Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы Некоторые трансформации бетулина и его производных
1.1. Распространение бетулина и его производных в природных источниках 10
1.2. Способы выделения бетулина 11
1.3. Синтетические трансформации бетулина и его производных 13
1.3.1. Модификации С-З/С-28 гидроксильных и карбоксильных групп 13
1.3.1.1. О-алкилирование, Оацилирование, синтез азотсодержащих производных 13
1.3.1.2. Окисление 19
1.3.1.3. Перегруппировки 22
1.3.1.4. Дегидратация 3-ОН-группы 25
1.3.1.5. С-28-Элиминирование 25
1.3.2. Функционализация с участием Д20'29 - связи 28
1.3.2.1. Аллильное бромирование, аллильное окисление 28
1.3.2.2. Окисление, реакции присоединения 30
1.3.3. Функционализация А-цикла 33
1.3.3.1. С-2 - функционализация 33
1.3.3.2. Превращения 3-кетогруппы 36
1.3.3.3. Расширение А-цикла 37
1.3.3.4. А-Конденсированные производные 39
1.3.3.5. Реакции с участием А ' -связи 41
1.3.3.6. А-секо-производные 42
1.3.3.7. А-нор-производные 43
1.3.4. Функционализация Е-цикла 45
1.3.4.1. Аллильное окисление 45
1.3.4.2. Е-секо-производные 46
1.3.5. Функционализация С и Д-циклов 47
1.3.5.1. Окисление 47
1.3.6. Миграция двойной связи 49
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов
2.1. Выделение бетулина и лупеола из коры березы 51
2.2. Селективное окисление бетулина реагентами Сг (VI) до бетулинового альдегида 54
2.3. Окислительное декарбоксилирование тритерпеновых кислот ряда лупана 57
2.4. Циклопропанирование непредельных тритерпеноидов ряда лупана и олеанана дигалогенокарбенами в условиях межфазного катализа 66
2.4.1.. Циклопропанирование бетулина и его диацетата дигалогенокарбенами 68
2.4.2. Циклопропанирование бетулоновой кислоты и ее метилового эфира дихлоркарбеном 74
2.4.3. Конденсированные с гемм-дихлорциклопропаном производные тритерпеноидов ряда лупана и олеанана 78
2.4.3.1. А-конденсированные с дихлорциклопропаном производные ряда лупана и олеанана 78
2.4.3.2. Д-конденсированные гемм-дихлорциклопропановые производные ряда лупана 82
2.5. Анти-ВИЧ активность гем-дихлорцйклопропановых производных лупанового ряда 85
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 86
3.1. Выделение бетулина и лупеола из коры березы 87
3.2. Селективное окисление бетулина реагентами Сг (VI) до бетулинового альдегида 89
3.3. Окислительное декарбоксилирование тритерпеновых кислот ряда лупана 93
3.4. Циклопропанирование бетулина и его диацетата дигалогенокарбенами 106
3.5. Циклопропанирование бетулоновой кислоты и ее метилового эфира дихлоркарбеном 113
3.6. Конденсированные с гем-дихлорциклопропаном производные тритерпеноидов ряда лупана и олеанана 117
Выводы 124
Список литературы
- Синтетические трансформации бетулина и его производных
- Функционализация с участием Д20'29 - связи
- Окислительное декарбоксилирование тритерпеновых кислот ряда лупана
- Селективное окисление бетулина реагентами Сг (VI) до бетулинового альдегида
Введение к работе
Пентациклические тритерпеновые соединения ряда лупана относятся к группе вторичных метаболитов, широко распространенных в растительном мире. Роль вторичных метаболитов в жизнедеятельности животных и человека до сих пор остается не выясненной. Однако присутствие этих низкомолекулярных биорегуляторов во многом определяет биологическую активность растительных экстрактов.
Наиболее ярким представителем группы пентациклических тритерпеноидов ряда лупана является бетулин, который относится к одному из самых распространенных соединений в природе. Содержание бетулина во внешнем слое коры белоствольной березы, являющейся основным его источником, достигает 40%. Два века, прошедшие со времени открытия академиком Ловицом этого соединения (1788г.), не погасили интерес к бетулину и его производным специалистов, работающих в различных областях науки. Последние пятнадцать лет стали новой страницей в их истории.
Изучение противоопухолевой активности почти трех тысяч растительных экстрактов выявили высокую активность бетулиновой кислоты, биосинтетическим предшественником, которой является бетулин. Оказалось, что бетулиновая кислота является селективным ингибитором роста клеток меланомы, а также других раковых клеток нейроэктодермального происхождения включая нейробластому, глиобластому, медуллобластому и саркому Эвинга, путем включения механизма апоптоза как in vitro, так и in vivo, действует в наномолярных концентрациях и не оказывает побочного эффекта на здоровые клетки. Было обнаружено также, что бетулиновая кислота ингибирует репродукцию ВИЧ-1 в культуре клеток Н9-лимфоцитов. Эти открытия стимулировали синтез различных производных бетулиновой кислоты и соответственно вызвали новый интерес к бетулину.
8 Одним из перспективных способов модификации, практически не изученным в применении к тритерпеноидам, является циклопропанирование ненасыщенных соединений. Последние часто присутствуют в природных объектах или могут быть получены из доступных предшественников. В связи с этим актуальным представлялась разработка методов введения ненасыщенности в различные положения молекулы и синтез биологически активных соединений, содержащих циклопропановый фрагмент, с использованием потенциала двойной связи лупановых тритерпеноидов.
Цель настоящего исследования состояла в проведении синтетических модификаций тритерпеноидов лупанового ряда с использованием реакций окисления, окислительного декарбоксилирования и циклопропанирования галогенокарбенами в условиях межфазного катализа.
Впервые обнаружено образование хлорангидридов в реакции бетулоновой кислоты с дихлоркарбеном, генерируемым по методу Макоши. Предложен способ введения с высокой стереоселективностью гемм-дихлорциклопропанового фрагмента в различные положения молекулы тритерпеноидов лупанового и олеананового рядов. Выявлены особенности протекания реакции окислительного декарбоксилирования тритерпеновых лупан-28-овых кислот в зависимости от структуры субстрата, приводящее к 17-ацетокси-28-норлупанам и Д16'17- и Д17'22- 28-норлупенам. Методами ЯМР
1 1 "\
Ни С спектроскопии найдены критерии стереохимического отнесения конфигурации циклопропана, конденсированного с А- или Д-циклами и центра С-17 в 28-норлупенилацетатах. Обнаружено изменение типа сочленения Д- и Е- циклов (с транс- на цис-) в реакциях протекающих с
»
участием атома С-17. Разработан способ селективного окисления первичной гидроксильной группы бетулина. Предложен метод выделения бетулина и лупеола (чистота 95%) из внешнего слоя коры березы с использованием в качестве экстрагента метил-трет-бутилового эфира. Установлена анти-ВИЧ-активность некоторых производных бетулина и бетулоновой кислоты с дихлорциклопропановым фрагментом в боковой цепи.
Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме: «Растительные биорегуляторы - алкалоиды и липиды некоторых растений, произрастающих в РФ. Трансформации бетулина с целью получения синтонов стероидных препаратов и реактивов» (per. номер № 01.20.00 13599), при финансовой поддержке гранта Президента РФ (программа поддержки научных школ, грант НШ-139.2003.3), программы Президиума РАН: госконтракт № 36 (10002-251 /П-09/118-141/010403-419). Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ) (грант 99-03-33509 №00-15-97325).
Автор выражает глубокую признательность академику М.С. Юнусову за постоянное внимание, консультации и неоценимую помощь при выполнении работы.
Автор выражает благодарность зав. лаборатории спектральных методов анализа ИОХ УНЦ РАН к.х.н. Л.В.Спирихину и к.х.н. О.В.Шитиковой за помощь при обсуждении спектров ЯМР 'Н и 13С.Изучение анти-ВИЧ-активности проведено в лаборатории ретровирусов Института молекулярной биологии ГНЦ ВБ "Вектор" под рук. д.м.н. проф. А.Г.Покровского. Рентгеноструктурный анализ выполнен в лаборатории рентгеноструктурных исследований ИНЭОС им. А.Н. Несмеянова РАН к.х.н. К.А. Лысенко и к.х.н. З.А. Стариковой под руководством чл-корр. РАН М.Ю. Антипина.
Синтетические трансформации бетулина и его производных
Бетулин (1) самый распространенный в природе тритерпеноид лупанового ряда. Основным источником (1) является кора белоствольных берез вида Betulla: березы пушистой (или березы белой) (В. pubescens синоним В. alba L.J, березы бородавчатой (или повислой) (В. verrucosa синоним В. pendula Roth) [7-9], березы плосколистной (Betula platyphylla Sukacz), березы желтой (В. costata), березы Эрмана {В. егтапіі), В. mandshiirica [10]. Бетулин обнаружен также в коре лещины обыкновенной {Corylus avellana), граба обыкновенного (Carpinus betulus), хурмы виргинской (Diospyros leucometals [11], китайского финика {Zizyphus mauritiana), жожобы (Z jujuba), выделен из семян Z vulgaris van spinosus [12, 13] и Terminalia bellirica [14], лепестков розы. Наряду с (1) в коре березы всегда присутствует лупеол (2), который впервые был выделен из люпина (Lupinus albus) [16], откуда и получил свое название. Помимо коры березы (2) обнаружен в коре ольхи сердцелистной (Alnus subcordata), ольхи орегонской {A. oregona) [17, 18], в листьях Boronia Inornata и В. Gracilipes [19], в надземной части Salvador a persica L [20]. В работе [21] отмечено аномально высокое содержание (2). Содержание бетулиновой, бетулоновой кислот и соответствующих альдегидов в растительном сырье в сумме не превышает 2%.
Бетулин содержится в растениях различных видов, однако основным его источником является кора белоствольных берез, произрастающих на территориях России, Западной Европы, Канады, США. В зависимости от вида березы, возраста дерева, местности и сезона сбора содержание (1) во внешнем слое коры колеблется от 10 до 40%.
Запатентованные способы выделения (1) из коры березы делятся на две группы. Первая группа методов предполагает обработку суммарного экстракта, извлекаемого органическим растворителем, щелочью (для отделения кислотной компоненты). Экстракцию проводят толуолом [23], уайт-спиритом [24], растворителями спиртового типа в присутствии твердой NaOH [25] или водно-спиртовой щелочью при температуре кипения растворителя или при нагревании под давлением (спирт - МеОН, EtOH, i-РгОН) [26]. Для повышения степени извлечения (1) бересту березы, предварительно активируют в условиях неизобарного парокрекинга (давление 3-5 Мпа, Т 280-260С, время выдержки 1-3 мин.) [27] или совмещают стадии активации бересты и ее щелочного гидролиза и далее экстрагируют образовавшийся гидролизат этиловым спиртом [28].
Другая группа методов исключает применение щелочи. Кору экстрагируют органическими растворителями различных типов: толуолом [30], смесью петролейный эфир (70-100С) - толуол [31], ацетоном [32]. Иногда для отделения нежелательных компонентов экстракта применяют сорбенты: SiCb [21], активированный уголь [29]. Эффективным и экологичным способом выделения (1) является метод сверхкритической флюидной экстракции двуокисью углерода или системой ССЬ - со-растворитель [33-35].
Описаны способы выделения (1) из сульфатного мыла [36], древесных опилок, отходов деревообрабатывающей промышленности [37]. Суммарный экстракт, полученный любым из способов, концентрируют и далее кристаллизацией выделяют продукт, содержание (1) в котором составляет 85-92%. Для получения (1) с чистотой более 95% используют хроматографические методы (КХ, ВЭЖХ) или многократную перекристаллизацию [29].
Примечательно, что метод сублимации с помощью которого Ловиц впервые выделил (1) из коры березы в настоящее время рассматривается как один из наиболее экологичных способов его получения [22].
В химии (1) нередко возникает задача селективной защиты одной из гидроксильных групп. Для превращения (1) в простые эфиры используют тетрагидропиранильную защиту (ТГП) [38], триметилсилильную (ТМС) [39], трет-бутилдиметилсилильную (TBS) [40], и трифенилметильную (тритильную Тг) [41] защитные группы. При использовании объемных Тг-или TBS-групп желаемые 28- 9-алкилэфиры получают с выходами 73-95%.
В качестве сложноэфирной защитной группы обычно используют ацетатную или бензоатную группы [42]. Селективное 28-0-ацетилирование, удается провести дозируя количество ацетилирующего агента. Примесями в данном случае являются непрореагировавший исходный (1) и диацетат (1ж), которые отделяют хроматографически. Описан высокоэффективный экологичный способ селективного 28-0-ацилирования (1) циклогексанкарбоновой кислотой в присутствии солей гафния [43]. Интересна переэтерификация (1), проходящая в EtOAc в присутствии гетерогенного катализатора NaHSCVSiC [44].
Для получения 3-ацетатов или 3-бензоатов (1) используют прием исчерпывающего ацилирования с последующим селективным гидролизом 28-ОН-группы. В качестве ацилирующих агентов применяют смеси АсОН- с ацетатами СрС -спиртов [45], АсС1 или BzCl в пиридине [46].
Функционализация с участием Д20'29 - связи
Аллильное бромирование N-бромсукцинимидом в ССЦ является классическим способом функционализации олефинов. В работе [98] описан твердофазный синтез привитого к полимерному носителю лупеола (2), получение 30-бромпроизводного (73) (ССЦ, 20С, 6 ч) и использование последнего в качестве ключевого интермедиата в синтезе библиотеки соединений для скрининга на антималярийную активность. Таким образом, получено около 100 производных со структурой (74), содержащих при атоме С-30 первичную, вторичную аминогруппы, простую эфирную, амидную функции. - п = 2 or 3 or 4 or R = N3, NH2, OBn, NRlR2 R4 3= NHCH2, NHC(0)NHR4
Аллильное бромирование использовано также для синтеза 30-бромпроизводных (75), (76) и последующих трансформаций этих соединений в амино-, тиапроизводные (77) - (79) и эфиры (80а,б) [49, 99-101].
Аллильное окисление кислоты (8) и Зр-ацетоксиметилбетулината (81) Se02 до соответствующих альдегидов удается провести в растворе АсОН-диоксан-вода или АсОН [95, 102]. Окисление (8) пероксидом водорода в присутствии каталитических количеств Se02 в трет-бутаноле при длительном кипячении приводит к продуктам последующих превращений - альдегиду (83) и кислотам (82) и (84) [103]. При окислении кислоты (8) гидропероксидом трет-бутила в присутствии Se02 выделены с низкими выходами аллильный спирт (86), альдегид (83) и 20-оксо-производное (85) [104].
Окисление кислоты (8) с помощью м-хлорнадбензойной кислоты (т-СРВА) в СН2СІ2 приводит к альдегидокислоте (87) - продукту перегруппировки первоначально образующегося эпоксида, и тригидроксикислоте (88), полученной при обработке реакционной смеси водой [95]. Продукты (89)-(91), последующих трансформаций эпоксида, выделены также при обработке лупенилацетата (2а) т-СРВА во влажном хлороформе [97]. Эпоксидирование (2а) под действием т-СРВА гладко приводит в двухфазной системе хлороформ- водн. ЫаНСОз к 1,2-эпоксиду (93) [103]. Соответствующие эпоксиды (92д) и (92ж) с хорошими выходами получены при обработке (1д) или (1ж) 1экв. ДМД [72]. Методом PC А установлена R-конфигурация центра С-20 в эпоксиде (92ж).
При окислении диацетата (1ж) пероксидом водорода в присутствии кохмплекса Ре(С104)з 9Н20-Ру-пинаколиновая кислота (Ріс) наряду с эпоксидом (92ж) (38%) обнаружены стереоизомерные альдегиды (94) и (95) (1:1) [105].
Использование пиколината железа приводит исключительно к альдегидам (94) и (95), образующихся в результате раскрытия оксиранового цикла и последующего 1,2-гидридного сдвига. Метапериодат натрия в присутствии каталитических количеств OsC 4 или Ru02-H20 расщепляет А -связь с образованием кетогруппы [78, 99]. Дикетокислота (96), полученная при окислении бетулиновой кислоты (8) или
Каталитическое гидрирование А "" -связи (1), обычно проводят в присутствии 10% Pd/C в ЕЮАс [92] или Pt02 (МеОН-СНС13) [68]. Дигидролупаны получают с количественным выходом.
Гидроборирование дибораном в диглиме приводит к 29-гидроксипроизводному (100), последующим окислением которого по Джонсу, получен метиловый эфир 3-кетолупан-28,29-диовой кислоты (50%) [95]. Обработка кислоты (10) бромом в хлористом метилене с хорошим выходом дает 20,29-дибромид (101) [106].
Компьютерный скрининг пятидесяти четырех производных бетулина (1), получение которых возможно в одну стадию, выявил у дихлорциклопропана (102) оптимальное сочетание параметров доза-эффект для противотуберкулезного действия.
Циклопропанированием (1) с помощью дихлоркарбена в условиях межфазного катализа (CHCl3/NaOH/T3BAX, 20С) был получен аддукт (100) (30%), структура которого установлена на основании данных ЯМР 1Н спектров [107]. Для введения а,р ненасыщенности в молекулу (1), использована о-иодоксибензойная кислота (о-1ВХ). Продуктом реакции является альдегид (104) с еноновым кольцом А [109]. Аллильным окислением метилового эфира дигидробетулоновой кислоты (39а) с помощью PhSeCl получен енон а: 6 экв 0-ІВХ, ДМСО/СбН5Р (1:2), 85С, 12ч, 68%. a: PhSeCl/EtOAc, 63%
Окислительное декарбоксилирование тритерпеновых кислот ряда лупана
Окислительные трансформации гидроксильных групп в бетулине (1) привлекают постоянное внимание исследователей. Альдегиды (3), (4) и кислоты - бетулиновая (7д) и бетулоновая (7а), получаемые в результате этих превращений, обладают уникальными видами биологической активности и механизмами действия. Недавно обнаружено, что альдегиды (3) и (4), селективно ингибируют рост клеток лейкемии. Исследованиями по изучению соотношения структура-активность установлена определяющая роль С-17 карбонильной группы в проявлении этой активности [134]. Разработка эффективных способов получения альдегидов поиск селективных реагентов окисления является одной из наиболее актуальных задач в химии бетулина (1). Альдегид (4) и кислоту (7а) обычно получают окислением (1) комплексами Cr(VI)-Py в СН2СЬ или СгОз (ацетон или АсОН) соответственно [46, 76]. Восстанавливая 3-кетогруппу в (7а) действием NaBHj или манипулируя защитными группами гидроксифункций бетулина с окислением на последней стадии свободной 28-ОН-группы в карбоксильную [46] синтезируют кислоту (7д). Наименее синтетически доступным из перечисленных продуктов окисления (1) является альдегид (3). В ряде случаев он был выделен в качестве минорного продукта окисления (1) с выходом 12%-17% [40].
Казалось бы, что наиболее рациональным способом получения альдегида (3) может быть селективное окисление 28-ОН группы в (1), тем более что различия в стерическом окружении первичной и вторичной гидроксильных групп априори создают предпосылки для подобной трансформации. Однако к моменту начала наших исследований (2000г.), в литературе отсутствовали какие-либо сведения о дифференцированном поведении гидроксильных групп в (1) по отношению к окислителям [76, 135].
При получении кислоты (7а), необходимой нам для дальнейших синтетических трансформаций, окислением (1) по Джонсу мы обнаружили по ТСХ, два последовательно образующихся промежуточных продукта. Наиболее вероятно, что этими продуктами могли быть альдегиды (3) и (4).
Нами был опробован ряд мягких регентов, применяемых для окисления гидроксильной функции в альдегидную и кетонную: ПДХ, ПХХ и К2СГ2О7 H2S04 в присутствии катализатора фазового переноса тетрабутиламмонийбромида (ТБАБ) [48, 136, 137] в различных растворителях.
Оказалось, что селективность окисления ОН-групп зависит от природы окислителя и среды. Осуществляя контроль за ходом реакции по ТСХ, удавалось хемоселективно окислить первичную 28-ОН-группу с помощью 1.5-2экв. ПДХ во всех выбранных растворителях при конверсии (1) равной 37-50% (Таблица 1). Наибольшая конверсия (1) без потери селективности наблюдалась в бензоле, в котором реакция протекала намного медленнее, чем в СНСЬ или в СН2СІ2. Дальнейшее увеличение конверсии исходного (1) приводило к накоплению в продукте реакции кетоальдегида (4).
Хемоселективность окисления наблюдалась и в реакции (1) с ПХХ в бензоле, хотя и в значительно меньшей степени, чем с ПДХ.
Окисление (1) в межфазных условиях в бензоле или СНСЬ 1.1-1.5 экв. К2Сг207 - 9М H2SO4 позволило остановить реакцию на стадии образования С-28-альдегидной функции в отличие от действия Na2Cr207 - H2SO4 в [138], приводящего к образованию кислоты (7а). В бензоле наряду с соединениями (3) и (4) был обнаружен продукт хемоселективного окисления вторичного гидроксила - кетоспирт (5).
Соединения (3)-(5) выделяли с помощью КХ на Si02 или АЬОз Альдегид (3) был охарактеризован также в виде оксима (За). При кипячении (3) с NH2OH-HCl - Ру в ЕЮН. наряду с оксимом (За) получили нитрил (6) (выход 2%).
Структура всех полученных соединений подтверждена данными спектров ЯМР Ни С. Использование метода двумерной гетероядерной корреляции на прямых КССВ позволило определить хим. сдвиги для атомов водорода и надежно отнести их к соответствующим углеродным атомам.
Таким образом, впервые проведено хемоселективное окисление первичной 28-ОН-группы бетулина и разработан способ получения ранее синтетически труднодоступного бетулинового альдегида.
Окислительное декарбоксилирование С-28 тритерпеновых кислот ряда лупана может служить одним из удобных способов получения соответствующих 28-норпроизводных - олефинов, галогенидов, ацетатов -ключевых соединений для функционализации Д- или Е- циклов молекулы или для более глубоких трансформаций скелета, позволяющих осуществлять переход к тритерпеноидам других структурных типов (баккаранам, и даммарановым производным) [138-141].
В литературе описан синтез 28-норненасыщенных и 17-ацетокси-28-норпроизводных фотоиндуцируемым окислением некоторых С-28-спиртов или нитритов лупанового ряда РЬ(ОАс)4 [142, 93] и окислительным декарбоксилированием бетулиновой кислоты и ее 3(3-ацетата [91, 94] (см. лит. обзор, Глава 1, стр. 26). Следует отметить не всегда однозначную интерпретацию структур полученных соединений, ограниченный круг субстратов, вовлекаемых в рассмотренные превращения, низкие выходы продуктов, отсутствие систематического подхода к решению этой проблемы.
Доступность тритерпеноидов лупанового ряда, широкий спектр биологической активности этих соединений делают актуальными исследования по разработке эффективных методов получения 28-норпроизводных из соответствующих 28-карбоновых кислот, выявление закономерностей влияния структуры исходного соединения на выходы продуктов реакции.
Селективное окисление бетулина реагентами Сг (VI) до бетулинового альдегида
Лупан-Зр,28-диол (дигидробетулин) (1в). Помещали в автоклав раствор 1.0 г (2.262 ммоль) бетулина в 150 мл этанола, 1.0 г Ni/Re, Н2 (85 атм), перемешивали 12 ч при 100С, затем катализатор отфильтровали, растворитель упарили, получили 1.0 г (99%) (1в). Т.пл. 276-278С (лит. 278-280С). Спектр ЯМР !Н аналогичен лит.[210].
Получение кислот (7а) и (7в) из (1) окислением по Джонсу. Метод 1. Общая методика. К раствору 1.0 г (2.262 ммоль) кислоты (7а) или (7в) в 170 мл ацетона, добавили 3 мл реагента Джонса (0.267 г СЮ3, 0.23 мл H2SO4, 1мл Н20). Реакционную массу перемешивали 3 ч, затем добавили 7 мл воды, декантировали, удалили ацетон, водный остаток экстрагировали МТБЭ (2 х 20 мл), объединенный органический экстракт фильтровали через SiCb. Затем добавили к раствору 75 мл 15%-ного КОН, кипятили 1 ч, выпавший осадок отфильтровали. Полученную калиевую соль кислот (7а) и (7в) промыли диэтиловым эфиром (3 х 20 мл), водой (3 х 20 мл), затем осадок растворили в смеси 100 мл МТБЭ 70 мл 15%-ного НС1, органический слой отделили, промыли водой, сушили MgSOt, растворитель упарили.
Получение кислоты (7в). Метод 2. К суспензии 0.146 г (0.667 ммоль) ПХХ в 3 мл абс. СН2С12, в токе N2, прилили раствор 0.10 г (0.225 ммоль) (1в) в 20 мл абс. СН2С12. Реакционную массу перемешивали 1 ч, фильтровали через Si02, упарили, получили остаток 0.079 г, который без очистки растворили в 20 мл МеС02, добавили 0.22 г (1.363 ммоль) КМп04, кипятили 1.5 ч, затем реакционную массу подкислили 10%-ной H2SO4 (до рН 3), добавили 5%-ный Na2S03 (10мл) до исчезновения коричневой окраски, экстрагировали СНС13 (3x20мл), органический слой отделили, промыли 5%-ным ИаНСОз (2x20мл), сушили MgS04, фильтровали через Si02, упарили. Получили 0.078 г (76%) кислоты (7в).
3,20-Диоксо-29-норлупан-28-овая кислота (76). Через раствор 0.25 г (0.551 ммоль) кислоты (7а) в 40 мл метанола при - 30С пропускали озоно-кислородную смесь (производительность озонатора 45 ммоль/мин.) до приобретения раствором голубого цвета. Реакционную смесь продували аргоном, добавили 3 мл Me2S, перемешивали 1 ч при —10С, затем температуру довели до комнатной и оставили реакционную массу на ночь. Растворитель упарили, аморфный остаток кристаллизовали из петролейного эфира. Получили 0.24 г (96%) кислоты (7г). Т.пл. 232 - 233С. (лит. 231-233С) [148]. [a]D20-ll (с 1, бензол). Спектр ЯМР 1К: 0.90с (ЗН, СН3-26), 0.95с (ЗН, СНз-25), 1.01с (6Н, СНз-24, СН3-27), 1.04 (1Н, На-12), 1.06с (ЗН, СН3-23), 1.23 (1Н, На-15), 1.31 (1Н, НМ1), 1.37 (1Н, На-1), 1.40 (ЗН, Наб-7, Н-9), 1.42 (2Н, Наб-6), 1.44 (ЗН, Н-5, Нб-11, HG-12), 1.47 (1Н, HG-15), 1.50 (2Н, На-16, На-22), 1.52 (Ш, На-21), 1.87 (1Н, Нб-1), 1.90 (1Н, Нб-22), 2.07 (1Н, Н-13, Нб-21), 2.17с (ЗН, СН3-30), 2.20 (ЗН, Нб-16, Н-18), 2.45 (2Н, Наб-2), 3.24 тд (1Н, Н-19, J 11.3 Гц, 11.3 Гц, 4.5 Гц). Спектр ЯМР 13С: 14.74 (С-27), 15.81 (С-26), 16.08 (С-25), 19.72 (С-6), 21.06 (С-24), 21.50 (С-11), 26.84 (С-23), 27.31 (С-12), 28.31 (С-21), 29.80 (С-15), 30.20 (С-30), 31.48 (С-16), 33.58 (С-7), 34.14 (С-2), 36.75 (С-22), 36.99 (С-10), 37.67 (С-13), 37.67 (С-4), 39.62 (С-1), 40.63 (С-8), 42.40 (С-14), 47.35 (С-4), 49.13 (С-18), 49.80 (С-9), 51.20 (С-19), 54.86 (С-5), 56.22 (С-17), 180.36 (С-28), 212.10 (С-20), 218.17 (С-3).
Окислительное декарбоксилирование кислот (7а) - (7в). Метод 1. РЬ(ОАс)4-Ру. К раствору 6.152 ммоль соответствующей кислоты в 30 мл абс. бензола добавили 9.233 ммоль абс. пиридина и 7.824 ммоль РЬ(ОАс)4. Реакционную массу кипятили в атмосфере N2 до исчезновения исходной кислоты (контроль ТСХ, Si02, бензол: ЕЮАс, 8:0.25), затем охладили до комнатной температуры, раствор декантировали, промыли последовательно водой, Ш-ным NaOH, насыщ. NaCl, сушили MgS04, растворитель упарили, остаток хроматографировали на Si02 (бензол: EtOAc, 20:1). Получили: из кислоты (7а) - диены (8а) и (9а) (в виде смеси) и ацетат (10а), из кислоты (76) - олефины (86) и (96) (в виде смеси), из кислоты (7в) -олефины (8в) и (9в) (в виде смеси) и ацетат (10в). Выходы продуктов, условия реакции и соотношение олефинов и диенов приведены в таблице 2 (Глава 2, стр. 59).
