Волгоград, 2009 г.), на конференции "Ломоносов-2009" (Москва, 2009 г.), на международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Москва- Кисловодск, 2009 г.).
Публикация результатов. По теме диссертации опубликованы одна статья в ЖОХ, одна статья в Известиях ВолгГТУ за 2009г., тезисы пяти научных докладов, и поданы две заявки на патенты.
Содержание диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 121 странице машинописного текста, содержит 7 таблиц, 21 рисунков, 100 литературных ссылок. В первой главе проанилизированы литературные данные по методам синтеза и функционализации тиобарбитуровой кислоты, в последующих главах обсуждены собственные экспериментальные данные автора, касающиеся методов получения новых соединений, их физико- химических свойств, спектральных характеристик и биологической активности. Последняя глава содержит подробное описание методик синтеза полученных веществ.
Химические превращения тиобарбитуровой кислоты
Молекула тиобарбитуровой кислоты содержит четыре подвижных атома водорода: два связаны с атомами азота и два принадлежат метиленовой группе. Подвижность атомов водорода метиленовой группы, как и в молекуле малонового эфира, связана со смещением электронной плотности к атомам кислорода карбонильных групп. Подвижность атомов водорода, связанных с атомами азота, обусловливается смещением электронной плотности к атому серы, что объясняется разницей электроотрицательностей атомов серы (2.58) и углерода (2.55). Подвижность атомов водорода и реакционная способность молекулы в целом объясняется также способностью гексагидропиримидинового ядра тиобарбитуровой кислоты принимать различные таутомерные формы (рис.1). Таутомерия молекулы тиобарбитуровой кислоты связана с миграцией атомов водорода к атомам кислорода и серы. Как показывают исследования [8], в кристаллическом состоянии тиобарбитуровая кислота является диоксотиогексагидропиримидином. Рис. 1 Возможные таутомерные формы тиобарбитуровой кислоты. В ИК-спектре присутствуют интенсивные полосы в областях 1678 см"1, 1720 см"1 и 1240 см"1, соответствующие СО-группам и CS-группе и в то же время не наблюдается каких-либо полос поглощения, которые можно было бы отнести к С=С или С—N связям. Таутомерные формы возможны в растворах[9]. Молекула тиобарбитуровой кислоты является довольно неустойчивой структурой. Связано это с наличием в ней тиокарбонильной группы, с помощью которой легко могут образовываться низкомолекулярные серусодержащие вещества, например меркаптаны [2]. По этой причине синтезы с участием тиобарбитуровой кислоты стоит проводить при невысокой температуре, иначе молсет происходить разрыв циклической структуры тиобарбитуровой кислоты. Тиобарбитуровая кислота в присутствии окислителей легко превращаются в барбитуровую. Эта реакция осуществлена при помощи Нг02 или КМ11О4 в щелочной среде, SeC 2 в уксусной кислоте, соляно-кислого раствора JC1, серной кислоты, азотной кислоты и некоторыми другими способами [2]. Химические превращения тиобарбитуровой кислоты с участием подвижных атомов водорода указывают на ее кислотные свойства.
Так, тиобарбитуровая кислота при действии щелочей или солей способна замещать один или два атома водорода на металл, образуя соли двух типов (4 и 5), в зависимости от того, сильно или слабо ионизирована связь кислород-металл [10]. Тиобарбитуровая кислота может образовывать стабильные соли и с органическими основаниями, тем самым доказывая типичные свойства кислоты. По отношению к сильным минеральным кислотам тиобарбитуровая кислота может выступать в качестве основания [2]. Наличие подвижных атомов водорода в тиобарбитуровой кислоте приводит к реакциям конденсации. В литературе описана конденсация тиобарбитуровой кислоты с ароматическими альдегидами с использованием воды в качестве растворителя [11]: Как видно из таблицы 1, выходы продуктов конденсации тиобарбитуровой кислоты с ароматическими альдегидами изменяются в широком пределе (50.4-95.4), что возможно связано с процессами гидролиза в условиях синтеза. В литературе также описана конденсация тиобарбитуровой кислоты с ароматическими альдегидами в условиях микроволнового облучения [12], а также с использованием ионной жидкости 1-н-бутил-З-метилиммидазолий тетрафторбората [13]. Выходы конечных продуктов составляют 77.9-96.2%. Соединение типа 6 также может образовываться при взаимодействии тиобарбитуровой кислоты с эфиром 2-циано-З-арилакриловой кислоты в присутствии пиридина [14]: Тиобарбитуровая кислота при взаимодействии с ортомуравьиным эфиром даёт производное оксанола 7. Реакция проводится при нагревании в присутствии ацетамида [15]: 7 Высокая подвижность атомов водорода в 5-ом положении позволяет тиобарбитуровой кислоте и её производным образовывать гетероциклические соединения, содержащие самые различные конденсированные циклы [16]. Процесс получения нового гетероциклического соединения, содержащего фрагмент тиобарбитуровой кислоты, обычно состоит из двух стадий: 1) взаимодействие тиобарбитуровой кислоты или её производных с некоторым веществом, активно реагирующим с метиленовым компонентом. 2) циклизация полученного продукта (может протекать самопроизвольно) Так, из 1,3-диарил-2-тиобарбитуровой кислоты обработкой триэтилортоформиатом и далее гидразином были получены 2-тио[2,3-сГ]пиразолопиримидины 8 [17]: aШироко изучены реакции получения гетероциклических соединений, содержащих в образовавшемся кольце атом кислорода. Такие соединения легко образуются с участием одного из атомов кислорода кето-групп тиобарбитуровой кислоты. Ацилирование 1,3-диарил-2-тиобарбитуровых кислот хлорацетил-хлоридом и дальнейшая самопроизвольная циклизация 5-хлорацетил-тиобарбитуровых кислот приводит к бициклическим производным 2,3-дигидрофуран-3-она 9 [17].
Физико- химические свойства натриевой соли тиобарбитуровой кислоты в воде и в водно- диоксановой среде
Из литературных данных известно, что тиобарбитуровая кислота является сильной кислотой (рКа=2.2) [70]. Для сравнения барбитуровая кислота имеет значение рКа=4.4 [70]. По-видимому, более низкая кислотность барбитуровой кислоты по сравнению с тиобарбитуровой кислотой обусловлена наличием в последней атома серы, способствующего лучшей стабилизации образующихся анионов. Na-я соль тиобарбитуровой кислоты I, полученная из сильного основания (NaOH) и тиобарбитуровой кислоты, занимающей промежуточное положение между минеральной кислотой (НС1) и органической кислотой (СН3СООН), в полярных растворителях практически полностью диссоциирует на ионы. Так как атом натрия находится у атома углерода, при диссоциации натриевой соли І в воде и в менее полярной водно- диоксановой среде будет образовываться ион следующего строения (1а): Причем в образующемся анионе 1а будет иметь место делокализация отрицательного заряда между двумя атомами кислорода и атомом углерода. В силу химического и электронного строения в анионе 1а происходит перераспределение электронной плотности с образованием аниона lb, в котором отрицательный заряд распределен между атомами серы, азота и кислорода: Нами с помощью квантово- химических расчетов методом AMI, выполненных с помощью лицензионного химического пакета GyperChem 8.0, были рассчитаны электронное строение и энергия ионов 1а и lb. Рис. 5 Электронное строение анионов la и lb Полная энергия анионов 1а и lb составляет соответственно Efa= -1351.35 ккал/моль и Е1Ь= -1345.46 ккал/моль. Сравнение электронной структуры аниона 1а и аниона lb указывает на следующие особенности: 1. Более равномерное распределение электронной плотности имеет место в анионе lb. Причем оно существенно ниже на атоме серы (-0,458) и атомах углерода (0.165,0.297,-0.254,0.270) цикла по сравнению с анионом 1а (на атоме серы -0.484, на атомах углерода 0.194,0.360,-0.528,0.360). Кроме того, в анионе 1а более высокая электронная плотность на атомах кислорода (-0.457,-0.457). 2. Общая энергия анионов 1а и lb отличается незначительно ( 5.9 ккал/моль).
При использовании воды в качестве растворителя будет происходить сольватация анионов 1а (по крайним атомам кислорода) и lb (по крайним атомам серы и кислорода): Рис. 6 Электронное строение аниона 1а, сольватированного двумя молекулами воды (1а-1) Рис. 7 Электронное строение аниона lb, сольватированного двумя молекулами воды (lb-1) Полная энергия анионов 1а-1 и Ib-1 составляет соответственно Eia_i= -1812.11 ккал/моль и EIb_i= -1808.75 ккал/моль. Таким образом, общая энергия анионов 1а-1 и Ib-1 отличается незначительно ( 3.4 ккал/моль). При использовании системы вода- диоксан в сольватации анионов 1а и lb будет принимать участие, кроме 2-х молекул воды, также одна молекула диоксана за счет наличия у атомов кислорода неподеленнои пары электронов, образующих водородную связь с атомами водорода молекулы воды. Рис. 8 Электронное строение аниона 1а, сольватированного 2 молекулами воды и одной молекулой диоксана (1а-2) Рис. 9 Электронное строение аниона lb, сольватированного 2 молекулами воды и одной молекулой диоксана (Ib-2) Полная энергия анионов 1а-2 и Ib-2 составляет соответственно Eia.2= -2089.82 ккал/моль и .2 -3119.27 ккал/моль и разница составляет 1029.5 ккал/моль. Таким образом, в водно-диоксановой среде натриевая соль тиобарбитуровой кислоты I будет представлять собой преимущественно сопряженный анион 1а-2 и тиолятныи анион оказывается доступным для участия в атаке любого электрофильного центра. Раздел 2.3. Реакции нуклеофильного замещения галогена тиолятным анионом, генерируемым из Na-й соли тиобарбитуровой кислоты Na-я соль тиобарбитуровой кислоты, синтезированная конденсацией малонового эфира с тиомочевиной в присутствии метилата натрия, была использована как источник тиолятного аниона в реакции нуклеофильного замещения хлора в бензилхлориде. Реакция идет по схеме: Как было показано в предыдущем разделе, Na- соль тиобарбитуровой кислоты (І) в водно- диоксановой среде представляет собой сопряженный анион, в котором отрицательный заряд распределен между атомом углерода и двумя атомами кислорода и тиогруппа остается "открытой" для атаки любого электрофила. Поэтому образуется продукт S- замещения с выходом 70%. Полученное вещество III представляет собой кристаллический продукт белого цвета с температурой разложения 230С. Состав полученного продукта доказан с помощью элементного анализа, а строение- с помощью ИК- и ЯМР Н- спектроскопии. Так, в ИК-спектре полученного соединения имеются полосы поглощения в области 1630 и 1768 см"1, отвечающие карбонильным группам, а также в области 3268 см"1, отвечающей NH-группе. В спектре ЯМР !Н имеется сигнал в виде синглета в области 4.32 м.д., характерный для метиленовой группы, находящейся в пиримидиновом цикле. В области 5.15 м.д. также имеется сигнал в виде синглета, характерный для протонов метиленовой группы, находящихся у бензольного кольца. В области 7.17-7.39 м.д. имеется сигнал в виде мультиплета ароматических протонов. В области 11.8 м.д. есть сигнал одного протона, находящегося у NH- группы.
Особенности конденсации тиобарбитуровой кислоты с салициловым альдегидом
В литературе [73] имеются сведения, что конденсация барбитуровой кислоты с салициловым альдегидом (XX) в зависимости от условий реакции приводит к различным продуктам. Однако в то же самое время в литературе отсутствуют закономерности конденсации тиобарбитуровой кислоты с XX. Реакция проводилась в условиях, идентичных для барбитуровой кислоты [73]. При реакции тиобарбитуровой кислоты с XX в условиях образования бициклического продукта реакции барбитуровой кислоты и салицилового альдегида между реагентами, взятыми в эквимольных соотношениях в среде 96% этанола при температуре 20-25С происходит образование продукта розоватого цвета, строение которого аналогично строению продукта конденсации салицилового альдегида с барбитуровой кислотой: Если реакцию тиобарбитуровой кислоты с салициловым альдегидом проводить в условиях кипячения, аналогично таковому для барбитуровой кислоты, образуется продукт, идентичный описанному в работе [73]: Выход веществ XXI и XXII составляет соответственно 80% и 88%. Полученное соединение XXI представляет собой кристаллическое вещество красного цвета с температурой разложения 195-196С. Состав полученного продукта доказан с помощью элементного анализа, а строение- с помощью ИК- и, ЯМР 1Н- спектроскопии. В ИК-спектре полученного соединения имеются полосы поглощения в области 1654 и 1690 см"1, отвечающие карбонильным группам, а также в области ЗОЮ и 3052 см"1, отвечающих NH- группам, а также имеется полоса в области 3418 см" , отвечающей гидроксильной группе. В ЯМР !Н спектре имеется сигнал в виде синглета в области 5.05 м.д., характерный для протона, находящегося при двойной связи. В области 6.92-7.15 м.д. имеется сигнал в виде мультиплета ароматических протонов. В области 11.77 и 12.29 м.д. есть сигналы двух протонов, находящихся у NH- групп. И в области 13.24 м.д. имеется сигнал в виде синглета одного протона, находящегося у гидроксильной группы. Полученное соединение XXII представляет собой кристаллическое вещество желтого цвета с температурой разложения 152-154С.
Состав полученного продукта доказан с помощью элементного анализа, а строение- с помощью ИК- и ЯМР 1Н- спектроскопии. В ИК-спектре полученного соединения имеются полосы поглощения в области 1600 и 1648 см"1, отвечающие карбонильным группам, а также в области 3110 и 3364 см"1, отвечающих NH- группам. В ЯМР Н спектре имеется сигнал в виде синглета в области 3.37 м.д., характерный для протона в 5 положении. В области 3.43 м.д. также имеется сигнал в виде синглета протона в 6 положении. В области 6.76-6.90 м.д. имеются сигналы 2-х протонов в положении 7 и 10. В области 7.33-7.38 м.д. имеется сигнал одного протона в положении 8. В области 8.18-8.21 м.д. имеется сигнал одного протона в положении 9. И наконец, в областях 8.6 м.д., 10.7 м.д., 12.2 м.д., 12.3 м.д. имеются сигналы протонов, находящихся у NH- групп соответственно в положениях 1,2,3,4. Таким образом, конденсация тиобарбитуровой кислоты с салициловым альдегидом идет аналогично конденсации барбитуровой кислоты в идентичных условиях и образуются близкие по структуре вещества: при комнатной температуре- 5-(2-гидроксибензилиден)-2- тиоксодигидропиримидин-4,6(1//,5//)-дион, при кипячении- 5-(4-оксо-2- тиоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2#-хромено[2,3-с пиримидин-5-ил)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(1//,5і/)-дион . Раздел 2.6. Особенности конденсации тиобарбитуровой кислоты с адамантаноном. Введение адамантанового фрагмента в органические соединения резко повышает возможность проявления различных видов фармакологической активности [74]. Наиболее удобным синтоном для введения фрагмента адамантана является адамантанон; один из способов- конденсация адамантанона с различными СН-кислотами [75]. В литературе описана конденсация адамантанона с кислотой Мельдрума, приводящая к соединению, обработкой которого в спиртовой или в щелочной среде получают 2-адамантилиденуксусную кислоту. Если промежуточный продукт предварительно прогидрировать на катализаторе, то результатом преобразований станет 2-адамантилуксусная кислота. Известно, что при помощи конденсации адамантанона-2 с диалкилсукцинатами в растворе третбутилата калия и третбутанола, этерификацией продукта - моноалкил(адамантилиден-2)сукцината — и нагреванием в смеси бензола и алканола в присутствии соляной кислоты осуществляют синтез диалкиловых эфиров 2-адамантилиденянтарной кислоты, применяющихся в производстве фотохромных производных янтарного ангидрида: В литературе также описана конденсация адамантанона с ацетофеноном. Взаимодействие осуществлялось в растворе толуола при кислотном катализе и мольном соотношении адамантанон: ацетофенон, равном 1:1, и температуре около НОС в течение 16-18 часов. Согласно ЯМР H-спектроскопии, наряду с образованием 2-адамантилиденацетофенона, получается продукт самоконденсации ацетофенона (соотношение 1:1 в данных условиях) по схеме: Таким образом, при помощи реакции конденсации адамантанона с различными СН-кислотами можно получать вещества, содержащие в своей структуре адамантановый фрагмент.
Нами в качестве СН- кислоты была использована тиобарбитуровая кислота. Нами было показано активирующее влияние триэтиламина на реакцию конденсации ароматических альдегидов по 5-СН2- группе тиобарбитуровой кислоты (раздел 2.4). Этот подход был использован при проведении реакции конденсации тиобарбитуровой кислоты с адамантаноном. Было установлено, что взаимодействие в присутствии триэтиламина идет по схеме: Реакция протекает при кипячении в спиртовой среде. При этом наблюдается в процессе взаимодействия реагентов гомогенизация реакционной массы. Низкий выход продукта XXIII (20%) свидетельствует о том, что адамантанон реагирует с подвижными протонами СН2- группы тиобарбитуровой кислоты и можно предположить возможность использования в реакциях конденсации других карбонильных соединений. Полученное соединение XXIII представляет собой кристаллическое вещество белого цвета с температурой плавления 176-178С (с разл.). Состав полученного продукта доказан с помощью элементного анализа, а строение- с помощью ИК- и ЯМР Ш- спектроскопии. В ИК-спектре полученного соединения имеются полосы поглощения в области 1600 и 1690 см"1, отвечающие карбонильным группам, а также в области 2920 и 3322 см"1, отвечающих NH- группам. В ЯМР Н спектре имеются сигналы в области 1.52-2.45 м.д., характерных для адамантильных протонов, и сигнал в области 11.21 в виде синглета для протонов, находящихся у NH- групп. Таким образом, в реакции тиобарбитуровой кислоты с адамантаноном показано значительное уменьшение реакционной способности метиленового фрагмента, по-видимому, из-за стерических затруднений, создаваемых адамантильным фрагментом. Раздел 2.7. Влияние арилиденового фрагмента на реакционную способность тиолятного аниона в реакциях нуклеофильного замещения. С целью изучения реакционной способности тиолятных анионов, генерируемых из арилиденпроизводных тиобарбитуровой кислоты, нами осуществлена реакция S-бензилирования 5-бензилиден-2- тиоксодигидропиримидин-4,6(7Д5//)-диона (XV) хлористым бензилом в водно- диоксановой среде.
Исходные реагенты и растворители
1. ИК-спектроскопия: прибор «Spekord — М82». Спектры твердых веществ снимали в суспензии с вазелиновым маслом. Призмы из бромида калия [81-85]. 2. ЯМР Н - спектроскопия: спектры веществ снимались на приборе Mercury-300 (Varian), рабочая частота 300 МГц, внутренний стандарт гексаметилдисилоксан [86-87]. 3. Температуры плавления определяли в стеклянных капиллярах по методикам и рекомендациям [88,89]. Раздел 3.2. Исходные реагенты и растворители В исследованиях были использованы тиомочевина, малоновый эфир, этиловый спирт, метиловый спирт, металлический натрий, металлический кальций, тиобарбитуровая кислота, толуол, адамантанон, бензилхлорид, м- феноксибензилхлорид, циклогексилбромид, хлористый аллил, вторбутилбромид, триэтиламин, бензальдегид, и-толуилальдегид, п-метоксибензальдегид, и-фторбензальдегид, и-нитробензальдегид, пиперидин, дибензо-18- краун-6, метилтриоктиламмоний хлорид (аликват 336). Все реактивы квалификации «хч или чда». В качестве растворителей использовали этанол, метанол, диметилсульфоксид (квалификации «чда»), толуол, диоксан. Растворители и реагенты для синтезов очищали обычными методами . Физико-химические свойства реагентов и растворителей представлены в табл. 7 [90- 100]. Диоксан содержит примеси уксусной кислоты, воды, этилацеталя, уксусного альдегида. Очищали диоксан в соответствии с известной методикой фракционной перегонки,собирали фракцию, кипящую при 101 С. Тиомочевину квалификации «Ч» использовали без предварительной очистки. Малоновый эфир, бензальдегид, пиперидин использовали свежеперегнанными.
Абсолютировали этанол и метанол при помощи металлического кальция, кипячением в течение нескольких часов с защитой от влаги воздуха. Натриевая соль тиобарбитуровой кислоты (I) В 4-х горлый реактор, снабженный мешалкой, термометром, обратным холодильником и капельной воронкой, помещают 250 мл абсолютного метанола. Затем постепенно, небольшими кусочками, в течение 2-х часов в реактор добавляют 15.3 г (0.665 моль) металлического натрия до его полного растворения. При этом наблюдается значительное повышение температуры. Затем в реактор добавляют 50.55 г (0.665 моль) тиомочевины и перемешивают при температуре 50 С в течение 1 часа. Затем прикапывают 101 мл (0.665 моль) малонового эфира и кипятят реакционную массу в течение 9 часов. Затем содержимое реактора охлаждают, Na- соль фильтруют, промывают водой, абсолютным этанолом, сушат. Выход 95.6 г (87%). Tpa3J1=330-3320C. ЯМР Н спектр, м.д.: 7.04с (1Н, СН), 10.04 с (2Н, NH) Найдено, %: N 16.64. C4H3N202SNa. Вычислено, %: N 16.86. Кальциевая соль тиобарбитуровой кислоты (II) В 4-х горлый реактор, снабженный мешалкой, термометром, обратным холодильником и капельной воронкой, помещают 150 мл абсолютного метанола. Затем постепенно в течение 2-х часов при небольшом нагревании в реактор добавляют 5.26 г (0.132 моль) металлического кальция до образования суспензии метилата кальция белого цвета. Затем в реактор помещают 10 г (0.132 моль) тиомочевины и выдерживают при 60-70С в течение 2-х часов. Затем прикапывают 20 мл (0.132 моль) малонового эфира и кипятят реакционную массу в течение 9 часов. Затем содержимое реактора охлаждают, Са- соль фильтруют, промывают водой и кипятят в абсолютном этаноле, охлаждают, фильтруют, сушат. Выход 20.7 г (96%). Тра3л=368-3700С. Метод А. К раствору 5 г. (30.1 ммоль) Na-й соли тиобарбитуровой кислоты в 100 мл водно- диоксанового раствора (50 мл. воды и 50 мл диоксана) добавляют 3.8 мл (33.1 ммоль) бензилхлорида и перемешивают в течение 2-х часов. Оставляют на ночь. На следующий день реакционную массу упаривают в вакууме, выпавшую твердую фазу фильтруют и кристаллизуют из абсолютного этанола. Выход 5.0 г (70%), ТразЛ=2300С. Найдено, %: N 11.63. CiiH,oN202S . Вычислено, %: N 11.96. Метод В. К суспензии 5 г (34.7 ммоль) тиобарбитуровой кислоты в 60 мл водно-диоксановой смеси (50 мл диоксана и 10 мл воды) прикапывают раствор 1.46 г (36.4 ммоль) натриевой щелочи в 40 мл воды. Перемешивают 1 час при комнатной температуре до полной гомогенизации реакционной массы. К полученному раствору прикапывают раствор 4.4 мл (38.2 ммоль) бензилхлорида в 10 мл диоксана. Перемешивают 2 часа и оставляют на ночь. На следующий день реакционную массу упаривают в вакууме, выпавшую твердую фазу фильтруют и кристаллизуют из абсолютного этанола. Выход 5.7г(70%),Тразл=230С. К суспензии 4.4 г (30.4 ммоль) тиобарбитуровой кислоты в 60 мл водно-диоксановой смеси (45 мл диоксана и 15 мл воды) прикапывают раствор 1.3 г (31,9 ммоль) натриевой щелочи в 30 мл воды. Выдерживают 1 час до полной гомогенизации реакционной массы. К полученному раствору прикапывают раствор .м-феноксибензилхлорида (7.3 г., 33.4 ммоль) в 5 мл диоксана. Перемешивают 1 час и оставляют на ночь.
На следующий день реакционную массу упаривают в вакууме, выпавшую твердую фазу фильтруют и кристаллизуют из абсолютного этанола. Выход 5.3 г (54%), Тра3л=1920С. ИК спектр, см"1: 406, 418, 580, 592, 622, 634, 658, 694, 706, 718, 748, 760, 778, 790, 802, 814, 850, 886, 904, 916, 928, 946, 976, 988, 1012, 1024, 1042, 1072, 1114, 1162, 1174, 1234, 1276, 1288, 1318, 1342, 1360, 1378, 1390, 1420, 1432, 1456, 1474, 1486, 1510, 1588, 1630 (СЮ), 1642 (ОО), 1750, 1930, 1966, 2506, 2536, 2926, 3250 (NH). Спектр ЯМР Н, м.д.: 4.72с (2Н, СН2-С=0), 5.18с (2Н, СНз-СбЩ), 6.67-7.41м (9Н, Наром), 11.8с (Ш, NH). Найдено, %: N 8.72. CnH OsS . Вычислено, %: N 8.58. 2-(аллилтио)-пиримидин-4,6 (1Н, 5Н)-дион (VII) К суспензии 1 г (6.9 ммоль) тиобарбитуровой кислоты в 15 мл водно- диоксановой смеси (10 мл диоксана и 5 мл воды) прикапывают раствор 0.3 г (7.2 ммоль) натриевой щелочи в 5 мл воды. Выдерживают 1 час до полной гомогенизации реакционной массы. К полученному раствору прикапывают раствор хлористого аллила (0.6 мл, 7.6 ммоль) в 5 мл диоксана. Перемешивают 2 часа и оставляют на ночь. На следующий день реакционную массу упаривают в вакууме, выпавшую твердую фазу фильтруют и кристаллизуют из абсолютного этанола. Выход 0.78 г (60%), Тразл=208-210С. К суспензии 2 г (13.9 ммоль) тиобарбитуровой кислоты в 35 мл водно-диоксановой смеси (20 мл диоксана и 15 мл воды) прикапывают раствор 0.6 г (14.6 ммоль) натриевой щелочи в 5 мл воды. Выдерживают 1 час до полной гомогенизации реакционной массы. К полученному раствору прикапывают раствор вторбутилбромида (1.7 мл, 15.3 ммоль) в 5 мл диоксана. Перемешивают 3 часа и оставляют на ночь. На следующий день реакционную массу упаривают в вакууме, выпавшую твердую фазу фильтруют и кристаллизуют из абсолютного этанола. Выход 1.8 г (64%), ТРазл=174-175С. ИК спектр, см"1: 658, 664, 688, 724, 748, 796, 958, 1012, 1024, 1174, 1252, 1300, 1318, 1378, 1420, 1456, 1486, 1540, 1564, 1624 (С=0), 1780, 2854, 3100 (NH), 3310 (ОН). Спектр ЯМР !Н, м.д.: 2.13с (ЗН, СН3), 2.43с (ЗН, СН3), 4.17с (Ш, ООСН) 5.80-5.85м (1Н, -S-CH), 6.83-7.12м (2Н,СНз-СНз-), 10.97с (Ш, NH), 11.69с (Ш, ОН) Найдено, %: N 14.03. C8H14N202S . Вычислено, %: N 13.85. 2-(циклогексилтио)-пиримидин-4,6 (1Н, 5Н)-дион (XI) К суспензии 2 г (13.9 ммоль) тиобарбитуровой кислоты в 35 мл водно-диоксановой смеси (20 мл диоксана и 15 мл воды) прикапывают раствор 0.6 г (14.6 ммоль) натриевой щелочи в 5 мл воды. Выдерживают 1 час до полной гомогенизации реакционной массы. К полученному раствору прикапывают раствор циклогексилбромида (1.9 мл, 15.3 ммоль) в 5 мл диоксана. Перемешивают 3 часа и оставляют на ночь. На следующий день реакционную массу упаривают в вакууме, выпавшую твердую фазу фильтруют и кристаллизуют из абсолютного этанола.
