Содержание к диссертации
Введение
1. Реакции изоцианидов с электрофильными кратными связями 4
1.1. Реакции алкинов с изоцианидами 6
1.1.1. Реакции олигомеризации 7
1.1.2. Мультикомпонентные реакции 13
1.2. Реакции изоцианидов с соединениями, содержащими кратные связи ОС, С=0, C=N,N=0 22
1.2.1. Взаимодействие изоцианидов с алкенами 24
1.2.1.1. Реакции олигомеризации 24
1.2.1.2. Мультикомпонентные реакции 27
1.2.2. Взаимодействие изоцианидов с карбонильными соединениями 29
1.2.2.1. Реакции олигомеризации 29
1.2.2.2. Мультикомпонентные реакции 33
1.2.3. Взаимодействие изоцианидов с иминами 36
1.2.3.1. Реакции олигомеризации 36
1.2.3.2. Мультикомпонентные реакции 38
1.2.4. Взаимодействие изоцианидов с нитрозосоединениями 39
1.2.4.1. Реакции олигомеризации 39
1.2.4.2. Мультикомпонентные реакции 41
1.3. Реакции изоцианидов с кумуленами 42
1.3.1. Взаимодействие изоцианидов с кетенами 43
1.3.1.1. Реакции олигомеризации 43
1.3.2. Взаимодействие изоцианидов с кетениминами 45
1.3.2.1. Реакции олигомеризации 45
1.3.3. Взаимодействие изоцианидов с производными алленов 46
1.3.3.1. Реакции олигомеризации 46
1.3.4. Взаимодействие изоцианидов с изотиоцианатами 47
1.3.4.1. Реакции олигомеризации 48
1.3.4.2. Мультикомпонентные реакции 50
1.4. Прочие мультикомпонентые реакции изоцианидов 51
1.5. Выводы 53
2. Исследование реакций изоцианидов с бензаннелированными азинами и соединениями с электрофильной двойной связью 54
2.1. Исследование трехкомпонентнои реакции между изохинолином, изоцианидами
и гетерокумуленами 56
2.1.1. Изучение влияния заместителей в изотиоцианатах на трехкомпоиентную реакцию 61
2.1.1.1. Изучение влияния мета-заместителей в изотиоцианатах на ход реакции 62
2.1.1.2. Изучение влияния орто- пара-заместителей в изотиоцианатах на ход реакции 63
2.1.2. Изучение влияния заместителей в изоцианидах на трехкомпоиентную реакцию 66
2.1.3. Взаимодействие фталазина и фенантридииа с изотиоцианатами и изоцианидами 69
2.2. Исследование химических свойств цвиттер-ионных соединений 74
2.3. Исследование биологической активности цвиттер-ионных соединений 85
2.4. Изучение реакции между енаминами, изоцианидами и изотиоцианатами 87
2.5. Изучение трехкомпонентнои реакции между изоцианидами, бензилиденмалононитрилами и хинолином (изохинолином) 91
2.5.1. Исследование трехкомпонентнои реакции между изоцианидами, бензилиденмалононитрилами и хинолином 91
2.5.2. Исследование трехкомпонентнои реакции между изоцианидами, бензилиденмалононитрилами и изохинолином 95
2.5.2.1. Изучение влияния заместителей в бензилиденмалононитрилах на трехкомпоиентную реакцию 97
2.5.2.2. Изучение влияния заместителей в изоцианидах на трехкомпоиентную реакцию 99
2.6. Исследование олигомеризации в системе изоцианид - бензилиденмалононитрил 102
2.6.1. Изучение влияния заместителей в бензилиденмалононитрилах на олигомеризацию 107
2.6.2. Изучение влияния заместителей в изоцианидах на олигомеризацию 110
Экспериментальная часть 111
Выводы 150
Список литературы 151
Приложение 159
Перечень буквенных сокращений и обозначений:
- Реакции изоцианидов с соединениями, содержащими кратные связи ОС, С=0, C=N,N=0
- Взаимодействие изоцианидов с изотиоцианатами
- Изучение влияния орто- пара-заместителей в изотиоцианатах на ход реакции
- Исследование трехкомпонентнои реакции между изоцианидами, бензилиденмалононитрилами и хинолином
Введение к работе
Актуальность работы. Применение бензаннелированных азинов в органических синтезах является перспективным подходом для получения аналогов биологически активных природных объектов. Наличие фрагментов азинов в структуре веществ отражается на возникновении ценных свойств. Известен широкий ряд лекарственных веществ и органолюминофоров в структуре которых присутствуют фрагменты изохинолина и хинолина. Функционализация таких гетероаренов является актуальной не только в плане синтеза конкретных соединений, но и в плане поиска новых реакций, позволяющих синтезировать широкие ряды производных бензаннелированных азинов.
Наиболее часто используемые методы функционализации гетероциклов представляют собой введение в состав целевых продуктов остатков аминов. Одним из нескольких направлений для решения этих задач является использование изоцианидов. Особые свойства изоцианидов заключаются в том, что они могут внедряться в поляризованные сигма-связи и выполнять роль связующего звена в образовании циклических соединений. Фрагмент изоцианида в молекуле продукта в большинстве случаев находится в виде аминогруппы, иминогруппы или амидного фрагмента.
Одним из современных методов функционализации бензаннелированных азинов является их введение в трехкомпонентные реакции с соединениями различной природы. Такие реакции являются удобными методами синтеза не только конкретных продуктов, но и библиотек соединений. По литературным данным трехкомпонентные реакции, позволяющие функционализировать бензаннелированные азины, изучены не достаточно полно. В связи с этим исследование трехкомпонентных реакций функционализации гетероаренов с помощью изоцианидов является перспективным и представляет интерес в плане синтеза новых веществ и разработке новых реакций с участием бензаннелированных азинов.
Настоящая работа была выполнена в рамках гранта Американского Фонда Гражданских Исследований и Развития по программе Уральского научно-образовательного центра «Перспективные материалы» (REC-005 HRC1-2393-EK-02).
Цель работы заключается в поиске и исследовании новых реакций изоцианидов с азинами и соединениями с активированной двойной связью, и разработке новых методов получения гетероциклов, содержащих фрагменты пирролидина, имидазола и циклопентена.
Новизна, научное значение работы. Обнаружена и исследована новая трехкомпонентная реакция бензаннелированных азинов (изохинолина, фталазина и
2 фенантридина) с производными фенилизотиоцианата и изоцианидами. Установлено, что продуктами реакции являются мезоионные гетероциклы, содержащие фрагмент имидазола. Показано, что введение электроноакцепторных групп в бензольное кольцо фенилизотиоцианата ускоряет реакцию.
Обнаружена и исследована новая трехкомпонентная реакция бензаннелированных
азинов с изоцианидами и бензилиденмалононитрилами. Найдено, что при использовании
изохинолина эта реакция приводит к образованию 3-11-имино-2-фенил-2,3-
дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1,1(ЮЬН)-дикарбонитрилов, а при использовании
хинолина к 1-(К-имино)-2-арил-1,2-дигидропирроло[1,2-а]хинолин-3,3(ЗаН)-
дикарбонитрилов. Показано, что взаимодействие проходит диастереоселективно и приводит только к одному изомеру продукта из двух возможных.
Открыта новая реакция олигомеризации алкилизоцианидов и производных бензилиденмалононитрилов, приводящая к производным З-алкиламино-4,5-бис(алкилимино)-2-арилциклопент-2-ен-1,1-дикарбонитрилов.
Показано, что при замене бензаннелированных азинов, в реакции с изоцианидами и производными фенилизотиоцианата, на енамины меняется последовательность взаимодействия реагентов. В этом случае первоначально происходит взаимодействие изотиоцианата с енамином с образованием азетидинтиона, который при взаимодействии с изоцианидом превращается в пирролидинтион.
Практическая ценность работы. Разработаны простые методы функционализации
изохинолина, фталазина, фенантридина и хинолина, позволяющие синтезировать широкие
ряды производных имидазо[2,1-а]изохинолина, имидазо[2,1-а]фталазина,
имидазо[1,2:/]фенантридина, 2,3-дигидропирроло[2,1-а]изохинолина и
1,2-дигидропирроло[1,2-а]хинолина. Предложен новый метод синтеза производных циклопентена.
Работа состоит из введения, трёх глав и приложения.
Первая глава содержит обзор литературы, который посвящен реакциям изоцианидов с соединениями, в составе которых присутствуют электрофильные кратные связи. Уделено внимание рассмотрению процессов олигомеризации (как частному случаю мультикомпонентных синтезов), в которых принимают участие изоцианиды и соединения с электрофильными кратными связями.
Вторая глава посвящена исследованиям реакций изоцианидов, соединений с активированной двойной связью (арилизотиоцианатов или бензилиденмалононитрилов) с бензаннелированными азинами (хинолином, изохинолином, фталазином и
фенантридином). Рассмотрена реакция олигомеризации алкилизоцианидов в присутствии бензилиденмалононитрилов.
Третья глава содержит экспериментальную часть.
Работа включает выводы и приложение, в котором приведены данные рентгеноструктурных анализов полученных соединений.
Реакции изоцианидов с соединениями, содержащими кратные связи ОС, С=0, C=N,N=0
Наиболее обширной группой мультикомпонентных реакций, предполагающих образование равновесных интермедиатов, являются реакции с использованием производных алкинов и нуклеофильных изоцианидов. Основой для исследований таких комбинаций послужили многочисленные примеры реакций олигомеризации. Нуклеофильная природа изоцианогруппы подразумевает введение в производные ацетилена электроноакцепторных групп. Обычно вводят сложноэфирные, кетогруппы, а также фторсодержащие заместители в ацетиленах и электронодонорные алифатические и некоторые ароматические заместители в изоцианиды. Реакции нуклеофильных изоцианидов с электронодонорными алкилпроизводными и арилпроизводными ацетиленов неизвестны. Применение электронодонорных или слабо электроноакцепторных групп в алкинах предполагает использование электрофильных изоцианидов. Так, например, реакции нуклеофильных изоцианидов с дифенилацетиленом или диаминоацетиленами не идут. Для увеличения электрофильности изоцианидов в данном случае используют комплексообразование изоцианидов с металлами - никелем или кобальтом [26]. Реакции нуклеофильных дифенилацетилена или производных диаминоацетилена возможны с электрофильными изоцианидами, например 4-нитрофенилизоцианидом [27]. В этом случае не требуется применения катализаторов.
Впервые, предположения об образовании цвиттер-ионых интермедиатов в результате взаимодействия нуклеофильных изоцианидов с электрофильными кратными связями появились в работах, посвященных изучению структур продуктов многочисленных примеров реакций олигомеризации изоцианидов при взаимодействии с электрофильными производными ацетилена (схема 4).
Исследователями было сделано предположение о трех возможных структурах интермедиата 19а, 196 и 19в. Впоследствии, структура циклопропенового интермедиата 19в была поставлена под сомнение: попытки провести реакции по двойной связи с сохранением циклопропанового фрагмента оказались безуспешными. В рассмотренных далее работах фрагменты интермедиатов 19а и 196 были зафиксированы в структурах мультикомпонентных продуктов.
При взаимодействии диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД) 18а с алкилизоцианидами Зб-г были получены продукты олигомеризации 21а-в и 22а-в (схема 5) [28]. В олигомеризации принимает участие только ацетилен; соединения, в структуре которых присутствовали бы один фрагмент ацетилена и два фрагмента изоцианида не были зафиксированы.
Реакции проводятся в мягких условиях, что, по-видимому, исключает некоторые побочные неконтролируемые процессы. Лимитирующей стадией развивающегося процесса полимеризации может считаться образование цикла, которое завершает рост цепи и дальнейшее развитие полимеризации. Из двух структур интермедиата в реакцию вступает лишь предполагаемая цвиттер-ионная 20а-в (по типу 19а), вероятно, как наиболее устойчивая в реакционной смеси по сравнению с возможной карбеновой структурой (типа 196). Фрагмент интермедиата 20а-в включается в структуру полученных продуктов 21а-в и 22а-в. Интересно также образование второго олигомера 22а-в в рассматриваемой реакции. Это соединение было получено неожиданно и вызвало дополнительные исследования в области химии электрофильных ацетиленов и изоцианидов. Практически, производное фурана 22а-в было получено при взаимодействии трех различных органических соединений: ацетилена, изоцианида и сложного эфира. Данный факт может служить примером для изучения и моделирования в будущем новых мультикомпонентных синтезов, использующих подобный механизм. Известно, что производные 2-пропин-1-илфуранов применялись в качестве антибиотиков в середине 20 века [29]. Выходы обоих изомеров 21а-в и 22а-в достигают 40%, поэтому они могут использоваться для направленного синтеза необходимых производных.
Структуры образующихся олигомеров позволяют предположить возможность дальнейших реакций. Например, продукты олигомеризации 21а-в и 22а-в способны продолжить олигомеризацию в условиях реакционной смеси (схема 6). Наиболее вероятна в данном случае реакция этих соединений с самым активным компонентом реакционной смеси интермедиатом 20а-в. Это подтверждается образованием соолигомеров содержащих в своем составе фрагменты трех молекул эфира и двух молекул изоцианида 23а-в с выходом 26% [30] и 24а-в, с выходом 50% [31, 32]. которых можно менять направление олигомеризации, превращать олигомеризацию в соолигомеризацию с целью простого синтеза сложных циклических систем. Выходы целевых продуктов по таким реакциям не превышают 50%, что объясняется образованием множества конкурентных продуктов олигомеризации, а также появлением нежелательных процессов полимеризации. Представленные реакции соолигомеризации способны наглядно продемонстрировать тесную взаимосвязь с мультикомпонентными реакциями. В случае присоединения производных ацетилена и изоцианида в соотношении 3 : 2 в реакцию вступают несколько соединений, принадлежащих к различным классам органических веществ, с образованием соединения, в составе которого присутствуют фрагменты трех исходных реагентов. Механизм взаимодействия включает в себя образование равновесного интермедиата 20а-в из ДМАД 18а и изоцианида Зб-г. Третьим компонентом является первичный продукт олигомеризации (21а-в или 22а-в), который выводит из реакционной смеси интермедиат, из которого он сам был ранее получен в этой же реакционной смеси. Мы предполагаем, что уже на основании этих данных можно спроектировать трехкомпонентную реакцию, в которой будут принимать участие соединения подобные продуктам олигомеризации 21а-в или 22а-в, в качестве третьих агентов в реакции с ДМАД 18а и алифатическими изоцианидами Зб-г.
Интересный продукт олигомеризации 28 был получен при замене метоксикарбонильных групп в ацетилене на бензоильные группы (схема 7). Принимая участие в стабилизации интермедиатов, такие группы проявили способность к внутримолекулярному взаимодействию [33].
Взаимодействие изоцианидов с изотиоцианатами
В качестве заключения можно сделать вывод о том, что рассмотренные реакции олигомеризации являются мультикомпонентными процессами. Один из реагентов образует равновесный интермедиат и сам же выполняет роль третьего реагента, фиксирующего такой интермедиат. При этом равновесие реакции смещается в сторону образования устойчивого олигомера. Высокие выходы по таким реакциям указывают на селективность взаимодействия реагентов, на доминирующее участие лишь одного равновесного интермедиата из множества возможных. На ход олигомеризации оказывает влияние природа растворителя. В полярных апротонных растворителях взаимодействие проходит более полно, чем в неполярных. Влияние температуры, при которой проводится синтез, имеет несколько другой характер, по сравнению с классическими двухкомпонентными реакциями. Подобрать оптимальную температуру для проведения того или иного синтеза можно лишь экспериментально.
Простой синтез представителей различных классов органических соединений дополняется также возможностями разнообразить реакции олигомеризации путем влияния на количество участвующих в реакции молекул или путем введения в реакционную смесь третьих реагентов. Теоретически, любая подобная олигомеризация может быть расширена до полноценной мультикомпонентной реакции, путем проведения реакции в присутствии третьих реагентов. Выбор таких реагентов следует из структуры предполагаемого равновесного интермедиата.
Первые сведения о мультикомпонентных реакциях были опубликованы в работах посвященных реакциям олигомеризации. Во многих случаях, мультикомпонентные продукты были получены при проведении реакций олигомеризации и являлись неожиданными для исследователей. Так, например, при проведении реакции олигомеризации изоцианидов За-в в протонных растворителях были получены первые мультикомпонентные продукты, включающие в свой состав фрагменты двух реагирующих веществ и растворителя (схема 10) [34]. Исследование таких первых мультикомпонентых продуктов стали основой для последующих комбинаторных синтезов.
При проведении реакции между перфторбут-2-ином 18в и изоцианидами За-в в этаноле какие-либо продукты олигомеризации выделены не были. В результате образуются трехкомпонентные продукты присоединения 37а-в и 38а-в, в состав которых входят фрагменты реагентов и растворителя (спирта). Из двух возможных путей присоединения молекулы спирта реализуются обе возможности, что следует из изучения структур трехкомпонентных продуктов. Порядок связей в соединениях 37а-в и 38а-в предполагает участие двух возможных равновесных интермедиатов: цвиттер-ионного и карбенового 29а-в. Соответствующие продукты были получены примерно с равными выходами (около 35% для каждого). По мнению авторов, этанол в реакции выполняет роль слабой О-Н кислоты. Спирт не способен реагировать с изоцианидами или производными ацетиленов. Реакция протекает лишь с предполагаемым интермедиатом 29а-в. Спирт не может оказывать каталитическое действие в качестве кислоты, что является важным отличием от реакций Уги и Пассерини (схема 1) в которых широко используются именно активирующие свойства протона кислоты. Структура продуктов реакции позволяет предположить строение участвующих в реакции интермедиатов, фрагменты которых зафиксированы молекулой спирта в соединениях 37а-в и 38а-в.
Известны трехкомпонентные продукты присоединения, полученные при участии эфиров пропиоловой и метилпропиоловой кислоты 18д,е, алкилизоцианидов Зб,в и метилового спирта с образованием призводных иминоэфиров 41а-г (схема 11) [36]. Данная реакция была обнаружена при исследованиях олигомеризации эфиров 18д,е и изоцианидов Зб,в в различных средах. Используемый ацетилен 18д,е гораздо менее электрофилен по сравнению с ДМАД 18а.
Замена одной сложноэфирной группы на электронодонорный заместитель отражается на активности производного ацетилена и, следовательно, на условиях проведения взаимодействия. Реакция проводится в достаточно жестких условиях: в запаянной ампуле при нагревании до 110С в течение 20 часов. Возможные кетениминные аддукты 42а-г не были выделены авторами исследования. Причинами могут быть стерические затруднения, создаваемые сложноэфирной группой для образования кетен-иминного аддукта в интермедиате 39а-г. При проведении реакции в трет-бутаноле были выделены лишь продукты олигомеризации 43а-г, равно как и при использовании апроторнных растворителей. Стерически объемный заместитель трет-буттола исключает возможность реакции ОН - группы. Таким образом, можно предположить причины, которые влияют на возможность образования двух различных продуктов присоединения 41а-г или 42а-г. Помимо стерических факторов, играют роль активность нуклеофила, атакующего интермедиат, и активность двойной связи интермедиата 40а-г. В большинстве подобных реакций образуется смесь продуктов присоединения по обоим реакционным центрам цвиттер-иона 40а-г. Поскольку в описываемой реакции происходит избирательное присоединение спирта, она может быть использована для синтеза а,Р- ненасыщенных иминоэфиров подобных 41а-г. Образование таких, достаточно сложных производных достигается в одну стадию из простых и доступных исходных реагентов.
В дальнейшем, мультикомпонентные реакции с участием спиртов получили интересное развитие при использовании аналогов виниловых спиртов (схема 12) [37].
Изучение влияния орто- пара-заместителей в изотиоцианатах на ход реакции
Аналогично алкенам многие карбонильные соединения способны вступать в реакции с изоцианидами. Наиболее простым примером может служить работа по изучению взаимодействия ацетальдегида 1а или ацетона 16 с циклогексилизоцианидом Зв (схема 28) [57]. Электрофильности связи С=0 недостаточно для взаимодействия с нуклеофильным изоцианидом. Активность карбонильной группы также несколько снижается из-за присутствия метальных заместителей за счет их индуктивных эффектов. Трудности подобного рода легко преодолимы введением в реакцию каталитических количеств кислоты Льюиса. Если в реакции была бы использована протонная кислота, то взаимодействие приводило бы к образованию классических продуктов Пассерини (соединение 12, схема 1), содержащих в своем составе фрагменты изоцианида, карбонильного реагента и кислоты. Для избежания побочных реакций полимеризации, к которым особенно склонны изоцианиды в кислой среде, взаимодействие проводится при пониженной температуре. Выходы оксетановых аддуктов 87а,б достигают 60%, поэтому они могут с успехом использоваться для синтеза аналогов природных а-оксикислот [58]. Необходимо отметить, что наряду с ожидаемым оксетановым аддуктом 87а,б образуется продукт соолигомеризации 88а,б. Вероятно, оксетановый аддукт 87а,б (или его равновесная цвиттер-ионная структура, существование которой в присутствии кислоты вполне объяснимо) взаимодействует с цвиттер-ионом 86а,б с образованием семичленного циклического продукта реакции 88а,б. Выход такого производного ничтожно мал: он был лишь зафиксирован в смеси продуктов. Процессы со-олигомеризации распространены при применении электрофильных ацетиленов, однако для реагентов содержащих двойную связь, со-олигомеризация с изоцианидами является редкостью.
Интересно отметить, что при использовании ароматических изоцианидов или ароматических альдегидов или кетонов, реакция не останавливается на образовании оксетанового аддукта. В присутствии кислоты Льюиса в реакцию вовлекаются ароматические группы с раскрытием оксетанового цикла, что может лишний раз подтвердить его ценность в качестве полупродукта. Так, при применении производных ацетофенона либо бензофенона 1 в реакции с /ире/и-бутилизоцианидом 36 были получены производные индолов 89 [59, 60]. Из-за присутствия в реакционной смеси катализатора остановить реакцию и выделить соответствующий оксетановый аддукт 87 не удается. Реакция приводит к образованию производного З-Н-индола 90а, третье положение которого формирует карбонильная группа циклогексаном 1в. Эта закономерность нашла применение в синтезе спиро-соединений [61]. Выход целевого продукта 90а составил 40%, что может свидетельствовать о возможности применения данного метода в качестве простого способа синтеза производных индола. Авторы отмечают, что получение целевого продукта 90а сопровождается образованием множества других соединений неустановленного состава. Серьезным ограничением для данного типа реакций является необходимость использования абсолютных растворителей и строгий контроль количества катализатора. При изучении границ применимости таких реакций исследователями проводились опыты с различными карбонильными производными и были использованы различные группы в ароматическом кольце изоцианида. Так, при применении метилэтилкетона 1г и шра-метоксифенилизоцианида Зл, наряду с ожидаемым производным З-Я-индола 906 был получен ациклический продукт присоединения 91 [62]. Конкурирующая реакция предполагает участие этильного заместителя оксетана 87г, а не 4-метоксифенильной группы изоцианида Зл.
по синтезу производных индола, которые широко применяются в медицине [63, 64]. Выход ациклического продукта мал, но факт его образования может сыграть важную роль в дальнейших направленных синтезах при вариациях заместителей участников и условий проведения реакций. Другие методы синтезов 3-Я индолов не столь пластичны, однако позволяют синтезировать необходимые продукты с большими выходами [65, 66, 67.].
В целом, рассматривая приведенные процессы олигомеризации, можно отметить миграцию атома кислорода от карбонильной группы исходного реагента к атому углерода изоцианогруппы с образованием амидного заместителя. Оксетановые аддукты, оказались ценными полупродуктами для синтезов различных биологически активных веществ. Гидролиз в кислой среде оксетановых продуктов широко используются для синтезов аналогов адреналина [68]. Примерами использования оксетанов могут служить их реакции с органическими кислотами [69], с хлороводородом [70] или гидролиз в воде в присутствии кислот [61].
Интересные результаты были получены в реакции фторированных кетонов 1д,е с циклогексилизоцианидом Зв (схема 32) [71]. Ожидаемый в таких реакциях оксетан 87д,е или продукт его трансформации не образуется. К предполагаемому цвиттер-ионному интермедиату 92а,б присоединяется еще одна молекула кетона, а не изоцианида, как показано на схеме 32, с образованием производного иминодиоксолана 93а,б. Реакция проводится при пониженных температурах и в отсутствии каких-либо катализаторов. Это легко объяснимо высокой электрофильностью карбонильного углерода, возникающей за счет отрицательных индуктивных эффектов фторированных заместителей. Возможно, в отсутствии кислотного катализатора реакция меняет направление и в олигомеризацию вступает кетон 1д,е а не изоцианид Зв.
Исследование трехкомпонентнои реакции между изоцианидами, бензилиденмалононитрилами и хинолином
Известно, что изоцианиды способны проявлять свойства циклизующих агентов, при взаимодействии с диполярными соединениями [96]. С целью функционализации ази-нов нами предполагалось применение изоцианидов именно в этом качестве в реакциях с биполярными производными азометинилидов. Известно, что при действии триэтиламина на соли изохинолиния 154а,б наблюдается образование азометинилидов 155а,б, которое характеризуется образованием соответствующей соли триэтиламина и изменением окраски реакционной среды. Аддукты 155а,б могут реагировать в качестве 1,3- или 1,5- диполей с изоцианогруппой, что повышает вероятность образования предполагаемых продуктов присоединения (156а-г или 157а-г). 7ре/я-бутилизоцианид 36 проявляет только нуклеофильные свойства углерода изоцианогруппы, поэтому он может вступать во взаимодействие только с катионным центром аддукта 155а,б. В 4-бромфенилизоцианиде Зо атом углерода изоцианогруппы может проявлять как нуклеофильные, так и электрофильные свойства, что свойственно для ароматических изоцианидов [1]. В случае, если катионный центр аддукта 155а,б окажется не реакционноспособным, то, предполагалось, что реализуется взаимодействие 4-бромфенилизоцианида с анионным центром.
Взаимодействие проводилось при комнатной температуре в метаноле. Реакция начинается после добавления триэтиламина к смеси соли 154а,б и изоцианида Зб,о. В результате экспериментов были получены неразделимые смеси множества продуктов неизвестного строения. В масс-спектрах таких смесей нет сигналов, которые можно было бы отнести к пикам молекулярных ионов продуктов присоединения 156а-г или 157а-г. По нашему мнению, во взаимодействии принимают участие только азометинилиды 155а,б, которые вступают в неконтролируемые межмолекулярные реакции.
Следует более подробно рассмотреть трехкомпонентную реакцию, которая была представлена на схеме 17 [46]. Авторы работы полагают, что при взаимодействии между изохинолином 59 и ДМАД 18а образуется цвиттер-ионный интермедиат 60, который представляет собой равновесный азометинилид. Имин 576 взаимодействует с таким ин-термедиатом, выводя его из равновесия, что приводит к образованию стабильного продукта 61. Фрагмент предполагаемого интермедиата 60 сохраняется в структуре производного 61.
Интермедиат 60 рассматривался нами как аналог азометинилидов 154а,б, который можно было бы использовать в реакциях с изоцианидами. Следует отметить, что при замене имина 576 на /ярш-бутилизоцианид 36 или 4-бромфенилизоцианид Зо в реакциях с изохинолином 59 и ДМАД 18а наблюдается осмоление реакционной смеси. Реакции были проведены в условиях, которые были предложены авторами оригинальной работы, при комнатной температуре в среде диметоксиэтана. С помощью масс-спектрометрии не удалось зафиксировать пики молекулярных ионов трехкомпонентных продуктов присоединения. Нами было сделано предположение, что взаимодействие изохинолина 59 возможно не только с ДМАД 18а, но и с другими электрофильными ненасыщенными соединениями, такими как гетерокумулены 158 или соединения с электрофильной двойной связью 66 (схема 60).
В результате таких двухкомпонентных реакций возможно образование соответствующих равновесных азометинилидов 159 или 160, которые предполагалось вводить в реакции с изоцианидами. Целью нашей работы являлось проведение дополнительных исследований с целью вовлечения изоцианидов в реакции присоединения с азометинилидами 159 или 160. Был проведен ряд трехкомпонентных реакций, в которых применялись изохинолин или его производные, электрофильные гетерокумулены или соединения с двойной связью и различные изоцианиды.
Для исследований было выбрано несколько различных электрофильных гетероку-муленов, которые, как мы полагаем, способны образовывать аналоги азометинилидов с изохинолином 129. Изоцианиды предполагалось применять в качестве циклизующих агентов, которые взаимодействовали бы с равновесными азометинилидами и смещали равновесие в сторону образования продукта. При проведении трехкомпонентной реакции между изохинолином 59, изоцианидами Зб,о и дифенилкетенимином 128д были получены продукты олигомеризации 162а,б с выходами не превышающими 20% (схема 61).
Фрагмент изохинолина 59 отсутствует в структуре олигомера 162а,б. Возможно, изохино-лин 59 оказывает лишь каталитическое влияние на ход взаимодействия. Интересно отметить, что ключевым интермедиатом является 129в,г, а не предполагаемый азометинилид 161а,б. Фрагмент интермедиата 129в,г сохраняется в структуре соответствующего продукта олигомеризации. Кроме олигомеров 162а,б была получена смесь соединений, выделить индивидуальные продукты из которой не удалось. Масс-спектрометрический анализ таких смесей показал, что в них нет ожидаемых продуктов присоединения изохинолина, гетерокумулена и изоцианида. Использование дифенилкетена 121а в реакции с изоцианидами Зб,о и изохинолином 59 также приводит к олигомеру, в структуре которого нет фрагмента изохинолина. Образование такого олигомера рассмотрено на схеме 47. Если проводить реакцию изохинолина и изоцианидов с сероуглеродом, который был выбран в качестве гетерокумулена, образование каких-либо продуктов взаимодействия не наблюдается. Вероятно, это связано с низкой активностью сероуглерода, который не реагирует с нуклеофильными изохинолином или изоцианидом. Из реакционной смеси были выделены только исходные реагенты. В реакции между изоцианатами, изохинолином и изоцианида-ми наблюдается образование множества продуктов неустановленного состава. В реакциях с изохинолином и изоцианидами использовались ароматический фенилизоцианат и алифатический этилизоцианат. Взаимодействие проводилось в мягких условиях, при комнатной температуре в среде безводного ацетонитрила. В масс-спектрах полученных смесей не удавалось зафиксировать пики молекулярных ионов трехкомпонентных продуктов присоединения. Вероятно, изохинолин, при взаимодействии с изоцианатами, вызывает их неуправляемую полимеризацию.
В отличие от изоцианатов взаимодействие изохинолина и изоцианидов с изотио-цианатами проходит более избирательно. Фенилизотиоцианат 136в в реакции с изохинолином 59 и 7Я/?е/и-бутилизоцианидом 36 приводит к образованию соединения в состав которого входят фрагменты всех трех исходных реагентов (схема 62).
