Введение к работе
Актуальность работы. Реакции окисления двухвалентной серы (сульфидов и дисульфидов) являются важным направлением развития органической химии. Это связано с перспективами использования продуктов окисления (сульфоксидов, сульфонов, тиолсульфинатов, сульфокислот и др.) в качестве экстрагентов палладия и платины, регуляторов роста растений, флотореагентов, комплексообразователей металлов, поверхностно-активных веществ, лекарственных средств.
Особое место занимает синтез хиральных органических соединений с заданной абсолютной конфигурацией асимметрических центров. Существует ряд примеров, где энантиомеры хирального физиологически активного вещества оказывают различное воздействие на организм. При этом различие может состоять не только в биологических воздействиях, а также и в фармакокинетике и метаболизме энантиомеров. В связи с этим огромное количество исследовательских групп пытаются разработать эффективные методы энантиоселективного синтеза подобных соединений.
Среди сульфоксидов, проявляющих высокую фармакологическую активность, можно выделить противоязвенный препарат омепразол, S-энантиомер которого (называемый эзомепразолом) значительно превосходит по клиническому эффекту рацемический омепразол. Поэтому важной проблемой органического синтеза является разработка методов асимметрического окисления сульфидов для получения энантиомерно чистых и энантиомерно обогащенных сульфоксидов.
Таким образом, широкий спектр направлений использования продуктов окисления сераорганических соединений обусловливает высокую актуальность разработки новых методов окисления сульфидов и дисульфидов.
Одним из интересных и доступных окислителей, выпускаемых в промышленных масштабах, является диоксид хлора (СЮ2), который мы впервые в России начали использовать для окисления органических соединений. В научной литературе представлен ряд работ по окислению диоксидом хлора различных органических соединений, однако, при этом отсутствуют данные по асимметрическому окислению.
Настоящая работа посвящена разработке методов хемо-, стерео- и энантиоселективного окисления сульфидов и дисульфидов и выполнена в соответствии с планами НИР Института химии Коми НЦ УрО РАН по темам «Разработка методов синтеза и окисления сера- и кислородсодержащих органических соединений» (№ гос. регистрации 01.2.00102724) и «Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья; синтез хиральных функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов для получения новых физиологически активных веществ и материалов (№ гос. регистрации 0120.0 604259). Научные исследования проводились при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты №№ 10-03-00969, 04-03-96010, 01-03-96404), при поддержке Президента Российской Федерации (программа
поддержки ведущих научных школ, грант НШ - 4028.2008.3), в рамках федеральных целевых программ «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» (гос. контракты №№ 02.445.11.7394, 02.512.11.2025), «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» с возможным использованием потенциала ведущих научных школ Российской Федерации (гос. контракт №№.02.512.12.0011), «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы» (гос. контракт № 02.740.11.0081), проектов №09-Т-3-1015, 12-Т-3-1030 по программе Отделения химии и наук о материалах РАН.
Цель работы. Разработка хемо-, стерео- и энантиоселективных методов окисления сульфидов и дисульфидов. Поиск новых каталитических систем для асимметрического окисления сульфидов. Изучение закономерностей окисления сульфидов и дисульфидов диоксидом хлора и расширение области синтетического его применения. Установление стереохимических особенностей окисления оптически активных терпеновых сульфидов и дисульфидов, получение новых диастереомерно обогащенных сульфинил- и сульфонилпроизводных.
Научная новизна работы. Получило дальнейшее развитие перспективное направление, связанное с разработкой селективных методов окисления сераорганических соединений. Впервые для окисления органических сульфидов и сульфоксидов использован диоксид хлора. Показана высокая хемоселективность окисления полифункциональных и гетероциклических сульфидов в сульфоксиды. Открыта новая реакция тиолов и дисульфидов с диоксидом хлора с получением сульфохлоридов.
Впервые проведено каталитическое окисление сульфоксидов СЮ2 и установлено, что в присутствии каталитических количеств VO(acac)2 хемоселективно образуются сульфоны. Методами ЭПР и ЯМР спектроскопии установлен механизм каталитического окисления сульфоксидов в сульфоны.
Разработаны методы асимметрического окисления полифукциональных сульфидов. Впервые в хемоселективном и асимметрическом сульфоксидировании кетосульфидов и некоторых азотсодержащих сульфидов в качестве окислителя был использован СЮг- Показано, что диоксид хлора в этих реакциях приводит к образованию противоположных энантиомеров сульфоксидов.
Синтезированы новые хиральные салициальдимины для асимметричекого сульфоксидирования. Разработан метод получения энантиомерно обогащенных имидазолсодержащих сульфоксидов с энантиомерным избытком до 99 %.
Впервые синтезированы оптически активные сульфанилимидазолы ментановой, карановой и пинановой структур. Показана высокая стереоселективность их окисления в сульфоксиды.
Выявлены стереохимические особенности реакций окисления оптически активных терпеновых оксо- и дитиоланов. Впервые получены индивидуальные
стереоизомеры сульфинил- и сульфонилпроизводных терпеновых тиоланов на основе ментона, вербенона и камфоры.
Впервые проведены реакции асимметрического окисления рацемических оксо- и дитиоланов ментона модифицированной системой Шарплесса (Кагана-Модены) и системой Больма. В результате получены новые энантиомерно обогащенные сульфинильные производные терпеновых тиоланов.
Синтезированы новые оптически активные тиосульфинаты путем окисления дисульфидов ментановой и борнановой структуры.
Праісгическая значимость работы. Разработан новый метод хемоселективного окисления сульфидов различной структуры в сульфоксиды диоксидом хлора. Синтезированы новые у-кетосульфиды, азотсодержащие полифункциональные и гетероциклические сульфиды, осуществлено их хемоселективное окисление и получены новые сульфоксиды. Разработаны методы асимметрического окисления полифункциональных и гетероциклических сульфидов. Определены оптимальные условия реакций асимметрического окисления сульфидов, связанные с выбором окислителя, металла-комплексообразователя, лиганда, растворителя и условий проведения процесса. Предложены новые каталитические системы, основанные на использовании впервые полученных хиральных салициальдиминов в металлокомплексном катализе при асимметрическом окислении азотсодержащих гетероциклических сульфидов.
Синтезировано более 100 новых соединений. Получены новые монотерпеновые имидазол- и бензимидазолсодержащие сульфиды, сульфоксиды и сульфоны, сульфинил- и сульфонилпроизводные терпеновых тиоланов.
Показано, что введение асимметричной сульфоксидной группы позволяет применить полученные сульфоксиды в качестве строительных блоков для синтеза хиральных лигандов и для получения физиологически активных веществ. В результате проведенного скрининга Институтом физиологически активных веществ РАН сульфоксидов и сульфонов терпеновых дитиоланов, гетероциклических сульфидов и сульфоксидов установлена их потенциальная противоопухолевая активность. Выявлена также антимикотическая активность к непатогенным грибам Candida albicans и Penicillium tardum (5R,6S,9R)-оксотиолана ментона.
Синтезированы новые терпеновые тиолсульфинаты - перспективные для синтеза хиральных лигандов.
Апробация работы. Материалы диссертации представлены на ХП и XIII Международных конференциях по органическому синтезу (Италия, 1998; Польша, 2000); XX Международной конференции по изопреноидам (Чехия, 2003); XXIII и XXTV Международных симпозиумах по химии серы (Москва, 2008; Италия, 2010); II, III Международных конференциях «Химия, структура и функция биомолекул» (Беларусь, 2006, 2008); II Международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений» (Казахстан, 2007); V Международной конференции «Химия
азотсодержащих гетероциклов» (Украина, 2009); Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений (Санкт-Петербург, 1998, 2002); XVII, XIX Менделеевских съездах по общей и прикладной химии (Казань, 2003; Волгоград, 2011); II Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011); Международном конгрессе по органической химии (Казань, 2011); VII Всероссийской конференции «Химия и медицина» (Уфа, 2009, 2010); Симпозиуме «Теоретическая, синтетическая, биологическая и прикладная химия элементоорганических соединений» (Санкт-Петербург, 2011); I-VII Всероссийских научных конференциях «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2002, 2006; Казань, 2002; Саратов 2004; Уфа 2008; Санкт-Петербург, 2010 ).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 30 статей в изданиях, определенных Высшей аттестационной комиссией, 5 патентов, тезисы 44 докладов на международных и всероссийских научных конференциях.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 308 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав (литературный обзор, результаты и обсуждение, экспериментальная часть), выводов, списка цитируемых источников, включающего 322 наименования. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами, 38 рисунками и 57 схемами.
