Содержание к диссертации
Введение
1 Аналитический обзор 9
1.1 Производные изохромона 9
1.1.1 Взаимодействие С-нуклеофилов с производными орто-галогенбензойных кислот 11
1.1.2 Синтезы на основе opwo-алкилбензойных кислот 14
1.1.3 Синетзы на основе еноловых эфиров 15
1.1.4 Ацилирование гомофталевой кислоты по СНг-звену 17
1.1.5 Ацилирование аренов гомофталевой кислотой 20
1.1.6 Введение карбоксильной группы в орто-положение бензилкарбонильных соединений 20
1.1.7 Образование бензольного цикла с одновременным формированием заместителей - эквивалентов карбокси- и 2-оксоалкильной групп 21
1.1.8 Другие методы 23
1.2 Производные 1(2#)-изохинолона 27
1.2.1 Метод Габриэля-Колмана 28
1.2.2 Синтезы из коричной кислоты 28
1.2.3 Конденсация гомофталевого ангидрида с иминами 29
1.2.4 Синтезы на основе производных гомофталимида 29
1.2.5 Метод Померанца-Фрича 30
1.2.6 Метод Бишлера-Напиральского 30
1.2.7 Циклизация производных о/?то-(1-алкинил)бензойных кислот 31
1.2.8 Циклизация opwo-толуиламидов с бензонитрилами 32
1.2.9 Внутримолекулярная реакция Хорнера 32
1.2.10 Трансформация изохромонов 33
1.2.11 Циклизация амидов o/wzo-карбоксибензилкарбонильных соединений 33
2 Обсуждение результатов 36
2.1 Синтез производных изохромона 36
2.1.1 Синтез производных фталида 36
2.1.2 Синтез 2-формилбензойных кислот 40
2.1.3 Конденсация 2-формилбензойных кислот с 5-алкилфуранами 41
2.1.4 Реакция рециклизации opwo-карбоксибензилфуранов 49
2.1.5 Синтез 3-(3-оксоалкил)-изохромен-1-онов 59
2.2 Синтез производных изохинолона 63
2.2.1 Синтез амидов 2-(2-карбоксибензил)фуранов 63
2.2.2 Реакция рециклизации амидов 2-(2-карбоксибензил)фуранов 68
2.2.3 Трансформация изохромонов в изохинолоны 81
2.3 Синтез производных пиридазиноизохинолона 86
2.3.1 Рециклизация гидразидов 2-(2-карбоксибензил)фуранов (метод А).86
2.3.2 Синтез пиридазиноизохинолонов через циклизацию гидразонов (метод Б) 94
3 Экспериментальная часть 96
3.1 Методы синтеза и очистки исходных соединений 96
3.2 Методы анализа 96
3.2.1 Спектральные методы 96
3.2.2 Тонкослойная хроматография 97
3.2.3 Колоночная хроматография 97
3.2.4 Рентгеноструктурный анализ 97
3.3 Методы синтеза 98
Выводы 110
Список использованной литературы 111
Приложение А 135
- Взаимодействие С-нуклеофилов с производными орто-галогенбензойных кислот
- Образование бензольного цикла с одновременным формированием заместителей - эквивалентов карбокси- и 2-оксоалкильной групп
- Конденсация 2-формилбензойных кислот с 5-алкилфуранами
- Синтез пиридазиноизохинолонов через циклизацию гидразонов (метод Б)
Введение к работе
Актуальность темы. Благодаря колоссальному разнообразию полезных свойств, которыми обладают гетероциклы, химия гетероциклических соединений неизменно остается важнейшим направлением органической химии. Ранее на основе реакции рециклизации opwo-функционализированных бензилфуранов был разработан общий метод построения гетероциклических структур. Тщательное изучение данной реакции позволило предположить, что рециклизации opmo-карбокси- и opmo-карбамоилпроизводных бензилфуранов могут привести к формированию каркасов изохромона и изохинолона. Интерес к данным классам соединений вызван широким спектром биологического действия их производных. Так, для производных изохромона обнаружена антибактериальная, антиаллергическая, антикаогулянтная активность, а для производных изохинолона - противоопухолевая, жаропонижающая и иммуномодулирующая. Кроме того, изохинолоны образуют большой класс изохинолиновых алкалоидов, а каркас изохромона встречается во многих природных веществах. Таким образом, дальнейшее развитие этого направления путем изучения неописанных ранее рециклизации производных орто-карбоксибензилфурана представлялось весьма актуальным и перспективным.
Работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры органической химии и НИИХГС Кубанского государственного технологического университета, проводимой по тематическому плану Министерства науки и образования Российской Федерации: «Создание теории и разработка новых методов направленного синтеза О-, N-, S-содержащих полифункциональных соединений, перспективных для химии биологически активных веществ с избирательными свойствами», а также по грантам «Развитие общей методологии построения бензаннелированных гетероциклов на основе реакции рециклизации фуранового кольца» (грант РФФИ 03-03-32759) и «Трансформации фуранов в синтезе гетероциклических систем» (грант фирмы BAYER AG Synthon В006).
Целью работы является разработка методологии построения бензаннелированных гетероциклов на основе реакции рециклизации производных 2-(2-карбоксибензил)фурана со всесторонним изучением влияния условий проведения реакции и заместителей на состав получаемых продуктов, их выходы и соотношения.
В связи с этим были поставлены следующие задачи исследования:
разработать препаративные методы синтеза различных производных 2-(2-карбоксибензил)фурана;
изучить реакцию рециклизации производных 2-(2-карбоксибензил)-фурана;
исследовать рециклизацию производных амида 2-(2-карбоксибензил)фурана;
изучить реакцию рециклизации производных гидразида 2-(2-карбоксибензил)фурана;
на основе исследованных превращений разработать препаративные методы синтеза новых бензаннелированных гетероциклических соединений.
Научная новизна. В ходе изучения конденсации 2-алкилфуранов с 2-формилбензойными кислотами установлено, что в результате данного превращения образуются 3-(5-алкил-2-фурил)фталиды и орто-карбоксифенилдифурилметаны. Показано, что рециклизация орто-карбоксифенилдифурилметанов приводит к производным 3-(3-оксоалкил)изохромона и фуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-с]изохромона. На примере амидов 2-(2-карбоксибензил)фурана уточнен механизм рециклизации opwo-функционализированных бензилфуранов. Установлено, что реакция протекает через раскрытие промежуточного симро-соединения в цис-аллильный спирт. Таким образом, рециклизация амидов 2-(2-карбоксибензил)фурана приводит к производным [(2)-3-гидрокси-1-бутенил]изохинолин-1(2Н)-она, 3-(3-оксоалкил)изохинолин-1(2Н)-она и
8 фуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-с]изохинолинона. Найдено, что производные изохромона при кипячении в формамиде трансформируются в производные изохинолона. Показано, что рециклизации гидразидов 2-(2-карбоксибензил)фурана и внутримолекулярная циклизация 3-(3-гидразоноалкил)изохромонов приводит к новым гетероциклическим структурам - пиридазино[1,6-/>]изохинолонам.
Практическая значимость работы. На основе изучения реакции рециклизации производных 2-(2-карбоксибензил)фурана разработаны препаративные методы синтеза широкого ряда производных 3-(3-оксоалкил)изохромона, фуро[2',3':3,4]циклогепта[1 ,2-с] изохромона, 3-(3-оксо-алкил)изохинолин-1(2Н)-она, фуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-с]изохинолинона, пиридазино[1,6-6]изохинолона. Методы просты в выполнении и вполне могут быть применены в промышленных масштабах. Полученные соединения перспективны с точки зрения дальнейших модификаций и поиска новых биологически активных веществ.
Взаимодействие С-нуклеофилов с производными орто-галогенбензойных кислот
В синтезе природных макролидов транс- и z/ис-ресорцилидов -биологически активных веществ - для получения орто-карбокси-бензилкарбонильных соединений ХСП используют реакцию сочетания Стилле (схема 1.42). Бензилхлорид ХСІ подвергается карбонилирующему сочетанию с винил оловом, давая в результате карбонильное соединение ХСП [60].
Еще один способ получения, незамещенного по гетероциклическому фрагменту, изохромона был разработан на основе 3-(трихлорметил)фталида ХСШ. Производные бензойных кислот конденсируют с хлоралем в присутствии серной кислоты. Полученный 3-(трихлорметил)фталид ХСШ восстанавливают цинком в дихлорэтильное XCIV производное, последующий гидролиз которого приводит к изохромону XCV [61] (схема 1.58).
Для введения различных заместителей в положение 3 изохромона разработан способ на основе конденсации 2-формилбензойных кислот XCVT с нитроалканами (схема 1.34). Продукт конденсации - нитропроизводное фталида XCVII восстанавливалось до нитроалкилбензойной кислоты XCV1II. Для превращения нитропроизводного XCVIII в карбонильное соединение применяли реакцию Нефа. Анион нитроалкана был получен при действии гидроксида натрия на соответсвующее нитросоединение в метаноле. Раствор аниона добавлялся к раствору серной кислоты в метаноле, причем орто-карбоксибензилкарбонильное соединение XCIX не выделяют из реакционной смеси в чистом виде. Смесь целевого и побочных продуктов подвергают дальнейшей обработке уксусным ангидридом в присутствии хлорной кислоты, получая в итоге изохромон С [62].
Разработка новых эффективных методов синтеза изохинолонового каркаса является перспективным направлением как синтетической, так и медицинской химии. Интерес к этому классу гетероциклов обусловлен тем, что 1(2//)-изохинолоновый фрагмент входит в состав большого количества природных алкалоидов [63-69] и синтетических веществ, обладающих широким спектром биологической активности. Так, для производных изохинолона выявлена противоопухолевая [70, 71], жаропонижающая [72], иммуномодулирующая активность [73]. Изохинолоны привлекательны в синтетическом плане, поскольку могут выступать как стартовый материал в полном синтезе природных алкалоидов, например, черелина и латифина [74], фагаронина [75], протоберберина [76], оксичелеритрина [77].
Вторая часть аналитического обзора посвящена методам синтеза изохинолоновой структуры и охватывает литературу, в основном, 1999-2005 г., поскольку опубликованные обзоры [78] и [79], освещают данные по этому вопросу по 1999 год включительно.
К одним из первых разработанных методов синтеза изохинолона относится метод Габриэля-Колмана, заключающийся в расширении кольца фталимидинов СІ в присутствии оснований [80] (схема 1.35). В настоящее время этот метод используют для синтеза 3,4-диарилизохинолонов СШ [81], бензофуроизохинолонов и бензофуроизохромонов [82]. Аналогичный подход использовался в работах других авторов [84-86].
В синтезе инденоизохинолонов, обладающих противораковой активностью, часто применяют конденсацию производных гомофталевого ангидрида CVIII с различными иминами CIX. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре в хлороформе. Обработка образующейся при этом кислоты СХ тионил хлоридом приводит к инденоизохинолонам CXI [87, 88] (схема 1.37).
Разработан метод синтеза производных изохинолона, основанный на превращениях гомофталимида СХП, который, в свою очередь, может быть получен из динитрила гомофталевой кислоты [73] или непосредственной конденсацией гомофталевого ангидрида с аминами [90] (схема 1.38). Алкильные заместители в изохинолинах СХШ способны к перегруппировкам по типу Вагнера-Меервейна с образованием 3,4-дизамещенных изохинолонов CXIV.
Образование бензольного цикла с одновременным формированием заместителей - эквивалентов карбокси- и 2-оксоалкильной групп
Протоны метальных групп в спектрах ЯМР Н фталидов 12а-г наблюдаются в виде синглетов с интенсивностью ЗН в области от 2,25 до 2,27 м.д. Синглеты mpem-бутильных протонов интенсивностью 9Н соединений 12л-п проявляются в области 1,24-1,26 м.д. Протоны фурановых заместителей проявляются в виде пары дублетов с интенсивностью 1Н. Сигналы протонов в положении 4 фуранового кольца резонируют в области 5,94-6,01 м.д. в положении 3 - в области 6,16-6,37 м.д. (КССВ 3,2 Гц). Сигналы СН-протона метанового звена регистрируются в области от 6,36 до 6,55 м.д. Характер проявления сигналов ароматических протонов веществ 12 сходен с сигналами протонов метанов 11 с аналогичными заместителями в ароматическом кольце.
В ИК-спектрах веществ 12 наблюдается интенсивная полоса поглощения в пределах 1765-1769 см-1, относящиеся к валентным колебаниям карбонильной группы.
Следующим этапом работы стало изучение реакции кислотно-катализируемой рециклизации opwo-карбоксибензилфуранов (метанов) 11а-п. Кипячение метанов 11а-к в метанольном растворе хлороводорода (30% масс.) в течение 30 минут приводило к образованию тетрациклических изохромонов 14а-к [126, 130, 141, 142] (схема 2.7). В ходе реакции методом ТСХ удалось обнаружить образование промежуточных продуктов, как выяснилось в дальнейшем, - кетонов 13а-к. Стало очевидным, что реакция протекает через образование кетонов 13а-к и завершается вторичной циклизацией последних в тетрациклы 14а-к. Подобная вторичная циклизация уже наблюдалось при рециклизации 2-бис(5-метил-2-фурил)метилфенилкарбинолов [121], 2-бис(5-метил-2-фурил)метилфенолов [143] и гЧ-тозил-2-бис(5-метил-2-фурил)метил-анилинов [144]. Для увеличения селективности реакции по кетонам 13 были изменены её условия. Снижение концентрации хлороводорода до 8 % масс, и увеличение продолжительности реакции до 40 мин. позволило получать кетоны 13а-д с выходами 55-75 %. При этом тетрациклы 14а-д образовывались в качестве минорных продуктов с выходами менее 10 %.
Совсем иная картина наблюдалась при рециклизации метанов 11л-п, содержащих, вместо метильного и этильного заместителя в положении 5 фуранового кольца, mpem-бутильную группу. В качестве единственных продуктов этой реакции образовывались кетоны 13л-п. Оптимальные условия получения этих кетонов - кипячение в течение 5 минут в метанольном растворе хлороводорода (30 % масс). По-видимому, вторичной циклизации оксобутильного фрагмента по -положению фу рана в кетонах 13л-п препятствовала объемная wpew-бутильная группа при карбониле [126, 145-148].
В таблице 2.9 показаны выходы кетонов 13а-д, получаемых при концентрации хлороводорода 8 % и продолжительности реакции 40 мин., выходы тетрациклических изохромонов 14а-к при концентрации хлороводорода 30 % и продолжительности реакции 30 мин. и выходы кетонов 13л-п при концентрации хлороводорода 30 % и продолжительности реакции 5 мин. Вышеприведенные условия, путем постановки серий опытов, были определены как оптимальные для получения соответствующих соединений.
Синглеты протонов фурановых метальных групп в спектрах ЯМР Н кетонов 13а-д с интенсивностью ЗН проявляются в области от 2,17 до 2,19 м.д., метальных групп при карбонильной функции - в области 2,37-2,39. Синглеты трет-бутжьных протонов интенсивностью 9Н соединений 13л-п наблюдаются в области 1,15-1,17 м.д. для заместителя при фуране и в области 1,31-1,33 м.д. для заместителя при карбониле. Сигналы протонов звена СН2СНг соединений 13а-д наблюдаются в виде синглета или мультиплета с интенсивностью 4Н в области 2,79-2,90 м.д. Соответствующие сигналы соединений 13л-п резонируют в виде пары мультиплетов в областях 2,72-2,89 м.д. и 2,90-3,02 м.д. с интенсивностью 2Н. 3-Протоны фурановых заместителей наблюдаются в виде пары дублетов с интенсивностью в 1Н каждый и КССВ 3,1-3,2 Гц в областях 6,11-6,17 м.д. и 6,36-6,44 м.д. соответственно. Характер регистрации сигналов ароматических протонов соединений 13 сходен с сигналами протонов метанов 11 с соответствующими заместителями в ароматическом кольце (таблица 2.11).
Конденсация 2-формилбензойных кислот с 5-алкилфуранами
Синтезированный ряд амидов 17 был использован в изучении реакции рециклизации в производные изохинолона. Первые попытки проведения реакции рециклизации амидов в производные изохинолона осуществляли в этанольном растворе хлороводорода [142]. Однако, в данных условиях наблюдался алкоголиз и гидролиз амидов 17, что приводило к снижению выхода желаемого продукта реакции. Сложные эфиры метанов 11 претерпевали разложения, а, образующиеся в результате гидролиза, метаны 11 давали изохромоны. Разложение сложных эфиров без образования какого либо основного продукта в условиях реакции было показано в опыте с использованием синтезированных сложных эфиров метанов 11 (синтез эфиров см. вп.п2.3.1). При поиске условий рециклизации, позволяющих избежать вышеуказанные проблемы, остановились на кипячении в безводном растворе пара-ТСК в бензоле. Эти условия не изменили существенно время реакции и выход, однако позволили значительно уменьшить количество трудноотделяемых примесей [157, 158] (схема 2.12, таблица 2.22).
При кипячении амидов 17а,в-ж,и в течение 25 мин. в 16 % растворе ТСК (условия А) в бензоле в реакционной смеси наблюдался единственный продукт - тетрациклические изохинолоны 20а,в-ж,и, но в ходе реакции в незначительных концентрациях образовывались промежуточные вещества.
Уменьшение концентрации кислоты в реакционной смеси уже позволяло в случаях рециклизации метанов 11 повысить селективность реакции по соответствующим кетонам изохромонового ряда [126]. Аналогичный способ был применен, для получения кетонов изохинолонового ряда 19. Уменьшением концентрации пара-ТСК в бензоле до 3% и увеличением времени реакции до 40 мин. (условия Б) также удалось повысить селективность реакции по промежуточным продуктам. К нашему удивлению, помимо ожидаемых кетонов 19 были выделены аллильные спирты 18.
Следует отметить, что образования аллильных спиртов в случае рециклизации других opmo-замещенных бензилфуранов мы не наблюдали. Изменение условий проведения реакции ни разу не позволило зафиксировать образование какого либо промежуточного продукта при рециклизации орто-аминофенилдифурилметанов, о/?ш?-гидроксифенилдифурилметанов, орто-карбоксифенилдифурилметанов, оршо-гидроксиметилфенилдифурилметанов в реакциях синтеза производных индола, бензофурана, изохромона и бензопирана соответственно. Тем не менее, образование аллильных спиртов в результате внутримолекулярных кислотно-катализируемых рециклизации фурановых соединений описано [159-161]. Литературные и полученные нами экспериментальные данные побудили нас уточнить возможный механизм данной реакции, который ранее представлялся нам аналогичным механизму, приведенному для рециклизации фуранов в тиофены и селенофены (схема 2.13) [162].
Образующиеся промежуточные аллильные спирты быстро исчезают в ходе реакции и могут быть зафиксированы, пока не израсходованы исходные амиды 17. Предположительно спирты 18 являются промежуточными соединениями превращения амидов 17 в кетоны 19. Изомеризации ал ильных спиртов в соответствующие кетоны в присутствии кислот достаточно известны. Подобная изомеризация применялась ранее в химии различных природных [163, 164] и синтетических соединений [165]. Для подтверждения нашего предположения спирты 18в,г,д были помещены в условия Б, однако из реакционной смеси удалось выделить лишь тетрациклические соединения 20в,г,д. Во избежание внутримолекулярной циклизации и для подтверждения нашего предположения об изомеризации 18— 19 мы попытались синтезировать спирт 22л (схема 2.14).
Кипячение соединения 21л в 16% бензольным раствором пара-ТСК (условия А), как и предполагалось, гладко с выходом 68% приводила к кетону 23л. Уменьшение концентрации пара-ТСК до 3% приводило к увеличению времени конверсии амида 21л, но спирт 22л все же не был выделен. В реакционной смеси методом ТСХ обнаружен в очень незначительной концентрации промежуточный продукт, который очень быстро расходовался в процессе реакции. Низкая концентрация и незначительная разница Rf этого промежуточного продукта и кетона 23л не позволила выделить его для установления структуры.
Из нашей работы [148] известно, что рециклизация 2-карбокси-арилдифурилметанов 11л-п, замещенных /и/зеш-бутильными группами в пятом положении фурановых циклов, останавливается на стадии образования соответствующих кетонов 13л-п, и вторичная внутримолекулярная циклизация с участием 3-оксоалкильного фрагмента этих кетонов невозможна из-за стерических факторов. Учитывая это, мы изучили рециклизацию амидов 17л,о. Кипячение амидов 17л,о в 16 % бензольном растворе пара-ТСК (условия А) привело к кетонам 19л,о с выходом 50-52%. Также как и в случае амида 21л, при уменьшении концентрации пара-ТСК в ходе рециклизации амидов 19л,о в реакционной смеси мы наблюдали образование промежуточного продукта (ТСХ мониторинг), который незначительно отличался по Rf от основного продукта. В этом случае удача была на нашей стороне, и спирт 18л был выделен нами в небольшом количестве методом колоночной хроматографии. Кипячение спирта 18л бензольном растворе пара-ТСК гладко приводила к кетону 19л.
Синтез пиридазиноизохинолонов через циклизацию гидразонов (метод Б)
В 2-ух литровую 3-ех горлую колбу, оснащенную мешалкой, помещают цинковую пыль (180 г), CuS04 (1 г) и воду (35 мл). В смесь, перемешенную до состояния однородной пасты, вливают водный раствор NaOH (400 мл, 20%). Суспензию охлаждают на бане со льдом и солью до 0-5 С и порциями засыпают фталимид (147 г, 1 моль), поддерживая температуру не выше 15-20 С. После добавления фталимида, в реакционную смесь вливают воду (400 мл), убирают баню и начинают кипятить, периодически доливая воду до первоначального уровня, при интенсивном перемешивании до полного выпаривания аммиака (примерно 3,5-4 часа). Далее, в горячем виде, отфильтровывают непрореагировавший цинк, а в охлажденный до комнатной температуры раствор, добавляют НС1 конц. (150 мл). Эмульсию кипятят при перемешивании 20 мин и, не останавливая мешалки, дают остыть до комнатной температуры. Через 10 ч затвердевшую массу отфильтровывают и помещают в 1 литровую плоскодонную колбу. Наливают воду (800 мл) и кипятят 5-Ю мин. Затем, дав эмульсии отстояться, водяной слой сливают в емкость для кристаллизации. Процедуру повторяют пока масляный слой в колбе не затвердеет и не перестанет растворяться (5-7 раз). Выход 60% (80 г), крупные бледно-розовые кристаллы.
К раствору KNO3 в H2SO4 конц. (60 г, 69,4 ммоль / 200 мл), при температуре не выше 50 С, засыпают в течение 2 мин ЗН-изобензофуран-1-он 2а (30 г, 0,224 ммоль). Смесь нагревают до 80 С и выдерживают при этой температуре 5 мин. Раствор выливают в 3 л воды, белый осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси этанола и ацетона (1:1). Выход 60 % (24 г), бледно-желтые кристаллы.
В двухлитровую трёхгорлую колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 6-нитро-ЗН-изобензофуран-1-он (70 г, 0,391 моль) 26, порошок железа (60 г), ледяную уксусную кислоту (70 мл), этилацетат (210 мл) и воду (210 мл). Смесь при перемешивании нагревают до начала бурной фазы, при этом, нагревание заменяют охлаждением на водяной бане. После окончания бурной фазы смесь кипятят в течение 1 ч, затем охлаждают и постепенно засыпают ЫаНСОз (200 г), после чего кипятят еще 40 мин. Полученную суспензию экстрагируют 1,4-диоксаном (400 мл) при кипячении. Процедуру повторяют 4 раза, экстракт чистят активированным углем и упаривают досуха. Полученную бурую массу перекристаллизовывают из смеси спирта и ацетона (1:1). Выход 86 % (50 г), бурые кристаллы. Т пл. =186-187 С. К раствору KNO3 в H2S04 (150 г, /600 мл) добавляют фталимид 1 (100 г, моль) при температуре не выше 50 С. Смесь оставляют при комнатной температуре на 24 часа. Раствор выливают в 5 л воды, белый осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из 100 смеси этанола и ацетона (1:1). Выход 61 % (100 г), бледно-желтые кристаллы. Тпл. = 143-144 С. 5-Амино-1,3-изоиндолиндион 5 получен по известной методике из 5-нитро-1,3-изоиндолиндиона4 [191]. 5-Амино-ЗН-изобензофуран-1-он 36 получен по известной методике из 5-амино-1,3-изоиндолиндиона 5 [192]. 4-Нитро-ЗН-изобензофуран-1-он 2о получен по известной методике из 3-нитрофталевого ангидрида [193]. 4-Амино-ЗН-изобензофуран-1-он Зв получен путем восстановления 4-нитро-ЗН-изобензофуран-1-она 2о по методу, приведенному для получения вещества За. Выход 65 %, бледно-желтые кристаллы. 5,6-Диметокси-ЗН-изобензофуран-1-он 2з В 1 литровую колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 3,4-диметоксибензойную к-ту (60 г, 0,33 моль), уксусную к-ту (300 мл), НС1 конц. (240 мл) и формалин (72 мл, 40%). Суспензию кипятят с небольшой степенью интенсивности 8-9 ч. По окончанию реакции темный раствор выливают в 2 литра воды и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт несколько раз промывают водой, нейтрализуют ЫаНСОз. Раствор сушат над Na2S04 и доводят общий объем раствора вещества в хлористом метилене до 600 мл. В раствор добавляют 450 мл петролейного эфира, активированный уголь и смесь пропускают через 35 мм слой силикагеля (5-50 мкм), организованного на фильтре Шота диаметром 100 мм. Силикагель промывают смесью растворителей (хлористый метилен-петролейный эфир, 2:1), фракциями по 300 мл, до смены желтой окраски получающегося элюента на бледную или бесцветную. Весь желтый раствор упаривают до 300-350 мл. и оставляют кристаллизоваться. Выход 41 % (26 г), белый порошок. 6-Метокси-ЗН-изобензофуран-1-он 2ж получен из 3-метокси-бензойной кислоты по методу, приведенному для получения вещества 2ж. Выход 30%, белый порошок.
![Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов и 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием диполярофилов в ионных жидкостях](/i/i/4498/402007.png "Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов и 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием диполярофилов в ионных жидкостях Сыроешкина Юлия Сергеевна")
