Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА. 1. Взаимодействие глицидолов с активными геминальными дихлоридами - путь к 1,3-диоксацикланам 15
1.1. Получение и реакционная способность 2,3-эпоксиспиртов (обзор литературы).. 18
1.2. Взаимодействие глицидола с хлоридами фосфора 31
1.2.1. Взаимодействие глицидола с треххлористым фосфором 32
1.2.2. Взаимодействие глицидола с дихлорангидридами кислот фосфора (IV) 42
1.2.3. Взаимодействие глицидола с метил- и фенилдихлор-фосфинами 50
1.2.4. Галогенквазифосфониевые соли в реакциях с глицидо-лом 62
1.2.5. Особенности внутри- и межмолекулярного взаимодей ствия некоторых галогенидов пентакоординированного атома фосфора с пирокатехинглицидилфосфитом 67
1.3. 1,3-Диоксацикланы из глицидола и хлорангидридов карбоно- вых кислот 78
1.3.1. Взаимодействие глицидола с фосгеном 80
1.3.2. Взаимодействие глицидола с оксалилхлоридом 85
1.4. 1,3,2-Диоксатиоланы из глицидола 88
1.1 1. Взаимодействие глицидола с оксихлоридами серы 89
ГЛАВА 2. Синтез нерацемических р-а дреноб локаторов с использованием циклических сульфитов 101
2.1. Методы получения нерацемических Р-адреноблокаторов 101
2.1.1. Синтезы из энантиочистого природного сырья 103
2.1.2. Энантиоселективный синтез как способ получения энантиочистых аминопропанолов 105
2.1.3: Разделение рацемических соединений Ill
2.2. Циклические сульфиты - ключевые интермедиаты в синтезе
нерацемических 3-аминоарилоксипропанолов из глицидола... 122
2.2.1. Взаимодействие 2-оксо-4-хлорметил-1,3,2-
диоксатиоланов с фенолятом натрия 123
2.2.2; Новый подход к синтезу нерацемических р-адрено- блокаторов с использованием циклических сульфи тов 125
ГЛАВА 3. Некоторые аспекты разделения рацемических производных глицидола 135
3.1. Энантиоселективные гидролитические реакции кинетического разделения арилглицидиловых эфиров с использованием хиральных salen-комплексов кобальта 135
3.2. Самопроизвольное разделение хиральных производных глицидола на энантиомеры при кристаллизации 140
3.2.1. Кристаллизация хиральных соединений. спектроскопическое, термохимическое и кристаллографическое исследование гомохирального и рацемического глицидилтозилата. 143
3.2.2. Систематический поиск конгломератов и изучение особенностей кристаллизации в ряду 3-арилоксипро-пан-1,2-диолов 151
3.2.3. Разделение на энантиомеры некоторых рацемических 3-арилоксипропан-1,2-диолов методом вовлечения 166
3.2.4. Закономерности организации кристаллических ячеек энантиочистых и рацемических солей пропранолола с одноосновными кислотами с высокосимметричными анионами 171
3.2:5. Разделение на энантиомеры рацемического гидрофторида пропранолола методом вовлечения 191
ГЛАВА 4. Анализ энантиомерного состава скалемических соединений с помощью фосфорорганических дериватизующих реагентов методом спектроскопии ЯМР 193
4.1. Применение циклических хлорангидридов кислот фосфора в качестве реагентов для определения энантиомерного состава органических соединений методом ЯМР 31Р
(анализ литературы) 195
4.2. Сравнительный анализ эффективности циклических фосфорных реагентов на основе бутандиола, гидробензоина, эфиров и амидов винной кислоты, 2,2'-дигидрокси-Г,1'-бинаф- талина для анализа хиральных спиртов . „. 199
4.3. Анализ энантиомерного состава аминоспиртов 206
4:4. Региохимия раскрытия монозам еще иных оксиранов хлорфос -фитами. Анализ энантиомерного состава монозамещенных
оксиранов методом спектроскопии ЯМР31Р .208
4.4.1.Анализ энантиомерного состава арилглицидиловых эфиров 220
Глава 5. Экспериментальная часть.- 224
5.1. Общий раздел 224
5.2. Взаимодействие глицидола с хлоридами фосфора 226
5.3. Взаимодействие глицидола с фосгеном и оксалилхлоридом 239
5.4. Реакции глицидола с оксихлоридами серы 241
5.5. Синтезы предшественников (5)-р-адреноблокаторов - оксазолидинов и оксазолидин-2-онов из природного сырья. 245
5.6. Синтез аминоспиртов из глицидола с применением циклических сульфитов 249
5.7. Разделение рацемических производных глицидола 258
5.7.1. Кинетическое разделение арилглицидиловых эфиров и синтез толипролола и мопролола 258
5.7.2. Разделение рацемических смесей на энантиомеры при кристаллизации 260
5.8. Анализ энантиомерного состава нерацемических соединений 264
Основные результаты и выводы. 268
Список литературы
- Взаимодействие глицидола с хлоридами фосфора
- Энантиоселективный синтез как способ получения энантиочистых аминопропанолов
- Самопроизвольное разделение хиральных производных глицидола на энантиомеры при кристаллизации
- Сравнительный анализ эффективности циклических фосфорных реагентов на основе бутандиола, гидробензоина, эфиров и амидов винной кислоты, 2,2'-дигидрокси-Г,1'-бинаф- талина для анализа хиральных спиртов
Введение к работе
Органическая химия, превратившись в зрелую науку и в значительной мере решив задачи, стоявшие перед ней ранее, в настоящее время ищет новые пути-развития. Сегодня нельзя не заметить особый-интерес к органическим молекулам; проявляющим физиологическую активность. Такие объекты и такой интерес, естественно связывают органическую химию с биохимией, медицинской химией, молекулярной: биологией: Другой отличительной чертой сегодняшней органической (и не только органической) химии является попытка выйти за пределы индивидуальной молекулы и сделать предметом своего исследования удерживаемые невалентными взаимодействиями устойчивые объединения молекул. Супрамолекулярная химия - еще один мост, по которому органическая химия связана с науками о жизни. Наконец, третья особенность, характеризующая органическую химию последних- десятилетий, заключается в повышенном интересе к феномену хиральности. В современных исследованиях все эти три направления часто переплетаются. С этой точки зрения настоящая работа не является исключением. В значительной степени она посвящена получению хиральных органических соединений в нерацемическом < виде. При этом объектами исследования, конечной целью того или иного процесса мы старались избирать молекулы, биологическая активность которых либо хорошо описана, либо они принадлежат к семействам с ярко выраженными физиологическими свойствами, таким, например, как аминоспирты. Наконец, в одном из разделов диссертации мы широко используем явление спонтанного разделения энантиомеров при кристаллизации. Этот исключительно; интересный феномен, заключающийся в появлении макроскопических гомохиральных образований -монокристаллов, сопровождается многочисленными актами хирального взаимного распознавания молекул, возникновения и разрушения кластеров и нуклов, то есть неразрывно связан с предметом супрамолекулярной химии;
Свойства веществ;и материалов, полученных на основе хиральных молекул ; сильно зависят как от конфигурации преобладающего' энантиомера, так и -от энантиомерного состава в принципе. Поэтому получение хиральных соединений в нерацемическом виде;является актуальной задачей современной науки и производства, особенно, если это*касается физиологически активных-соединений; лекарственных препаратов. Из трех известных подходов.КіЗнантио-чистым соединениям (использование энантиочистого, часто имеющего природное происхождение, сырья, энантио селективный синтез и разделение рацемических смесей); каждый имеет свои: достоинства, однако наибольшую практическую значимость в настоящее время, по-видимому, приобретают два последних. Энантиоселективный синтез позволяет, применяя, как правило, металлооргани-ческие хиральные катализаторы, превращать дешевое ахиральное сырье в энан-тиочистый продукт. Так, в последние 20 лет, благодаря работам К. Б. Шарплес-са и Э. Н-Якобсена, органикам стали доступны в энантио чистом: виде: многие: эпоксиды. В частности, (R)- и (5)- глицидольг являются на сегодняшний день одними из самых дешевых и< широко доступных Сз-хиронов, что обуславливает рост их популярности в химии: энантиочистых соединений. Разделение же рацематов позволяет получать оба энантиомера (или любой из двух) и, что очень важно, сохраняет существующую технологическую базу химической промышленности, в громадном, большинстве ориентированную на; производство хиральных веществ в рацемическом виде: В связи с этим работа, посвященная поиску современных.методов получения нерацемических биологически активных соединений, исходя из популярного в органической химии Сз-хирона - глици-дола, является актуальной і
Наиболее общим: способом синтетического применения 2,3-оксиранм етанол ов (глицидолов) является» последовательное преобразование (в любом порядке) их гидроксильной и эпоксидной функций; Среди широкого спектра новых возможностей использования, глицидола многообещающими вы- глядят реакции гетероциклизации глицидола с активными геминальными ди-хлоридами. Расширение рамок этого нового общего метода синтетического использования глицидолов, привлечение новых типов реагентов, содержащих в своем составе две активные связи:Х-С1 (X - С, Р, S), выявление регио- и сте-реохимических особенностей: процесса и изучение возможностей дальнейшего синтетического использования образующихся аддуктов хорошо вписывается, в задачи стереоселективного органического синтеза.
З-Аминоарилоксипропанолы, получению которых уделено б ; работе значительное внимание, являются; важным классом химических соединений, к которому принадлежат многие ценные биологически активные соединения. Так например, в терапии сосудистых патологии широко используются селективные и неселективные блокаторы р-адренорецепторов (р-адреноблокаторы), принадлежащие к: классу хиральных 1-алкиламино-3-арилоксипропан-2-олов, такие как пропранолол, тимолол, бетаксолол и др. Из двух энантиомеров полезную физиологическую активность в этом ряду проявляет, как правило, (бензомер. Поскольку сегодня лишь немногие из применяемых р-адреноблокаторов (насколько нам< известно, лишь (3)-тимолол и (S)-левобетаксолол) промышленно выпускаются в энантиочистом виде, к методам синтеза скалемических (нерацемических, обогащенных одним из энантиомеров или энантиочистых) р-блокаторов сохраняется постоянное внимание. Основным способом: промышленного производства рацемических р-адреноблокаторов является получение глицидилариловых эфиров? из эпихлор-гидрина с последующим і раскрытием оксиранового кольца первичным амином. Получение же их в энантиочистом виде проводится путем расщепления рацемических аминоспиртов через образование диастереомерных солей, как правило с производными энантиочистых винных кислот, либо для синтеза используется энантиочистое природное сырье, например, D-машшт в производстве ан-тиглаукомного средства (5^-тимолола малеината. Каждый из этих способов не лишен недостатков и таким образом, сохраняется потребность в альтернативных схемах получения нерацемических аминоарилоксипропанолов, позволяющих в рамках единообразной последовательности синтетических операций, варьируя ограниченное число параметров, получать набор целевых, продуктов заданной конфигурации:
Целью данной работы является, синтез, из глицидола биологически активных соединений, содержащих хиральный Сз-скелет (адреноблокаторов из ряда аминоарилоксипропанолов, миорелаксантов, представленных в ряду ари-локсипропандиолов и других родственных соединений) заданной конфигурации в нерацемическом виде^ а также разработка методов анализа энантиомерной чистоты целевых и близких по строению соединений. Для этого предполагалось провести: а) Исследование взаимодействия глицидола с реагентами, содержащими в своем составе две активные геминальные связи Х-С1:(Х = С, Р, S), что дает потенциальную возможность одновременного (одновременность понимается как востребованность в рамках одной реакции) использования* двух классических нуклеофилов - гидроксильной и эпоксидной функции, объединенных в одной молекуле исходного оксиранметанола и выявить регио- и стереохимиче-ские особенности процесса в плане дальнейшего синтетического использования образующихся аддуктов при получении нерацемических практически полезных соединений; б) Расщепление на энантиомеры рацемических конечных и промежуточных продуктов, лежащих на пути синтеза физиологически активных Сз-соединений различными способами; выявление в рядах арилоксипропандиолов и аминоарилоксипропанолов соединений, кристаллизующихся в виде конгломерата для дальнейшего разделения методом вовлечения, в) Разработку нехро-матографических методов анализа энантиомерного состава хиральных аминос-пиртов и эпоксидов.
Научная новизна, В работе систематически исследовано взаимодействие глицидола с фосгеном, оксалилхлоридом, разнообразными хлоридами фосфора
Р(Ш), P(IV) и P(V), тионил- и сульфурилхлоридами, приводящее к циклическим структурам - 1,3-диоксацикланам и 1,3,2-Диоксагетероцикланам, - которые ранее подобными методами не получались. Показано, что реакция протекает стереоселективно со строгим сохранением конфигурации G-2 атома исходных 2;3-эпоксиспиртов и преимущественно с обращением конфигурации С-3 атома глицидолов, обладающих центром хиральности при.терминальном атоме углерода. В опровержение укоренившейся точки зрения нами показано, что продукты взаимодействия глицидола с хлористым, тионилом; 2-оксо-4-хлорметил-1,3,2-диоксатиоланы, в реакциях с нуклеофилами феноксильного ряда подвергаются замещению атома хлора в хлорметильном заместителе с сохранением тиоланового цикла. Все это позволило предложить и отработать новую схему получения нерацемических алкиламиноарилоксипропанолов из глицидола, включающую образование циклических сульфитов как промежуточных продуктов. В результате целенаправленного поиска (выявления) конгломератов в ряду изученных соединений, впервые обнаружены 4 новых конгломерата, причем два из них являются лекарственными средствами, известными под непатентованными названиями гвайфенезин и мефенезин, а третье является гидрофторидом лекарственного средства пропранолол. Впервые методом рентге-ноструктурного анализа монокристаллов установлена молекулярная и кристаллическая структура некоторых изученных в работе гетеро- и карбоцикланов, пропандиолов, пропранолола-основания, его гидрогалогенидных солей. Впервые сопоставлены данные ИК-спектроскопии, ДСК, РСА для кристаллических образцов гомохиральных и рацемических глицидил-п-толуолсульфоната, ари-локсипропандиолов, пропранолола и его гидрохлорида. Выявлены структурные отличия рацемических образцов этих соединений от энантиочистых;
Предложен удобный метод анализа энантиомерного состава изученных в работе хирапьных соединений; основанный на применении ЯМР 31Р спектроскопии. Впервые в качестве доступного, дешевого и удобного реагента для кон- троля, энантиомерного состава хиральных спиртов методом ЯМР Р рекомендован циклический фосфорный реагент на основе диметиламида винной кислоты. Впервые анализ энантиомерного состава хиральных соединений методом ЯМР 31Р спектроскопии с помощью дериватизующих циклических фосфорор-ганических соединенийраспространен на монозамещенные оксираны.
Практическая значимость настоящей работы состоит, в томт. что. на основе изученных нами реакций глицидола с активированными гам-дихлоридами разработаны и стали доступными в органическом синтезе удобные способы получения различных замещенных 1,3-диоксолан-2-онов, 1,3,2-диоксафосфола-нов, 1,3,2-диоксатиоланов (циклических сульфитов), З-хлорметил-Г^-диоксан-2,3-дионов (циклических оксалатов), содержащих хиральный фрагмент. Предложена новая схема превращения 4-хлорметил-2-оксо-1,3,2-диоксатиоланов, синтетических аналогов эпихлоргидрина, в практически значимый класс соединений 4-арилоксиметил-2-оксо-1,3,2-диоксатиоланы (циклические арилоксиме-тилсульфиты). Разработаны новые синтетические подходы (через циклические арилоксиметилсульфиты) к получению лекарственных соединений сердечнососудистого назначения - нерацемических р-адреноблокаторов класса: 1-алкиламино-З-арилоксипропан-2-олов. Использование скалемических глицидо-лов дает возможность получения большинства описанных соединений так же в скалемическом виде с той же энантиомерной чистотой и предсказуемой конфигурацией; Предложенные нами методические разработки, позволяющие расщеплять рацемические смеси некоторых изученных в работе физиологически активных соединений на отдельные энантиомеры без использования вспомогательных хиральных добавок, открывает перспективы в плане дальнейшего внедрения этих процессов в фармацевтической промышленности. И, наконец, в работе даны практические рекомендации по применению фосфорсодержащих дериватизующих реагентов для анализа энантиомерного состава нерацемических спиртов, аминоспиртов и оксиранов.
Совокупность полученных, в диссертационной работе результатов и сформулированных на их основе выводов и теоретических положений, выносимых на защиту, является крупным научным достижением в органической химии хиральных соединений, которое заключается в разработке новых и адаптации: известных, методов, включающих, в том-числе: эксплуатацию тонких особенностей невалентных взаимодействий в кристаллической фазе, направленного получения нерацемических биологически активных соединений, их полупродуктов и реагентов для анализа их энантиомерного состава:
Апробация работы. Основные результаты работы; докладывались и> обсуждались на Международных, Всесоюзных и Российских конференциях, симпозиумах, семинарах: на XI, XV и XVI Международных конференциях по химии соединений фосфора (Россия, Казань, 1996 г.; США, Цинциннати, 1998 г.; Япония, Сендаи, 2001 г.), Международной научной-конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, Звенигород, 1999), наМеждуна-родной: конференции «Химия и биологическая активность: азотистых гетеро-циклов и алкалоидов» (Россия, Москва, 2001 г.), на IV Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера-и кремнийорганических соединений (ISPM-IV) (Санкт-Петербург, 2002 г.), на XX Международном симпозиуме по химии: сераорганических соединений (США, Флагстаф, 2002 г.), на XVII Менделеевском съезде по общей; и прикладной химии (Казань, 2003 г.), на 2-ой Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород-и серусодержащих гетероциклов» (Россия, Москва, 2003 г.), на 15-м Международном* симпозиуме по хиральности (ISCD-15) (Япония, Шизуока, 2003 г.), на IV Всероссийской: конференции; "Структура и динамика молекулярных систем" (Яльчик, 1997 г.), V Всероссийском семинаре по спектроскопии ЯМР памяти В. Ф: Быстрова (Москва, 1997), XX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы. (Казань, 1999 г.), на итоговых конференциях Казанского Научного Центра РАН (Казань, 1996-2004 г.г.).
Публикации. Основное содержание работы изложено в 50 публикациях, в том числе 31 статье в рецензируемых отечественных и зарубежных журналах, 17 тезисах докладов, 1 патенте и 1 заявке на патент Российской Федерации.
Объем и- структура работы. Работа оформлена на 315 страницах, содержит 29 таблиц, 41 рисунок и 50 схем реакций: Она состоит из введения, 5-ти глав, выводовj списка цитируемой литературы, включающего 439^ наименований; В работе можно; условно выделить три блока исследования- во-первых, это изучение реакционной способности; глицидола, во-вторых, использование трансформаций образующихся продуктов для получения практически полезных соединений и, в-третьих, разработка собственных доступных методов анализа энантиомерного состава используемых соединений. Практически к каждой гла-в е (для глав 2 и 3 единый литературный обзор) имеется краткий литературный обзор, предваряющий обсуждение собственных результатов исследования. Глава 1 посвящена изучению реакционной способности глицидола, выяснению общности протекания процессов гетероциклизации при взаимодействии глицидола с различными активными геминальными дихлоридами, Глава состоит из 4-х разделов; В первом разделе приводятся литературные данные по известным реакциям, которые характерны для эпоксиспиртов. В 3-х других, разделах обсуждаются результаты собственных исследований по взаимодействию глицидола с некоторыми хлоридами кислот фосфора, хлорангидридами карбонов ых кислот и оксихлоридами серы. В главе 2, состоящей из 2-х разделов, имеется литературный обзор, перемежающийся с собственными результатами, посвященный методам получения нерацемических Р-адреноблокаторов; Во втором разделе предлагается собственная оригинальная > схема получения аминоспиртов с использованием циклических сульфитов. Разделение рацемических производных глицидола, учитывая важность этой; проблемы, выделено в самостоятельную главу 3, ив ней обсуждаются собственные методические разработки получения энантиочистых соединений путем разделения рацематов, причем особое внима- ниє уделено кинетическому разделению и методу разделения хиральных органических соединений, при помощи прямой кристаллизации (метод разделения вовлечением). В главе;4 приводятся литературные:сведения; по анализу энан-тиомерного состава хиральных соединений; особенно методом ЯМР 31Р, результаты: собственных исследований и-практические рекомендации- для- проведения такого рода анализа: Глава 5 представляет собой описание-проделанного: эксперимента. В заключении: сформулированы основные результаты и выводы диссертационной работы.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с темой лаборатории воспроизводимых лекарственных: средств; Института органической и физической химии имени А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН «Нерацемические лекарственные средства и вспомогательные вещества для их получения и анализа» (№государственной регистрации 01.20.00 05798) по приоритетному направлению института «Направленный синтез и выделение химических соединений с уникальными свойствами и веществ специального назначения. Биологически; активные синтетические: и природные соединения и низкомолекулярные биорегуляторы. Зависимость структура- свойство» и по теме «Разработка методов синтеза, изучение строения: и1 свойств металлооргаиических соединений и комплексов переходных металлов с фосфор-; азот- и серосодержащими лигандами с целью созд ания; гомогенных катализаторов нового по кол ения»(№ госрегистрации; 01.20.0005791), по приоритетному направлению «Теорияіхими-ческои связи, механизмы^ химических реакций, реакционная способность, структура и свойства химических соединений, стереохимия, кристаллохимия»: Финансовую поддержку работе оказал Российский; фонд фундаментальных исследований' (тема гранта «Поиск общих закономерностей образования кристаллических конгломератов: рацемических соединений с экспериментальным исследованием: хиральных вицинальных диолов и аминоспиртов», № гранта 03-03-33084, научный руководитель проекта А. А. Бредихин).
В ходе выполнения диссертационой работы соискатель в качестве одного из научных руководителей подготовил четырех кандидатов химических наук: Лазарев С. Н. (2000 г.), Пашагин А. В. (2000т.), Новикова В. Г. (2002 г.), Савельев Д. В: (2004т.).
Работа выполнена в лаборатории воспроизводимых лекарственных средств (современное, название- - лаборатория энантиоселективных процессов) Института органической и физической химии им. А. Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук. Автор выражает искреннюю благодарность директору института, члену-корреспонденту РАН; профессору Си-няшину О. Г. за поддержку как самого направления, в рамках которого выполнялась эта работа, так и самой работы: Автор выражает, глубокую и искреннюю благодарность своему научному консультанту - заместителю директора института, заведующему лабораторией, доктору химических наук, профессору Бредихину А. А за ценные советы, оказанные при выполнении работы, а также докторам химических наук, профессорам Альфонсову В. А. и Миронову В. Ф. за ценные советы при проведении исследований взаимодействия глицидола с дихло-ридами фосфора. Автор выражает благодарность кандидатам химических наук Струнской Е. И., Лазареву С. Н., Новиковой В, Г., Пашагину А. В. и бывшему аспиранту Савельеву Д.. В..за выполнение отдельных разделов экспериментальной части диссертационной работы. Автор выражает искреннюю признательность специалистам; проводившим: физико-химические исследования: доктору химических наук И. А. Литвинову и кандидату химических наук Губайдуллину А. Т. за проведенные рентгеноструктурные исследования, кандидату физико-математических наук Азанчееву Н. ..М; за запись спектров ЯМР; кандидатам химических наук Ефремову Ю. Я. иІПарафутдиновой Д. Р. за регистрацию и обработку масс-спектров, кандидату физико-математических наук Вандюковой И. И. за запись ИК-спектров.
Взаимодействие глицидола с хлоридами фосфора
Среди широкого спектра возможностей использования глицидола и его производных перспектива исследования их реакций с активными геминальными дихлоридами выглядит многообещающей. В последние годы при организации многостадийных органических синтезов особое внимание уделяется процессам, в которых две или более стадии образования индивидуальных связей реализуются в единой синтетической операции, не требующей выделения интермедиа-тов, изменений условий реакции и добавления дополнительных реагентов или катализаторов [120, 121]. Поэтому, образование 2-хлор-4-хлорметил-1,3,2-диоксафосфолана при взаимодействии глицидола с треххлористым фосфором [119] вызывает особый интерес. Кажется, эта реакция является единственным примером взаимодействия обеих функций глицидола с фосфорным реагентом, молекула которого имеет в своем составе несколько связей Р-С1. Изучение взаимодействия 2,3-метилоксиранов с другими соединениями, молекулы которых имеют в своем составе две активные связи, проводилось только с а,а-дихлорэфирами [122]. В связи с этим, мы решили детально исследовать реакции глицидола с целым набором реагентов, имеющих в своем составе две активные гем инальные связи с атомами галогенов, с целью дальнейшего изучения возможностей трансформации образующихся продуктов в практически полезные соединения. 2,3-Эпоксипропанол (глицидол) 6 вот уже на протяжении сорока лет является объектом фосфорилированияхл оран гидридами кислот, фосфора: Результатами этих реакций иногда были сложные смеси неидентифицированных продуктов [123]:
Однако чаще продуктами подобных реакций являлись глицидиловые эфиры соответствующих кислот фосфора [57, 58, 124]:
Реакции проводились в толуоле при 0-10С или в эфире при -20С в присутствие триэтиламина или пиридина как основания. Таким образом, в данных процессах глицидол выступал в качестве реагента, содержащего лишь гидроксиль-ную функцию.
С другой стороны, начиная с 50-х годов эпоксиды сами являлись объектами фосфорилирования хлорпроизводными фосфорных кислот. Во множественных примерах взаимодействия Р-С1 фрагмента с эпоксидным кольцом несимметричных эпоксидов сообщается о преимущественном образовании продуктов р-присоединения [125, 126, 127, 128]:
Как упоминалось выше, в кратком сообщении [119] было показано, что в среде органического растворителя глицидол легко реагирует с РСЬ в отсутствие основания с образованием 2-хлор-4-хлорметил-1,3,2-диоксафосфолана. Мы решили подробнее исследовать взаимодействие глицидола с треххлористым фосфором, обращая внимание на регио- и стереоселективность вновь найденной реакции, и попытаться выяснить хотя бы основные этапы протекания данного процесса. Когда рацемический глицидол 6 добавлялся к охлажденному до -70СС раствору РСІз в хлористом метилене в присутствие основания или без него, в качестве основного продукта мы [129] выделяли 2-хлор-4-хлорметил-1,3,2-диоксафосфолан (18) в виде смеси цис-транс изомеров, строение которых доказано спектрами ЯМР 31Р, "С и ТН (см. экспериментальную часть):
Спектр ЯМР ЗІР перегнанного образца 18 представляет собой два синглета с химическими сдвигами, равными 170.0 и 171.5 м,д. в соотношении от 1 : 0.3 до 1 : 0.5. Эти сигналы были приписаны двум диастереомерным парам с транс- и цис- расположением хлорного и хлорметильного заместителей в диоксафосфо-лановом кольце. Такое отнесение сигналов основывается на том известном факте, что в ряду изомерных 1,3,2-дигетерофосфоланов низкопольный сигнал фосфорного спектра ЯМР принадлежит і/иоизомеру как более стер ически затрудненному [130, 131]. Однако, только сигнал с 5 = 170.0 м:д; присутствует в спектре ЯМР 31Р сырой смеси, получающейся сразу после окончания реакции рацемического б с PGlj без основания. Второй сигнал появляется после часа стояния при комнатной температуре, и только через три дня изомерный состав смеси становится идентичным составу перегнанного продукта.
Такое поведение говорит о том, что непосредственно в ходе реакции образуется только один из двух диастереомеров, а именно, транс-18: Длительное существование Р-хиралыюго хлорфосфита в виде единственного диастереомера заслуживает внимания, так как известно, что подобные соединения конфигурационно неустойчивы в присутствие нуклеофилов и/или кислот [132].
Изначально высокая стерео селективность процесса образования диокса фосфоланового цикла при взаимодействии треххлористого фосфора с рацемическим глицидолом побудила нас к более подробному исследованию данной реакции с использованием метода низкотемпературной спектроскопии ЯМР Р. Для этого к замороженному раствору РСІз в CH2CI2 был добавлен эквимоляр-ный раствор рацемического глицидола 6 в том же растворителе, а затем смеси дали оттаять доТ« -70С. Снятый при данной температуре спектр ЯМР 31Р полученной смеси состоял из двух основных сигналов почти равной интенсивности с 8-25.9 и 217.2 м:д. Примечательной особенностью высокопольного сигнала являлось наличие большой константы спин-спинового взаимодействия Урн = 845 Гц. Это говорит о том, что на первой стадии взаимодействия весь глицидол расходуется лишь на половину взятого РСІз (217.2 м.д.). Далее, после повышения температуры приблизительно до -20С происходила быстрая экзотермическая реакция, в результате которой оба имеющихся сигнала почти исчезали, но появлялся сигнал с химическим сдвигом 170.0 м.д., принадлежащий траис-18, который возрастал и, в конце концов, становился единственным в фосфорном спектре.
Энантиоселективный синтез как способ получения энантиочистых аминопропанолов
Для получения бис-аддуктов фосгена или для вовлечения в реакцию раскрытия эпоксида непосредственно хлорформиатов требуются или другие (например, пиридин) катализаторы [187], или значительное ужесточение (120 С, 8 часов) условий целевой реакции [184]. Естественно было ожидать, что в наших условиях (-70:-г 0 С) взаимодействие фосгена с глицидолом остановится на стадии глицидилхлорформиата (71), однако его образование нами не фиксировалось. Более того, высокий выход продукта циклизации (70) в присутствие избытка свободного спирта 6 позволяет считать, что внутримолекулярное присоединение к оксирановому кольцу интермедиата 71 фрагмента 0С(О)С1 оказывается выгодней, чем замещение в последнем связи C-CI ок-сифункциеЙ.
Образование в реакции глицидола с фосгеном единственного пяти-членного карбоната 70 (рацемического, в случае использования рацемического глицидола) свидетельствует: о высокой регио селективности раскрытия? эпоксидного кольца в условиях описываемой реакции. Для выяснения ее сте-реохимических особенностей мы исследовали взаимодействие фосгена со скалемическим 3-замещенным глицидолом, а именно (2S,35)-3-фенил-2,3-эпоксипропан-1-олом.(72). Выбор в пользу этого спирта был: с делан потому, что он, во-первых, может быть получен энантиоселективным эпоксидирова-нием по Шарплессу из доступного коричного спирта [32], а, во-вторых, 100%-ная энантиомерная чистота спирта 72 может быть достигнута простой перекристаллизацией [95]; При взаимодействии фосгена с эпоксиспиртом 72 возможно раскрытие эпоксидного кольца по двум направлениям. Атака активированным хлором атома С-3 эпоксидного цикла должна приводить к пятичленным карбонатам (73а,б) с экзоциклическим хлорбензильным фрагментом, в то время как атака по атому С-2 приведет к шестичленньш-циклическим карбонатам, 4-фенил-5-хлор-1,3-диоксан-2-онам (74) (схема 1.23).
В спектре ЯМР 13С перегнанной реакционной смеси после взаимодействия фосгена с эпоксиспиртом 72 обнаруживаются сигналы двух основных продуктов в соотношении 7:1. Химические сдвиги родственных атомов углерода в этих соединениях отличаются не более чем на 0.3 м.д., что позволяет уверенно приписать им общее химическое строение, различающееся деталями пространственной организации. При обработке смеси эфиром более 65% основного продукта удается выделить в кристаллическом виде. Исследование его методом рентгене структурного анализа подтвердило строение аддукта как пятичленного карбоната, а исследование аномального рассеяния кристаллом позволило определить абсолютную конфигурацию молекулы, и таким образом идентифицировать основной изомер Молекулярная структура и нумерация атомов в молекуле (73а) приведена на рисунке ] .2. (. -Конфигурация атома С-4 в карбонатном цикле предполагает сохранение конфигурации атома С-2 в исходной молекуле 72. Сохранение конфигурации этого атома ранее отмечалось и для реакции (5)-глицидола с РС1з [129]. Следовательно, второй диа-стереомерный продукт реакции (736) должен отличаться только конфигура 83 цией экзоциклического атома С-6 и иметь строение (45)-4-( 15)-1-фенил-1-хлорметил)-! ,3-диоксолан-2-она.
Пространственное строение молекулы 73а. (Я)-Конфигурация атома С-1 в основном изомере (73а) предполагает обращение конфигурации атома С-3 в исходной молекуле 72. Ранее в работе Та-кано [95] по взаимодействию эпоксикоричного спирта 72 с /-Pr2NH-HF отмечалось, что раскрытие эпоксидного цикла в спирте 72 происходит преимущественно с образованием продукта с инверсной конфигурацией атома С-3 в молекуле 72, но наряду с основным фиксировалось образование минорного продукта с сохраненной конфигурацией этого центра, причем соотношение продуктов также было »7:1.
Самопроизвольное разделение хиральных производных глицидола на энантиомеры при кристаллизации
Среди различных подходов к нерацемическим соединениям особую ценность представляют те, которые позволяют в рамках единой экспериментальной схемы получать широкие наборы целевых соединений. К числу таких принадлежит недавно предложенный Якобсеном [266, 267, 337] энантиоселек-тивный частичный гидролиз терминальных эпоксидов в присутствие хираль-ных (за1еп)-комплексов Сош (см. схему 2.7).
Если в качестве субстрата в этой реакции использовать рацемические арилглицидиловые эфиры гас-8, то в качестве продуктов можно получить ска-лемические 3-арилоксипропан-1,2-диолы АгОСН2СН(ОН)СН20Н 2 и не вступившие в реакцию арилглицидиловые эфиры, обогащенные энантиомером с противоположной конфигурацией хирального центра. В целом, стереохимиче-ский результат реакции, то есть преобладающие конфигурации диола иэпок-сида, зависит от конфигурации хирального катализатора.
Оба получаемые по реакции Якобсена нерацемические продукты 2 и 8 представляют значительный интерес. Арилглицидиловые эфиры являются ценными промежуточными продуктами в синтезе, р-адреноблокаторов класса 3-арилокси-1-алкиламинопропан-2-олов [223]. Арилоксипропандиолы 2 сами проявляют выраженную биоактивность: по крайней мере три таких соединения, мефенезин (Аг = 2-МеСбН4), гвайфенезин (Аг = 2-МеОСбН4) и хлорфене-зин (Аг= 4-С1СбШ), являются зарегистрированными лекарственными средствами [16].
Недавно мы обнаружили, что некоторые соединения этого класса, в частности, мефенезин и гвайфенезин, проявляют явление самопроизвольного разделения,энантиомеров при кристаллизации (см. ниже в разделе 3.2.2, [338]). Как уже говорилось, это явление интересно в практическом плане, так как на его основе могут быть разработаны эффективные методы крупномасштабного получения нерацемических соединений (раздел 3.1, [286]). Не менее важны теоретические аспекты самопроизвольного разделения - явления, лежащего на пересечении химии энантио селективных процессов и супрамолекулярной химии [301]; Для расширения исследований в этом направлении, а также для разработки новых подходов к получению полупродуктов для синтеза нерацемических биоактивных соединений, нам потребовался широкий набор нерацемических арилоксипропандиолов 2.
Ранее скалемические арилоксипропандиолы получали из энантиочистого природного сырья [76], а также неполным омылением их рацемических сложных эфиров с использованием энзимов [264, 263] или живых микроорганизмов [339]. Наибольшую распространенность получил метод каталитического ре-гиоселективного присоединения фенолов к скалемическим глицидолам [90-92, 340]. Частичный энантиоселективный гидролиз рацемических арилглицидило-вых эфиров по Якобсену имеет существенные преимущества перед всеми описанными методами, так как в нем используются легко доступные рацемические исходные, а сама процедура является более простой и воспроизводимой, чем биотехнологические. В оригинальной работе [337] таким методом из соответствующих рацемических эфиров S были получены скалемические 3-фенилокси- и 3-(1-нафтил)оксипропан-1,2-диолы. В своей работе мы подвергли частичному гидролизу в присутствие (5,,5)-//,Лр-бис(3,5-ди-ш/7е/її-бутилсалицилиден)-1,2-циклогександиаминокобальт(1П) ацетата (S,S)-96 арилглицидиловые эфиры 8а, г-ж, р-х по схеме 3.1.
Конфигурация катализатора избиралась намеренно для получения (5)-2, так как именно (5)-энантиомеры выступают эутомерами как в самом ряду диолов-3, так и в ряду р-адреноблокаторов, которые могут быть получены на их основе [341, 24, 26]. Выходы выделенных продуктов, их энантиомерная чистота и некоторые характеристики приведены в таблицах 3.1-3.2. Хотя условия пров ед е-ния реакций не оптимизировались для каждого случая, данные таблиц свидетельствуют об удовлетворительных результатах, как по химическим выходам, так и по энантиомернои чистоте полученных продуктов. Способ определения последней заслуживает специального комментария.
В данной работе мерой энантиомернои чистоты диодов 2а, г-ж, р-х выступала оптическая чистота, контролируемая по литературным: данным об удельном вращении соответствующих прототипов. К сожалению, такие характеристики практически отсутствуют для гл иди д иловых эфиров 8: И даже когда они имеются (для соединений 8а,с,ж), то только для 8а им можно сопоставить энантиомерный избыток, определенный независимым методом [337]. Поэтому энантиомерная чистота определялась нами с применением фосфорсодержащих дериватизующих реагентов 21 (=107), а сам анализ проводился методолт ЯМР 31Р спектроскопии. Методика анализа будет подробно изложена в разделе 4.4.1 настоящей работы.
Сравнительный анализ эффективности циклических фосфорных реагентов на основе бутандиола, гидробензоина, эфиров и амидов винной кислоты, 2,2'-дигидрокси-Г,1'-бинаф- талина для анализа хиральных спиртов
Требования центральной симметрии принуждают связанные ею плоские фрагменты, в частности, бензольные кольца, принадлежащие молекулам противоположных конфигураций и образующих центросимметричные дим еры, располагаться параллельно. Это в свою очередь способствует развитию аттрактивных дисперсионных взаимодействий этих фрагментов, параметры которых следующие: с молекулой, связанной операцией симметрии (l-x,-y,l-z), расстояние между центрами колец 3.81 А, двугранный угол между плоскостями колец 0, угол между нормалью к плоскости кольца и линией, связывающей центры колец, 20.1, расстояние между плоскостями колец 3.575 А; с молекулой, связанной операцией симметрии (2-x,-y,l-z), расстояние между центрами колец 4.61 А, двугранный угол между плоскостями колец 0, угол между нормалью к плоскости кольца и линией, связывающей центры колец, 44.2, расстояние между плоскостями колец 3.305 А. Перечисленные характеристики указывают, что в кристалле гас-1 реализуется- стеккинг-эффект [358], формирующий стопки молекул вдоль оси х кристалла (рис. 3.4),
Графы системы коротких контактов в кристалле (7?)-10 описываются формулами С 1,1 (4)Ь, С 1,1(6)с и С2,2(8) Ь с. Кроме G-H"0 и %-к взаимодействий, в кристалле (R)-l наблюдается короткий контакт С-Н "л типа между одним из атомов водорода метиленовой группы и центром бензольного кольца соседней молекулы (расстояние равно 3.24 А) (рис. 3.5.)
Гомохиральные молекулы в кристалле (/?)-10 не могут быть связаны центральной симметрией, и, в отличие от гас-10, ароматические кольца соседних молекул в хирапьном кристалле расположены не параллельно, двугранный угол между плоскостями бензольных колец ближайших молекул 24.1, расстояние между центрами колец 4.21 А, расстояние от центра кольца до плоск-сти ближайшего кольца 3.15 А (рис.3.5). В итоге, в кристалле (Я)-10 образуются наклонные стопки молекул, в которых взаимодействие ароматических фрагментов значительно слабее, чем в кристалле гас-10.
Суммируя сказанное, можно сделать вывод, что возможность и реализация в кристаллах гас-10 центральной симметрии,_ведущей к появлению дополнительных, не обязанных тривиальным трансляциям, наборов строго параллельных ароматических фрагментов, благоприятствует возникновению между последними аттрактивных дисперсионных взаимодействий. Комбинация С-Н "0 взаимодействий, формирующих в кристалле бесконечные слои, и л-я-взаимодействийі эти слои стягивающих, создают преимущества гетерохираль-ной кристаллизации, проявляющиеся на разных уровнях. На качественном - это кристаллизация рацемического глицидилтозилата в виде истинного рацемата, а не рацемического конгломерата. На количественном - более высокая энтальпия плавления и плотность упаковки; гетерохиральных кристаллов по сравнению с гомохиральными.
В процессе нашего изучения синтетических подходов к нерацемическим (3-адреноблокаторам ряда 3-арилокси-1-алкиламино-2-пропанола [340], мы получили представительный набор 3-арилокси-1,2-пропандиолов 2 по реакции фенолов с глицидолом.
Когда мы имели дело с глицидолом умеренной энантиомерной чистоты, мы обычно получали скалемические арилоксидиолы такого же среднего качества. Но во всех случаях хватало обычной процедуры перекристаллизации для того, чтобы получить образцы с высокой энантиомерной чистотой (табл.3.4). Такое поведение предполагает, что на тройной фазовой диаграмме растворимости (а также на двойной фазовой диаграмме плавления) зона образования рацемата относительно узка для всего семейства и может сжиматься до нулевой ширины для представителей-Семейства, образующих конгломераты; Таблица 3.4. Удельное вращение и оптическая чистота синтезированных не рацемических диолов 2.
На двойной фазовой диаграмме плавления хирального соединения, образующего конгломерат, единственная низкоплавкая эвтектика, состоящая из равных пропорций противоположных энантиомеров, лежит между зонами более высоких температур плавления, ограниченных зеркально-подобными линиями ; ликвидуса, начинающимися от чистых энантиомеров; [286]. Поэтому обязательным (хотя и не единственным) признаком такого типа кристаллизации является более высокая точка плавления скапемических образцов по сравнению с рацемическими. В табл.3.5 сопоставлены температуры плавления для пар скапемических и рацемических поли кристаллических образцов диолов 2, а также приведена разница между этими характеристиками, ДТ s,r T stai -Т гас, для каждой пары.
