Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор. Получение, свойства винилсульфонов и их использование в синтезе простаноидов 6
1.1. Синтезы винилсульфонов 8
1.1.1. Подход с использованием 1,2-функционализации олефинов и 1,3-диенов 8
1.1.2. Подход с использованием внутримолекулярной циклизации линейных сульфонов 16
1.1.3. «Окислительный» метод 17
1.2. Химические свойства винилсульфонов 20
1.2.1. Циклизация линейных винилсульфонов 21
1.2.2. Реакции Дильса-Альдера 22
1.2.3. Реакции присоединения к -оксигенированным винилсульфонам 23
1.2.4. 8к2'-Функционализация -замещенных циклопентенилсульфонов 26
1.2.5. Присоединение модифицированных "мягких" анионов к винилсульфонам 27
1.2.6. Присоединение гетеронуклеофилов 30
1.3. Применение винилсульфоновой стратегии в синтезе простаноидов 32
1.3.1. Полный синтез простагландина Е2 33
1.3.2. Полный синтез (+)-карбациклина 34
1.3.3. Синтез арен-сочлененных аналогов простациклина 36
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов 38
2.1. Синтез и реакции 2-хлор-3-фенилтио-4,4-этилен диоксициклопент-2-ен-1-она 40
2.2. Синтез и реакции 2-хлор-З-фенилсульфонил--4,4-этилендиоксициклопент-2-ен-1 -она 44
2.3. Синтез и реакции 2,5-дихлор-З-фенил сульфонил-4,4-этилендиоксициклопент-2-ен-1 -она 52
2.4. Использование хлорциклопентенонов в синтезе карбануклеозидов новой топологии 59
2.5. Биологическая активность синтезированных соединений 63
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 64
3.1. К разделу 2.1. Синтез и реакции 2-хлор-З-фенилтио--4,4-этилендиоксициклопент-2-ен-1 -она 64
3.2. К разделу 2.2. Синтез и реакции 2-хлор-З-фенилсульфонил--4,4-этилендиоксициклопент-2-ен-1 -она 68
3.3. К разделу 2.3. Синтез и реакции 2,5-дихлор-З-фенилсульфонил--4,4-этилендиоксициклопент-2-ен-1 -она 76
3.4. К разделу 2.4. Использование хлорциклопентенонов в синтезе карбануклеозидов новой топологии 86
Выводы 89
Список литературы 91
Приложение 105
- Подход с использованием внутримолекулярной циклизации линейных сульфонов
- Присоединение модифицированных "мягких" анионов к винилсульфонам
- Синтез и реакции 2,5-дихлор-З-фенил сульфонил-4,4-этилендиоксициклопент-2-ен-1 -она
- К разделу 2.2. Синтез и реакции 2-хлор-З-фенилсульфонил--4,4-этилендиоксициклопент-2-ен-1 -она
Введение к работе
Циклопентеноновые блоки находят широкое применение в синтетической практике (реакции сопряженного 1,4-присоединения нуклеофилов, синтез простаноидов по схеме тройного конвергентного сочетания, компоненты в реакциях Дильса-Альдера, Бейлиса-Хильмана и др.). Очевидно, что синтетический потенциал циклопентеноновых синтонов может быть значительно расширен путем изменения функционализации аф-ненасыщенного фрагмента. Наличие в фенилсульфонилсодержащих хлорциклопентенонах разнотипно функционализированной двойной связи (sp -СІ и S02Ph), кетонной, кетальной и sp -С1-функций не только обеспечивает высокую активацию молекулы, но, в отличие от родоначальных циклопентенонов, открывает новые возможности в использовании винилсульфоновой стратегии, Хек-типа реакций кросс-сочетания, AdNE-замещения, реакций Дильса-Альдера и др. Исследования, направленные на раскрытие синтетического потенциала этих соединений безусловно актуальны и представляют научный и практический интерес.
Работа выполнялась в сооответствии с планами научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме «Синтез и исследование хлорсодержащих циклопентаноидов и родственных структур, модифицированных простаноидов, таксоидов, эпотилонов и их аналогов» (№ государственной регистрации 01.20.00 13595) при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (№№ 99-03-33247а, 02-03-32594а) и гранта Федеральной Целевой программы «Интеграция науки и высшего образования России на 2002-2006 годы» (проект № 3 0 344).
Подход с использованием внутримолекулярной циклизации линейных сульфонов
Окислительные методы получения сульфонов и сульфоксидов из сульфидов удобные, недорогие и довольно простые из-за чего широко используются на практике, и как следствие, в литературе описано много способов окисления с использованием самых разных реагентов: ЫаВОз, NaCI04, Са(СЮ)2, H5I06/[MnIV-MnIV-(pi-0)3L2](PF6)2, KHS05, HN03, (NH4)2Ce(N03)6, NaI04, Mn02, KMn04, Ru04, CF3CO3H, -C4H902H, 3-CIC6H4CO3H, [(«-C4H9)4N]-HS05, диметилдиоксиран, N-метилморфолиноксид с Os04 [31]. К сожалению, многие из этих веществ не подходят для мало- и крупнотоннажных синтезов в виду их высокой стоимости и образования побочных экологически опасных продуктов. Один из самых эффективных и доступных окислителей широко применяемый для получения сульфоксидов и сульфонов - водный раствор перекиси водорода концентрации 60% и менее.
Окисление перекисью водорода. Описаны реакции сульфидов с 30% раствором Н202 в различных растворителях в присутствии катализаторов [31, 32] и без них. Проведенные исследования показали, что как ароматические так и алифатические сульфиды достаточно химически активны и хорошо окисляются до сульфонов при использовании катализаторов. Такие заместители как Ж -группы в ароматическом кольце или даже два четвертичных алкильных заместителя не влияют на способность к окислению этих соединений. Реакции хемоселективны, при описываемых условиях реагирует только сульфидная группа, а остальные функциональные группы инертны [31].
Окисление дибутилсульфида и метилфенилсульфида эквимолярными количествами Н2О2 (30%-ный раствор) в отсутствии катализаторов легко в мягких условиях (35С) с количественными выходами приводит к соответствующим сульфоксидам. Использование катализаторов в данных реакциях и понижение температуры до 0С позволяет сократить время реакции, но ведет к снижению селективности и выхода целевого продукта. Дифенилсульфид показал себя менее активным: без катализатора конверсия его не превышала 2% даже при использовании 2.5 экв. окислителя и нагревании до 50С, в тоже время он реагирует с 1.2 экв. 30% Н2О2 в присутствии вольфрамового катализатора при 25 С в течение 3 часов, давая дифенил сульфоксид с выходом 61% и дифенилсульфон (21%). Взаимодействие всех трех сульфидов с 2.5 экв. Н2О2 в присутствии катализатора при температурах до 50С приводит к получению сульфонов с выходами 87-99%.
Отдельные эксперименты показали, что в обоих случаях, т.е. для получения и сульфонов и сульфоксидов необходимо использование ванадиевых катализаторов (для дифенилсульфида), а превращения сульфоксидов в сульфоны протекают без катализаторов.
Окисление надкислотами. -Оксигенированные винилсульфоны получают окислением соответствующих аллилсульфидов действием надкислоты и последующими реакциями раскрытия эпоксидного кольца эпоксисульфонов. Так, авторы [33] окислением 2,3-эпоксисульфида 62 м-хлорнадбензойной кислотой (2.5 экв.) и эпоксид-аллильной перегруппировкой эпоксисульфона 63, протекающей при действии ДБУ синтезировали винилсульфон 64 [33] (схема 13). Исследовано окисление целого ряда сульфидов разного строения периодной кислотой Н5Юб в пиридине с использованием в качестве катализатора двухъядерного комплекса марганца [35]. В результате разработан селективный способ получения сульфонов с хорошими выходами. Интересно, что катализатор может использоваться до 10 раз не теряя своей активности.
Реакции окисления сульфидов до сульфоксидов являются проблемными в виду образования наряду с желаемыми веществами продуктов полного окисления - сульфонов. Поэтому исследование этих реакций направлено на разработку новых методов окисления. Для селективного получения сульфоксидов известно применение такого реагента как Ві(МОз)з 5Н20 [36]. Авторы описывают удобный недорогой и технологичный способ получения целевых продуктов с использованием этого окислителя. Селективное окисление сульфидов водным раствором диоксида хлора (4-5 гл") без растворителя проходит практически с полной конверсией и количественным выходом сульфоксидов (95-97%) [37]. При барботировании CIO2 воздухом в раствор диоктилсульфида в дихлорметане при 20С получен сульфоксид с выходом 90%.
Также разработаны удобные способы получения сульфоксидов: с применением электрохимического окисления [38] и метод окисления на твердой подложке из силикагеля при микроволновом облучении, которое играет роль катализатора [39].
Таким образом, мы рассмотрели основные наиболее распространенные способы получения винилсульфоксидов и винилсульфонов - целевых молекул для использования в синтезе биологически активных соединений, и в частности, простагландинов по схеме трехконвергентного сочетания. Кроме того, сами сульфиды, винилсульфоксиды и винилсульфоны представляют практический интерес, так как известно много природных соединений и их аналогов, относящихся к классам этих соединений и обладающих широким спектром биологической активности. Например, описаны природные [40] и синтетические сульфиды, сульфоксиды и сульфоны, обладающие широким спектром биологической активности, в частности, фунгицидным, противовирусным [41], а также противовоспалительным действием [42].
Присоединение модифицированных "мягких" анионов к винилсульфонам
Широкий спектр биологической активности, проявляемый простагландинами (ПГ), в сочетании с отсутствием хороших природных источников, с одной стороны, и побочными эффектами природных простагландинов с другой, создали предпосылки для разработки полного синтеза как нативных, так и более перспективных для практического применения в медицине и ветеринарии синтетических аналогов простагландинов.
Разработаны и внедрены в практику несколько стратегий полного синтеза этих соединений [81-83]. Одним из наиболее эффективных и технологичных является трехконвергентныи подход, суть которого состоит в образовании one pot С -С и С -С связей посредством последовательного присоединения легко доступных реагентов к подходящим образом активированному циклопентеноновому ядру [84-87]. Первоначально усилия исследователей были направлены на изучение возможностей использования в качестве акцептора для подобного рода последовательности сопряженного присоединения/алкилирования - 4-алкоксициклопентен-2-ен 1-она [88, 89]. Однако, хотя сопряженное присоединение протекает хорошо, последующее алкилирование енолята обычно проходит неудовлетворительно. Как следует из литературных данных [6] винилсульфоны имеют ряд преимуществ перед циклопентенонами, в связи с чем были предприняты исследования по разработке путей их синтеза. Известен способ получения хирального аминовинилсульфона на основе циклопентадиена [28]. Недостатком трехконвергентного синтеза с использованием этого винилсульфона является необходимость после присоединения/алкилирования генерации 9-кетофункции, что значительно снижает технологичность данной синтетической схемы. Целью данного исследования явились синтез новых циклопентеновых сульфонов 3 и 4 по схеме 1 с использованием в качестве исходного соединения гексахлорциклопентадиена (ГХЦПД) - ранее крупнотоннажного продукта нефтехимических производств и изучение возможностей их применения в направленных синтезах биологически активных циклопентаноидов. Работа является продолжением цикла исследований, проводимых в лаборатории синтеза низкомолекулярных биорегуляторов ИОХ УНЦ РАН по изучению химии и аспектов применения в синтезе биологически активных веществ, оригинальной серии полученных из ГХЦПД хлорсодержащих циклопентенонов.
В подходах к простагландинам представлялось перспективным использование в качестве винилсульфона соединения 5. В этом случае становится возможным присоединение к активированной фенилсульфонильной группой циклопентеновой двойной СВЯЗИ 0-ЦЄПИ простагландина с участием виниллитиевого интермедиата 6 причем, после one pot алкилирования промежуточного сс-фенилсульфонильного карбаниона аллилиодидом 7 снятие кетальной защиты осуществляется в стандартных условиях кислотного гидролиза [90]. Кроме того, в отличие от купратов при использовании виниллитиевых реагентов 6 стадия алкилирования образующихся жестких промежуточных а-сульфонилкарбанионов аллилиодидом 7 должна протекать быстрее и с более высокими выходами. Поэтому для последующей разработки вариантов трехконвергентного подхода к простагландинам было запланировано получение ключевого модифицированного производного гидроксициклопентенона 5. Другое возможное направление использования блоков 1-4 - это конструирование на их основе структур карбануклеозидов нового типа - потенциальных антивирусных средств. В нижеприведенной схеме для реакционноспособных блоков 1-4 и нуклеиновых оснований (урацил и его производные) достаточно четко просматриваются возможные варианты взаимодействия (реакции замещения: AdNE-, SN2, ПО Мицунобу и др.).
Ключевым синтоном в синтезе кеталя фенилсульфонилциклопентенона 4 выбран доступный из диметокситетрахлорциклопентадиена [91, 92] дихлорциклопентенон 2 [93, 94] (схема 3), который, как было показано ранее легко вступает в реакции с различными С- и гетеронуклеофилами по AdNE-механизму [95].
Согласно выбранной нами методологии синтеза винилсульфона 5, первоначально из дихлоркетона 2 взаимодействием с PhSNa в МеОН с хорошим выходом получен фенилтиоциклопентенон 8. Минорным продуктом в этой реакции являлось бис-тиопроизводное 9 («10%), выход которого увеличивался до 25% при использовании в качестве основания NaH в ТГФ. Строение соединений 8 и 9 однозначно следует из данных спектров ЯМР Н и 13С. Дополнительным доказательством строения дисульфида 9 стало получение кислотным гидролизом дикетона 10, спектр ЯМР 13С которого кроме сигналов ароматического фрагмента содержит только три сигнала [132.1 (С2), 169.52 (С5) и 195.53 (С7)], что свидетельствует о симметричности его строения.
Синтез и реакции 2,5-дихлор-З-фенил сульфонил-4,4-этилендиоксициклопент-2-ен-1 -она
Быстрая адаптация организма к существующим лекарствам обуславливает необходимость поиска новых аналогов и осуществления их синтеза, в связи с чем, карбануклеозиды в последние годы стали объектом пристального внимания химиков-фармацевтиков.
При рассмотрении молекулы карбануклеозидов видно, что в ней присутствуют два связанных структурных фрагмента: нуклеозидный и циклопентановый, причем, как показал анализ литературы по их синтезу, наибольшей модификации подвергался циклопентановый фрагмент [122-126].
В этой связи, а также принимая во внимание способность исследуемых хлорциклопентенонов легко вступать в реакции с различными гетеронуклеофилами, в частности, и с N-нуклеофилами [93], циклопентеноновые блоки \-4 казались подходящими объектами для введения в реакцию с нуклеиновыми основаниями с целью выхода к новым типам полигетерофункционализированных карбануклеозидов. Предполагалось, что в конкретном случае, С1- и PhSC - модифицированные высокоактивные циклопентеноновые блоки могли бы реагировать и с такими слабыми N-нуклеофилами, какими являются нуклеиновые основания, в частности с запланированными урацилом и его производными. Следует отметить, что для циклопентенонов возможны два основных направления реакций, включающих АсІмЕ-замещение . -связанных атома С1 или SC Ph-группы и 8м2-замещение прикарбонильного sp3-CL
Планируя эти исследования мы преследовали три цели: во-первых, расширение синтетического потенциала исходных І, 2 и базовых 3, 4 циклопентенонов; во-вторых, и установление их структуры и биологической активности. По нашему мнению, наличие в молекуле двух фармакофорно-активных фрагментов должны обеспечить ей высокую и интересную биологическую активность.
Первоначально было изучено взаимодействие урацила с исходным трихлореноном 1. Поскольку урацил является слабым нуклеофилом, то для более полного протекания реакции в качестве основания мы использовали гидрид натрия. Эксперимент показал гладкое протекание А(УЕ-типа реакций замещения, однако в ходе его проведения мы столкнулись с некоторыми трудностями. Из-за плохой растворимости урацила в большинстве органических растворителей для создания гомогенной среды в качестве сорастворителя добавляли ДМСО, что, однако, осложнило процесс выделения и очистки целевого продукта. Оказалось, что хроматографическая подвижность (Rf) ДМСО, урацила и продукта почти одинаковы, из-за чего выделение продукта в чистом виде хроматографированием на колонке с силикагелем было весьма затруднительным. Кроме того, ввиду низкой, сравнимой с урацилом, растворимостью полученного аддукта, при хроматографической очистке смесь наносили на колонку в виде суспензии, что также отрицательно влияло на качество разделения продуктов.
Более удобной оказалась другая методология проведения реакции, а именно кипячение исходного субстрата с урацилом (1.5 экв.) в среде водной щелочи и последующая перекристаллизация выпадавшего в процессе реакции кристаллического аддукта из водного МеОН. В результате этой модификации целевое соединение 63 получили с выходом 67%. Примечательно, что дихлоренон 2 и в этом случае оказался менее активным: сравнимый выход аддукта 64 был достигнут за 18 ч. Используя данный метод взаимодействием хлоренона I с 5-бромурацилом с выходом 60% было выделено бромпроизводное 65. Среди значительного числа разнообразных синтезированных карбануклеозидов есть пример карбааналога, содержащего фенил сул ьфонильную группу [70]. Взаимодействие урацила с фенилсульфонилзамещенными хлоренонами 3 и 4 ввиду наличия в них двух реакционных центров предполагало возможность образования двух продуктов, что и было подтверждено выделением из реакционной смеси продуктов замещения как винильного атома С1, так и S02Ph-rpynnbi в соотношении 3:1. Интересно, что в отличие от вышеописанных реакций этих соединений с С-нуклеофилами, наблюдалось преимущественно образование продуктов замещения винильного атома С1 - винилсульфонов 66 и 67.
Структура полученных соединений установлена на основании данных ИК-, ЯМР Н и 13С спектров, а также элементного анализа. О N-1 -замещении урацильного цикла в синтезированных аддуктах 63-67 свидетельствуют, находящиеся в очень слабом поле (8-11 м.д.) синглетные сигналы протонов аминогрупп в их спектрах ЯМР !Н. Таким образом, в результате реакций хлорциклопентенонов 1.-4 с урацилом и 5-бромурацилом получены соответствующие 3- и 2-урацильные производные. Наиболее активными в данном процессе проявили себя 2,5-дихлор-3-фенилсульфонил- и 2,3,5-трихлор-4,4-этилендиоксициклопент-2-ен-1-оны 1 и 3, что, очевидно, связано с активирующим влиянием sp3-C\ при С5. Разработанный вариант взаимодействия хлорциклопентенонов с урацилом и производными является практичным и представляется эффективным способом конструирования структур новых «р2-связанных» карбануклеозидов, а сочетание в их структуре фармакоформных фрагментов - урацильного и хлорциклопентенонового - позволяет надеяться на проявление интересных биологических свойств. 2.5. Биологическая активность синтезированных соединений В лаборатории по изучению механизмов регуляции факторов персистенции микроорганизмов Института клеточного и внутриклеточного симбиоза УрО РАН (г. Оренбург) некоторые из синтезированных соединений (3, 4, 8,42 и 63) были исследованы на антиоксидантную активность (АОА). Определение АОА осуществлялось на анализаторе «Цвет Яуза-01-АА» амперометрическим способом. Полученные значения АОА (АОА - это относительная величина, измеряется относительно стандартного окислителя) были измерены для 1% растворов; в качестве стандарта использовался 1% раствор кверцитина, известного сильного антиоксиданта. Значения АОА приведены в пересчете на сухое вещество и выражены в мг/г. Результаты исследований показали, что наибольшую АОА проявил сульфид 8 (3.3 мг/г), остальные вещества показали значительно меньшую активность: сульфон 3 - 0.5, сульфон 4 - 0.8, сульфид 42-0.1, соединение 63 - 0.3 мг/г (см. Приложение).
К разделу 2.2. Синтез и реакции 2-хлор-З-фенилсульфонил--4,4-этилендиоксициклопент-2-ен-1 -она
К раствору 1.1 г (3.85 ммоль) сульфида 8 в 15 мл АсОН добавляли 3.3 мл (58.4 ммоль) 50%-ного раствора Н2О2 и кипятили (условия реакции и выход продуктов см. в гл.2 табл.1). По окончании реакции растворитель концентрировали в вакууме, добавляли 15 мл насыщенного раствора Na2S20j, продукты реакции экстрагировали СНСЬ (3x3 0мл). Органические экстракты промывали последовательно насыщенными растворами Na2S203, ШНСОз и NaCI, сушили MgS04, растворитель отгоняли в вакууме. Перекристаллизацией остатка из этилацетата получали сульфон 4. Сульфоксид 22 был выделен хроматографированием на колонке с Si02 (петролейный эфир-этилацетат, 9:1) остатка после упаривания маточного раствора.
К суспензии 3.92 г (11.33 ммоль) 50%-ной ЛІ-ХНБК в 15 мл СН2С12 при 20С по каплям добавляли раствор 1.0 г (3.54 ммоль) сульфида 8 в 15 мл СН2С12 и перемешивали в течение 3 ч, затем реакционную массу фильтровали, разбавляли 15 мл СН2С12 и промывали Н20. Из водного слоя органические вещества экстрагировали 30 мл CH2CI2 и органические фазы промывали раствором NaHC03 до нейтральной реакции, сушили MgS04, концентрировали в вакууме. Перекристаллизацией из ЕЮ Ас получали 1.0 г сульфона 4 (90%).
2-Хлор-3-фенилсульфинил-4,4-этилендиоксициклопент-2-ен-1-он 22. Бесцветные кристаллы, т.пл. 185-187С, Rf 0.31 (петролейный эфир-этилацетат, 1:1). ИК спектр, v, см"1: 1024 (С-О-С), 1148 (S-0), 1216, 1584 (Сором), 1728 (СЮ). Спектр ЯМР !Н, CDC13, 5, м.д.: 2.89 с (2Н, Н5), 4.08 с (2Н, СН20), 4.36 д (2Н, СН20, J6.98 Гц), 7.55 м (ЗНаром), 7.86 м (2Наром). Спектр ЯМР 13С, CDC13, 5, м.д.: 48.15 (С5), 66.78 (СН20), 66.95 (СН20), 110.89 (С ), 125.68 (С0), 129.43 (С), 131.91 (С"), 137.84 (С2), 141.91 (Стсо), 163.43 (С3), 192.31 (С1). Найдено, %: С 52.41; Н 3.63; С1 11.69; S 10.94. C,3HnC104S. Вычислено, %: С 52.27; Н 3.71; С111.87; S 10.73.
2-Хлор-3-фенилсульфонил-4,4-этилендиоксициклопент-2-ен-1-он 4. Бесцветные кристаллы, т.пл. 165-166С, Rf 0.34 (петролейный эфир-этилацетат, 1:1). ИК спектр, v, см"1: 1084 (С-О-С), 1320 (C-S), 1600 (С=С), 1736 (С=0). Спектр ЯМР Н, CDC13, 5, м.д.: 2.86 с (2Н, Н5), 4.09 т (2Н, СН20, J 8.5 Гц), 4.44 т (2Н, СН20,/8.5 Гц), 7.71 т (2Н, Н", J7.6 Гц), 7.82 т (1Н, Н", J 7.6 Гц), 8.02 т (2Н, 2HV7.6 Гц). Спектр ЯМР 13С, CDC13, 5, м.д.: 47.68 (С5), 66.35 (2СН20), 110.45 (С ), 128.41 (С0), 129.16 (С), 134.58 (С), 140.03 (С2), 143.27 (Сшсо), 156.37 (С3), 192.37 (Су). Найдено, %: С 49.32; Н 3.78; С1 11.33; S 10.24. CnHnClOsS. Вычислено, %: С 49.61; Н 3.52; С111.26; S 10.19.
Взаимодействие сульфона 4 с NaBH4. а. К раствору 0.2 г (0.64 ммоль) сульфона 4 в 10 мл смеси EtOH-ТГФ, 1:1, при 0С добавили 0.024 г (0.64 ммоль) NaBFLi. Реакционную массу перемешивали 20 мин, затем добавляли 3 мл ацетона и упаривали, продукты реакции экстрагировали СНС13 (3x10 мл). Оорганические экстракты промывали Н20, сушили MgS04, растворитель упаривали в вакууме, остаток хроматографировали на Si02 (петролейный эфир-этилацетат, 7:3). Получали 0.18 г (90%) спирта 23; б. Раствор 0.2 г (0.64 ммоль) сульфона 4 в 10 мл смеси ЕЮН- ТГФ, 1:1, при 0С по каплям добавляли к супензии 0.95 г (2.56 ммоль) СеС13-7Н20 и 0.096 г (2.56 ммоль) NaBH4. Реакционную массу перемешивали 20 мин, добавляли 10 мл ацетона, упаривали. Остаток пропускали через слой Si02, элюируя этилацетатом. Растворитель упаривали в вакууме, получали 0.18 г (90%) спирта 23. в. К раствору 0.2 г (0.64 ммоль) сульфона 4 в 10 мл смеси ЕЮН-ТГФ, 1:1, при 0С добавили 0.024г (0.64 ммоль) NaBH4. Реакционную массу перемешивали 20 мин, добавляли 5 мл 5%-ной соляной кислоты, растворитель упаривали, к остатку добавляли 10 мл Н20, продукт реакции экстрагировали СНСЬ (3x10 мл). Органические экстракты промывали Н20, сушили MgS04, растворитель упаривали в вакууме, продукты выделяли хроматографированием на колонке с Si02 (петролейный эфир-этилацетат, 7:3). Получали 0.12 г (70%) кетоспирта 24. г. К раствору 0.2 г (0.64 ммоль) кетосульфона 4 в 10 мл смеси ЕЮН ТГФ, 1:1, при 0С добавляли 0.036 г (0.96 ммоль) NaBtLi, реакционную массу перемешивали 1 ч и затем обрабатывали по методу а. После хроматографирования на колонке с Si02 (петролейный эфир-этилацетат, 7:3) получали 0.04 г (22%) соединения 23 и 0.11 г (64%) спирта 5. д. К суспензии 0.096 г (2.56 ммоль) NaBH4 в 10 мл ЕЮН при 20С добавляли 0.4 г (1.28 ммоль) сульфона 4 в 10 мл ТГФ. Реакционную массу перемешивали 4 ч, затем обрабатывали способом а, после хроматографирования на колонке с Si02 (петролейный эфир-этилацетат, 7:3) получали 0.28 г (70%) соединения 26 (которое также получали из соединения 23 способом в) и 0.08 г смеси димеров 27 и 28 (15%). е. К суспензии 0.12 г (3.12 ммоль) ІЛАІН4 в 10 мл безводного диэтилового эфира при 0С по каплям добавляли раствор 0.50 г (1.56 ммоль) сульфона 4 в 10 мл безводного ТГФ. Реакционную массу перемешивали 4 ч при комнатной температуре, добавляли 5 мл 5%-ной соляной кислоты и концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли 10 мл Н20, продукт реакции экстрагировали СНСІз (ЗхЮмл). Органические экстракты промывали Н20, сушили MgS04, растворитель отгоняли в вакууме. Хроматографированием на колонке с Si02 (петролейный эфир-этилацетат, 7:3) выделяли 0.25 г (50%) смеси (-1:1) диастереомеров спирта 26. 2-Хлор-3-фенилсульфонил-4,4-этилендиоксициклопент-2-ен-1-ол 23. Бесцветное маслообразное вещество, R/ 0.30 (петролейный эфир-этилацетат, 1:1). ИК спектр, v, см 1: 1180 (S02), 1342 (S02), 1615 (Саром), 3400 (ОН). Спектр ЯМР !Н, CDC13, 5, м.д.: 2.11 д.д (1Н, Н5, J А и 16 Гц), 2.6 д.д (1Н, Н5 J 4 и 16 Гц), 3.03 ш.с (Ш, ОН), 3.70-3.90 м (4Н, 2 СН20), 4.60 уш.с (1Н, Н ), 7.10-7.3 м (5Наром). Спектр ЯМР ,3С, CDC13, б, м.д.: 46.61 (С5), 65.92 и 66.44 (2СН20), 73.12 (С7), 114.77 (С ), 128.14 (С0), 129.01 (С), 133.91 (С"), 138.77 (С2), 140.90 (С5), 152.48 (Сипсо). Найдено, %: С 49.50; Н 4.03; С1 11.28; S 9.33. Ci3H,3C105S. Вычислено, %: С 49.29; Н 4.14; С111.19; S 10.12.
![1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность](/i/i/4399/311934.png "1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность Есипова Татьяна Владимировна")
![Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов](/i/i/4428/49019.png "Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов Куликова Лариса Николаевна")
