Введение к работе
Актуальность проблеми. В последнее время возросла потребность в небелковых «- и 0-аминокислотах в связи с применением их для получения ингибиторов ферментов, используемых в качестве потенциальных фармацевтических препаратов и для исследования механизмов ферментативных реакций. Небелковые аминокислоты также являются ценными хиральными синтонами для многочисленных асимметрических синтезов.
Особый интерес представляют сс-алкил-а-аминокислоты, обнаруженные в составе физиологически активных соединений, выделенных из природного сырья. Иавестно, что сс-алкил-ос-аминокислоты действуют как модификаторы конформации физиологически активных пептидов, так как с введением их в пептидные цепи ограничивается диапазон доступных скелетных конформации пептида. Многие пептиды, содержащие в-аминокислоты, также обладают значительной биологической активностью и являются ингибиторами ферментов с противоопухолевыми и антимикробными свойствами, в-Аминокислоты в оптически чистой форме находят широкое применение и в качестве исходных веществ в асимметрическом синтезе з-лактамов, многие из которых, в свою очередь, являются антибиотиками.
Таким образом, важной задачей является поиск общих методов синтеза хиралькых «- и в-аминокислот а также дипептидов, содержащих небелковые.аминокислоты. В последнее время во всем мире ведется разработка асимметрических методов синтеза аминокислот с использованием хиральных реагентов, так как этот путь является важным и практически значимым в тех случаях, когда получают редкие аминокислоты, а исходный реагент можно регенерировать. Для синтеза энангиомерно чистых «- и в-аминокислот перспективным представляется использование комплексов N1(11) оснований Шиффа простейших аминокислот с хиральными карбонилсо-держащими реагентами ((5)-2-Н-(К'-бензилпролил)аминобензальде-гидом (ВВА) и (5)-2-М-(М'-бенаилпролил)амино5ензофеноном (ВВР)). В подобных компексах СН-кислотность аминокислотного фрагмента значительно увеличена аа счет координации основания Шиффа с ионом металла, аминогруппа защищена, жесткая полицикли-
ческая система комплекса и наличие хирального центра обеспечивают еысокую степень асимметрической индукции при проведении реакции с различными злектрофильными реагентами.
Целью работы является разработка общего препаративного ме- _ тода синтеза оптически активных а-метил-а-аминокислот, а также исследование возможности асимметрического синтеза 0-аминокислот и дипептидов, содержащих небелковые аминокислоты, в комплексах N1(11) с использованием хиральных регенерируемых реагентов.
Научная новизна и практическая ценность работы. Комплекс Nt(II) основания Шиффа аланина с ВВА впервые был использован для синтеза знантиомерно чистых сс-метилзамещенных нейтральных, кислых и основных а-аминокислот (в том числе и значительно пространственно затрудненных аминокислот), как (R)- так и (З)-конфигурации. Впервые синтезированы комплексы N1(11) основания Шиффа в-аланина с хиральными карбонилсодержащими реагентами и осуществлен аффективный асимметрический синтез (J'-оксц-р-аминокислот. Показана принципиальная возможность асимметрической модификации N-концевой аминокислоты дипептида в комплексах N1(11).
Полученные в работе в оптически чистой форме и-метилааме-щенные «-аминокислоты и в'-окси-р-аминокислоты представляют интерес как потенциальные физиологически активные вещества.
Публикации и апробация работы. По материалам' диссертации опубликовано 2 статьи, 1 статья находится в печати. Часть результатов исследования была представлена на И Республиканском совещании по асимметрическим реакциям (Телави, 1989 г.) и на Европейском симпозиуме по органической химии ES0C-7 (Намур, Бельгия, 1991 г.).
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и'списка литературы. Она изложена на /52 стравм.-цах печатного текста,,додержит { таблиц, 3схем, {0_ рисунков. Библиография содержит ссылку. В литературном обзоре рассматриваются последние данные по синтезу оптически активных «-аминокислот и дипептидов, содержащих небелковые аминокислоты, и сте-реоселективному синтезу в-аминокислот:
