Содержание к диссертации
Введение
2. Гликозилфосфиты. Синтез и химические свойства . 7
2.1. Синтез и химические свойства ациклических гликозилфосфитов 9
2.1.1. Амидный метод синтеза ациклических гликозилфосфитов 11
2.1.2. Ангидридный метод синтеза ациклических гликозилфосфитов 22
2.1.3. Другие методы 34
2.1.4. Химические свойства ациклических гликозилфосфитов 38
2.2. Синтез и химические свойства циклических гликозилфосфитов 49
2.3. Синтез и химические свойства бициклических гликозилфосфитов 54
3. Фосфорилирование 2-С-гидроксиметил-разветвленных Сахаров со свободным гликозидным центром производными трехвалентного фосфора . 63
3.1. Синтез и химические свойства моноциклических производных 64
3.2. Синтез и химические свойства ациклических производных 84
3.3. Синтез и химические свойства бициклических производных 90
4. Экспериментальная часть 95
Выводы 104
Список литературы 106
1. Приложение
- Амидный метод синтеза ациклических гликозилфосфитов
- Химические свойства ациклических гликозилфосфитов
- Синтез и химические свойства ациклических производных
- Синтез и химические свойства бициклических производных
Введение к работе
Актуальность работы. Моносахариды с разветвленным углеродным скелетом (разветвленные сахара) достаточно широко распространены в природе. Многие из них являются составными частями молекул антибиотиков, выделенных из различных микроорганизмов. Некоторые разветвленные сахара входят в состав гликозидов, полисахаридов, таннинов отдельных видов растений. Однако химические модификации разветвленньж Сахаров изучены недостаточно и только в классических направлениях (алкилирование, ацилирование, гликозилирование).
Фосфорсодержащие производные углеводов широко изучаются уже более века. В этой области получено множество чрезвычайно интересных результатов, необходимых для вьшснения фундаментальньж вопросов химии, биохимии и биологии. Однако до сих пор отсутствовали работы, посвященные фосфорилированию разветвленньж Сахаров.
Продолжая ведущиеся с середины 1960-х годов в нашей лаборатории работы по изучению фосфорилирования обычных альдоз производными трехвалентного фосфора, мы впервые предприняли исследование фосфорилирования этими реагентами соответствующих разветвленньж систем.
Цель работы. Главной целью нашей работы было изучение фосфорилирования известных представителей 2-С-(гидроксиметил)-разветвленньж Сахаров, содержащих свободный гликозидный центр, а именно 2-С-(гидроксиметил)-2,3:5,6-ди-0-изопропилиден-В-маннофуранозы 1 и 2-С-(гидроксиметил)-2,3-0-изопропилиден-В-рибозы (2,3-0-изопролилиден-В-гамамелозы) 20, являющихся доступными соединениями.
Фосфорилирование этих веществ имеет несколько особенностей. Это связано с наличием в молекулах этих Сахаров вицинальной по отношению кгликозидному центру гидроксиметильной группы, которая как пространственно наиболее доступная и достаточно реакционноспособная будет фосфорилироваться первой и далее создавать ситуации, способствующие либо а- либо Р- фосфорилированию гликозидного центра.
Направленное получение стереоиндивидуальньж а- и р-гликозилфосфитов обычно сопряжено со значительными трудностями, поэтому поиск новьж подходов для решения этой задачи является актуальным.
Научная новизна. Впервые проведено исследование фосфорилирования 2- С-(гидроксиметил) - разветвленньж Сахаров со свободным гликозидным центром. Показано, что наличие 2 - С- гидроксиметильной группы в скелете моносахарида способствует
РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ{ БИБЛИОТЕКА }
стереоселективному фосфорилированию гликозидного центра с образованием либо а-либо Р- гликозилфосфитов в зависимости от природы фосфорилирующего реагента.
Практическая ценность. Полученные результаты позволяют проводить направленный синтез ациклических, моноциклических и бициклических моно- или бисфосфорилированных производных 2 — С- (гидроксиметил) - разветвленных Сахаров с а* либо fi- конфигурацией гликозидного центра, что представляет интерес для различных направлений тонкого органического синтеза.
Апробация работы. Результаты работы были представлены и обсуждались на III Молодежной школе - конференции по органическому синтезу (Санкт- Петербург, 2002 г.).
Публикации. По материалам диссертации имеется три публикации.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на/^сЗ стрницах
машинописного текста, содержит fi таблиц, 'J схем, и рисунков. Список
Амидный метод синтеза ациклических гликозилфосфитов
Амидный метод заключается во взаимодействии частично защищенных Сахаров со свободным гликозидным центром и амидов фосфористых кислот. Этот процесс проходит либо при нагревании в присутствии аммониевых солей [16], либо при более низких температурах в присутствии катализаторов 1,2,4-триазолаили Ш-тетразола. Впервые этот подход реализован в 1966 году [17]. 2,3:5,б-ди-0-изопропилиденманнофураноза (1) при полуторачасовом нагревании при 85 С с трехкратным избытком диметиламида 1,3-бутиленфосфористой кислоты (3) превращалось в соответствующий гликозилфосфит (4) с выходом 90 %. Аналогично при 65С был получен гликозилфосфит (5) из 2,3,4,6-тетра-О-ацетилглюкопиранозы (2) с выходом 85 %. Аммониевая соль, являющаяся в данном процессе катализатором, как правило находится в виде примеси в фосфорилирующем реагенте, так как является побочным продуктом в его синтезе [16]. Амидный метод использован для синтеза аналогов липида А [19]. В качестве фосфорилирующего реагента использовали ди-(1,2,4-триазолид) ( рДр-трихлорзтші)-фосфористой кислоты (10): Фосфорилирование проводили при 0 С в присутствии 1,2,4-триазола. Затем полученный гликозилфосфит (18) окисляли 30 %-ным раствором Н202, бензильные группы при атоме фосфора удаляли каталитическим гидрированием над палладиевым катализатором. В следующей работе [23] эти же авторы подробнее изучили возможности фосфорилирующего реагента (16): Производные галактозы (19) и глюкозы (20), имеющие экваториальный заместитель у С-2 при фосфорилировании дают преимущсственно р-фосфиты. Производные маннозы (21) и рамнозы (25), имеющие аксиальный заместитель при С-2 дают преимущественно а-фосфиты. Полученные данные позволяют предполагать, что р-гидроксильная группа у моносахаридов с экваториальным заместителем при С-2 более реакционноспособна, чем а-гидроксильная. В случае аксиального заместителя при С-2 стерические затруднения для р-гидроксильной группы приводят к тому, что а-гидроксильная группа становится более доступной и, следовательно, более реакционноспособной. 2-Лцетамидо-2-дезоксипроиз водные глюкозы (27) и галактозы (28) при фосфорилировании дают исключительно а - гликозилфосфиты (29 и 30).
При использовании (37) в качестве фосфор ил ирующего реагента реакцию проводили при комнатной температуре в присутствии 1Н-тстразола. Суммарный выход аномерных гликозилфосфитов составил 80 %, a: р 1:1. Изомерные фосфиты удалось разделить с помощью хроматографии.
При замене фосфорилирующего реагента на дигоопропиламид ди-(р-цианоэтил)-фосфористой кислоты (42) в дихлорметане в присутствии 1Н-тетразола образуется только р-фосфит с выходом 86 %, а при использовании диизогтропиламида ди-(Р-триметилсилилэтил)-фосфористой кислоты (43) в аналогичных условиях также образуется только р-фосфит с выходом 94 % [30]. В работе [31] в качестве фосфорилирующего средства использовали тетраизопропилдиамидэтилфосфористой кислоты (44).
При фосфорилировании этим же реагентом производного нейрамшювой кислоты (31) образуется смесь аномерных фосфитов (58) в соотношении а: р 24: 76. По сравнению с рассмотренным ранее случаем фосфорилирования субстрата (31) при помощи диэтиламида дибензилфосфористой кислоты (16), в этом случае процесс менее стереоселективен, что, видимо, связано с меньшим размером метильных групп. Родственный (51) реагент, а именно диэтиламид диэтилфосфористой кислоты (59) взаимодействует с гликозидным гидроксилом углеводов аналогичным образом [34].
В случае использования в качестве фосфор илирующих реагентов амидов фосфористых кислот катализаторами фосфорилирования обычно служат 1,2,4-триазол или Ш-тетразол. Их каталитическое действие обусловлено, видимо, слабым кислотным характером этих соединений, то есть механизм катализа является таким же, как в случае катализа солями аммония [16]. Применение катализаторов позволяет проводить фосфорилирование при комнатной или даже более низких температурах-Однако, в некоторых случаях, наличие в реакционной массе Щ-тетразола может изменить ход реакции. Так, при взаимодействии 3,4-ди-О- бензилоливозы (66) дготиламидом дитретбутилфосфористой кислоты (67) в присутствии 1Н-тетразола в ТГФ при комнатной температуре вместо ожидаемых гликозилфосфитов образуются изомерные гликозилтетразолиды [35]: овп 0 вію q N Bn? s-\ /==N OBn BnO Bn0 66 68 (выход 66%) 69 (выход 30%) Авторы полагают, что образовавшийся первоначально гликозилфосфит затем реагирует с 1Н-тетразолом. Это предположение подтверждается тем фактом, что без фосфорилирующего реагента (67) реакция моносахарида (66) с 1Н-тетразолом не идет даже при нагревании. Распространенным фосфорилирующим реагентом в синтезе гликозилфосфитов является триимидазолид фосфористой кислоты (70), генерируемый in situ из РСІз, имидазола и третичного амина в качестве акцептора хлороводорода. При получении гликозилфосфитов с помощью этого реагента обычно проводят реакцию частично защищенного углевода, обладающего свободным гликозидным центром, и (70). В дальнейшем первичный продукт гидролизуют, что приводит к образованию гликшилфосфита с выходом близким к количественному [36,37].
Химические свойства ациклических гликозилфосфитов
Как уже было отмечено ранее, гликозилфосфиты являются промежуточными продуктами в синтезе гликозилфосфатов и гликозилфосфатсахаров. В связи с этим широко применяются реакции окисления Р (III)- соединений до соответствующих Р (V)- продуктов. В качестве окислителей используются NO [17,18]; ( в присутствии азобис-(изобутиронитрила) [40] или солей серебра [54,55]; Н2Ог [21,23,28,43,45]; t-BuOOH [41,20]; 03 [29,30]. Указанные окислители достаточно эффективны в случаях полных эфиров фосфористой кислоты, где фосфор трехкоординшщонен. Моно- и диэфиры фосфористой кислоты, существующие как гидрофосфорильные соединения, то есть производные четырехкоординационного фосфора, намного более устойчивы к окислению.
Один из методов окисления кислых фосфитов до фосфатов- действие RuOi и Nal04 в двухфазной системе (СНгСЬ - водный раствор КНСОз) в присутствии катализатора межфазного переноса ВизЕїїЧСІ [57].
По сравнению с ранее разработанным методом синтеза такого рода соединений [30] (см. 2.1.1.). предлагаемый метод гораздо удобнее, так как базируется на более доступных исходных соединениях и обеспечивает хорошие выходы (около 90 %).
Другой наиболее часто используемой системой окисления кислых гликозилфосфитов является йод в водно- пиридиновом растворе. Процесс протекает через пентакоординированный фосфоран, содержащий два атома йода, который затем подвергается гидролизу с образованием фосфатов. Этот способ широко используют для окисления диэфиров фосфористой кислоты в синтезе гликозилфосфатсахаров Н-фосфонатным мегодом.
Н-Фосфонатный метод предполагает получение кислого гликозил фосфита (гликозил-Н-фосфоната), его конденсацию с соответствующим моногидроксильным углеводным компонентом, окисление образующегося дгофира фосфористой кислоты до фосфата и удаление защитных групп.
Синтез кислых гликозилфосфитов обычно осуществляется с помощью трисимидззолида фосфористой кислоты (70) с последующим гидролизом [36,37] или салиишщиклохор фосфита (105) также с последующим гидролизом [42,58]. Затем полученный гликозилфосфит в присутствии конденсирующего средства реагирует со свободной гидроксильной функцией другого моносахарида. В качестве конденсирующих средств обычно используются бис-(2-оксооксазолидин-3-ил)-хлорфосфат (169) или пивалоилхлорид (170, PivCI).
С помощью Н-фосфонатного метода был осуществлен синтез фрагментов и аналогов многих биологически значимых веществ: олиго- и полигликозилфосфатов, гликопротеинов и гликоконьюгатов [42, 62-74]. Гликозилфосфит (172) вводился в реакцию с флуорен-9-илметанолом в присутствии пивалоилхлорида, полученный таким образом диалкилфосфит (174) окисляли 12/Н20-Ру, а затем с помощью пиперидина удаляли флуорен-9-илметанольную защитную группу. Гликозилфосфиты, содержащие трехкоординированный атом фосфора легко присоединяют серу [18], а также реагируют с фенилазидом с образованием соответствующих N-фенилиминофосфатов [34]. Полученный таким образом продукт (183) проявляют обычные для производных трехкоордииированного фосфора свойства, в частности может предоставлять пеподеленную электронную пару фосфора кислотам Льюиса с образоваием комплексного соединения (184). Другим широко используемым свойством гликозилфосфитов является возможность их применения в качестве гликозилирующих реагентов. Первые работы в этой области появились в 1992 г. [24,51], они показали высокую эффективность данного подхода в синтезе олигосахаридов. Гликозилирование проходит в присутствии электрофильных реагентов: MeOTf, ТГОН [32,33,79], TMSOTf [23,26,31,48,49,51], кислот Льюиса [31, 50], перхлоратов активных металлов [82].
Каталитическое действие электрофильных реагентов связано с образованием активного интермедиата, имеющего хорошую уходящую группу: Р О-Р(СЖ)2 El- электрофил В результате отщепления уходящей группы образуется относительно устойчивый карбкатион, который в дальнейшем участвует в гликозилироаании. В случае 1- диэтилфосфитов углеводов, содержащих у С-2 экватариальную группу (бензильную, бензоильную, фталимидную, трихлорэтилкарбаматиую) проходит 1,2-/ира//с-р-гликозилирование [50, 80]: R. ,OBn О ROH (186-190) BnO -0-P(OEt)2 130R!=OBn;R2=H 131R!=H;R2=OBn OBn .OR ,OR О R,0 BnO" BnO OBn Bn0 BnO OBr I86R,=Bn;R2=H 0Me 187R]=H;R2=Bn 183 OBn OBn OBd 189 BnO OBn Выходы составляли 60-90 %, Р-гликозид является преобладающим продуктом (в случае катализа TMSOTf содержание р-аномера в продукте 67-98 %, а в случае катализа BF3 OEt2- 94-99%). 1,2- 7/кінс-Р-гликшилирование проходит и в том случае, если исходный гликозил фосфит содержит при С-2 экваториальную ацильную группу [25]: ОР(08п)2 TMSOTf ROH , т ОАс ОАс в Me ТГО Таким образом авторами получены О-, S-, С- гликозиды исключительно или преимущественно р-конфигурации. Были также подобраны условия для 1,2- г/мосс-гликозилирования [83]. Катализатором в этом процессе служит 2,6- дитретбутшіпиридиния йодид в присутствии ВщШ. 1,2-/(ис-а-гликозилирование обусловлено тем, что сначала образуется 1-р-йодпроизводное, и только затем происходит гликозил ирование: ВпО 131 ВпО о ,ОВп DTBPI;Bu4Nl JS-O-PtOEfc OBn OBn І ,ОВп 191 OBn 186 ВпО OBi) 192 OMe Реакция проводилась в хлористом метилене при комнатной температуре в течение суток. Выход составил 95 % (а: р 95; 5). В работах [32, 33] в качестве катализаторов процесса гликозилировшшя использовались: СиСЬ, Си(ОТі)г, SbCb, MeOTf, ZnCb, ZnBr2, Znl2, ВІСЬ, а также смесь ZnCb и AgCI04, которая оказалась наиболее эффективным катализатором (выходы гликозидов составляли 92-100 %). В этих условиях, однако, не наблюдалось такой же высокой стерсоизбирателыгости, как в описанных выше работах. Использование в качестве катализаторов перхлоратов лития, магния, бария [77,82] снижает выходы гликозидов до 20- 60 %, стереоизбиратсльность гликозилирования в этом случае также невысока.
Недавно было предложено использовать в качестве гетерогенных катализаторов гликозилирования полимерные кислоты, например, монтмориллонит К-10 [84]. Применение этого катализатора обеспечивает выход гликозида 80-90 %. Реакция проводилась в CH2CI2- MeCN (10 :1) при -20 С в течение 30 минут, при этом образуются в основном Р- гликозиды.
Циклические гликозилфосфиты относятся к наименее изученному типу гликозилфосфитов. Число работ, посвященных этим соединениям, ограничено. Некоторые данные о синтезе и химических свойствах этого типа соединений приведены в обзоре [94].
Основная сложность в синтезе циклических гликозилфосфитов заключается в участии в образовании цикла только одного из возможных аномерных гидроксилов, тогда как второй зачастую не мажет принимать участие в циклизации по стереохимическим причинам. Вследствие этого выходы циклофосфитов обычно низки.
Впервые циклические гликозилфосфиты были получены в 1979 г. [95] при фосфорилировании свободных пентоз гексаэтилтриамидом фосфористой кислоты (199).
Так, L-арабиноза взаимодействует с (199) при нагревании исходных реагентов в соотношении 1:2 при 80 - 100 С в диоксане. Ввиду лабильности полученных продуктов их подвергали сульфуризации без выделения в индивидуальном виде. Образующуюся сложную смесь разделяли методом колоночной хроматографии, и в результате было выделено три продукта (200,201,202), представляющие собой изомеры 1,2:3,4-бис-О- (#, N-диэтиламидотионфосфата) P-L-арабинозы:
Синтез и химические свойства ациклических производных
Циклофосфиты 5а,Ь были введены в реакцию с N-хлордизтиламином. Продукт 15 выделяли в чистом виде методом колоночной хроматографии, и его строение было подтверждено ЯМР спектроскопией на ядрах 3Р, Н и пС. В спектре ЯМР 3,Р наблюдается синглет с б31Р 4.5 м.д., в спектре ПМР сигнал протона Н(1) является дублетом за счет взаимодействия с ядром атома фосфора (3JH D,P 3.3 Гц), в спектре ЯМР 13С сигнал ядер С(1) и С(2) также присутствуют как дублеты (2Jc(i j 4.2 Гц и 3JC(2XP 3.9 Гц) (см. таблицы 6,7). Для синтеза уЗ-аномсрного фосфорилированного продукта мы также использовали отмеченный выше факт- способность первичноспиртовой группы при С(2) фосфорилироваться быстрее. В связи с этим мы предположили, что введение на первом этапе синтеза объемной группировки в положение С(2) будет затруднять на завершающем этапе подход фосфорилирующего реагента к а-аномерному гидроксилу. Соответственно сказанному /У-аномер должен получить предпочтительные условия для его фосфорилирования. В качестве необходимого объемного фосфорилирующего реагента мы использовали доступный дифенилхлорфосфин .
Соединение 16 образуется с выходом 85%. В спектре ЯМР Р этого вещества наблюдается два синглетных сигнала в характерной для фосфинитов области 53JP U7.9 и 113.6 м.д. В связи с тем, что продукт 16 достаточо лабилен и разрушается в процессе хроматографической очистки, он был подвергнут нами сульфуризации и охарарактеризован в виде соответствующего бистионфосфината 17. Сульфуризация продукта 16 проходит легко при комнатной температуре. Продукт 17 выделяли в индивидуальном виде методом колоночной хроматографии, и его строение было подтверждено ЯМР-спектроскопией на ядрах 3Р, Н и 13С. В спектре ЯМР 31Р наблюдаются два синглетных сигнала в специфической для тионфосфинитов области 531Р 84.9 и 82.1 м.д., в спектре ЯМР 13С ядра С(1) и С(2) взаимодействуют с ядром атома фосфора P(l) (Jcm,p(i) 6.1 Гц, Jc(2M40 8.9 Гц), а ядра С(2) и С(21) с ядром атома Р(2) (2Дсвщ2) 4.6 Гц , 3.1с(2Ш2 9.5 Гц) (см. таблицы 6,7).
Для подтверждения конфигурации аномерного центра продукта 17 мы использовали ПМР с привлечением ядерного эффекта Оверхаузера. В спектре NOESY этого вещества наблюдались нетривиальные кросс-пики Н(1)/Н(2), Н(1)/Н(2), Н(1)/Н(4),что говорит о сближении в пространстве соответствующих протонов. Это сближение возможно только в том случае, если продукт имеет р- конфигурацию.
В спектре ЯМР Р этой смеси наблюдаются сигналы с 5 Р 112.2; 121.9; 119.7 м.д. в соотношении 1:1:2 соответственно. Сигнал в области 6Э1Р 119.7 м.д. с удвоенной интенсивностью можно отнести к ядру атома фосфора Р(2) при С(2 ), так как его окружение не отличается у обоих изомеров. После сульфургоации в спектре ЯМР 31Р полученной смеси также наблюдается три сигнала S3,P 61.5; 59.0; 58.8 м.д. в соотношении 2:1:1 соответственно. Сигнал с удвоенной интенсивностью при 53tP 61.5 м.д как и в предыдущем случае можно отнести к ядру атома фосфора Р(2) при С(2!). !
Исходный моносахарид 20 представляет собой многокомпонентную смесь фуранозных и пиранозных форм. По данным спектроскопии ЯМР на ядрах С формы, необходимой для образования бициклофосфита, содержится не более 20%. При фосфорилировании 2,3 - О - изопропилиден - D - гамамелозы 20 при помощи ГЭТАФ, реакцию проводили при кипячении в сухом диоксане эквимолярной смеси реагентов. За ходом реакции следили с помощью ЯМР-спектроскопии на ядрах 3JP. Через 2 часа после начала кипения, в спектре ЯМР 3!Р исчезал сигнал исходного фосфорилирующего реагента и появлялся набор новых сигналов в области, характерной для фосфитов. Бициклофосфит 21 очищали методом колоночной хроматографии, его выход составил 22%.
При использовании в качестве фосфорилирующего реагента PC Із выход каркасного фосфита 21 существенно выше. Фосфорилирование моносахарида 20 проводили в диоксане при 10С. Раствор РСЬ добавляли к раствору исходного сахара и триэтиламина порциями, прерывая время от времени процесс, чтобы в результате мутаротации восполнилось содержание р-фуранозной формы, необходимой для образования бициклофосфита. Выход целевого продукта составил в этом случае 63%.
Бицикл офосфит 21 был выделен в чистом виде методом колоночной хроматографии, его строение было подтверждено ЯМР спектроскопией на ядрах Р и С. Продукт 21 легко вступает в реакцию сульфургаации с образованием соответствующего бтшклотионфосфата 22, кристаллического продукта, строение которого было доказано методом РСА (см. схему 14 и приложение). Схема 14. Проекция молекулы 1,2 ,5-бициклофосфита 2,3-0-изопропилиден-р-Ь-гамамелозы
Углы ОРО, входящие в бициклотионфосфатный фрагмент имеют величины, мало отличающиеся от соответствующих значений в аналогичных ациклических структурах, что говорит о том, что полученный бициклофосфитны и каркас не является напряженным (см. приложение).
Известно, что бициклофосфиты моносахаридов устойчивы к действию алкилирующих реагентов даже в относительно жестких условиях. Исследуемый нами бициклофосфит фосфоринан - фосфепанового типа, как уже было отмечено выше, по своим геометрическим характеристикам приближается к ациклическим аналогам, С увеличением валентных углов ОРО, увеличивается р - характер неподеленной электронной пары атома фосфора, что ведет к повышению нуклеофильности этого атома. Бициклофосфит 21 легко при комнатной температуре алкилируется йодистым этилом или диметилсульфатом с образованием квазифосфониевых солей 23а и 23Ь (см, схему 13). Алкилирование проводилось в сухом бензоле, алкилирующес средство в эквимолярном количестве добавляли к раствору бициклофосфита 21 и оставляли на 12 часов. Квазифосфониевые соли 23а и 23Ь выпадали из раствора в виде масел (бесцветного в случае 23Ь и желтоватого в случае 23а). В спектре ЯМР 31Р обоих соединений фиксировался один синглетный сигнал с 5зір 12,4 (23а) и 5ЗІР 16,6 (23b).
При нагревании квазифосфониевой соли 23 а, как свидетельствует спектральный ЯМР 3Р контроль, происходит неконтролируемая деструкция с образованием смеси продуктов.
Нами также были изучены реакции, протекающие с разрушением фосфобициклического фрагмента. Так, бициклофосфит 21 легко присоединяет хлор. При этом методом ЯМР 31Р фиксирован интермедиат, содержащий пентаковалентный атом фосфора с химическим сдвигом бзір -26 м.д. Интермедиат очень лабилен и при температуре выше -10 С полностью переходит в смесь изомерных моноциклических хлорфосфатов. Последние обладают высокой реакционной способностью и сразу переводились нами в диэтиламиды (см. схему 15, путь А). Из полученной таким образом смеси циклоамидофосфатов с помощью метода колоночной хроматографии был выделен основной продукт, строение которого было подтверждено с помощью метода ЯМР спектроскопии на ядрах 3Р и 13С. В спектре ЯМР 31Р этого вещества наблюдался единствсшгай синглетный сигнал с 8 Р 6.3 м.д., в характерной для амидофосфатов области. В спектре ЯМР ІЗС сип гал от С-Т смещен в более сильное поле и не имеет КССВ с ядром атома фосфора. Таким образом, продукт представляет собой 1, 5 - {N, N — диэтиламидо)-циклофосфат 2, 3 - О - изопропилиден - 2 - С - (хлорметил) - fi - D -рибофуранозы 24. Этот же продукт был получен при обработке бициклофосфита 21 N - хлордиэтиламином (см. схему 15, путь В). Реакцию проводили в хлористом метилене при -10 С. При этом как и в предыдущем случае образуется смесь продуктов, из которой основной компонент был выделен с помощью метода колоночной хроматографии.
Синтез и химические свойства бициклических производных
В 10 мл диоксана растворяют 0,5 г ( 1,7 ммоль) сахара 1 и 0,29 мл ( 1,7 ммоль, 0,56 г) трифенилфосфита. Раствор кипятят с обратным холодильником 30 часов. В спектре ЯМР на ядрах 31Р реакционной смеси наблюдаются два сигнала 128 и 128,6 м.д., причем последний сигнал принадлежит не прореагировавшему трифенилфосфиту. Дальнейшее нагревание не приводит к изменению соотношения интенсивностей сигналов ( 60:40). Затем растворитель отгоняют в вакууме водоструйного насоса и оставшийся сироп используют в реакции сульфуризации без дополнительной очистки. Rf 0,9 (В). Выход: 60% Метод 2: Сахар 1 и трифенил фосфит растворяют в диоксане как описано выше. В реакционную смесь добавляют 0,08 г ( 3,5 ммоль) металлического натрия. После того, как натрий растворится, раствор упаривают до сиропообразного состояния. В спектре ЯМР 31Р наблюдаются два сигнала 128 и 117 м.д. в соотношении 70:30. 4 a,b : Rf 0,8; 0,9 (В); 831Р 128; 117 м.д. ; сироп; суммарный выход: 85%. IV. Сульфуризацня продуктов 3a,b; 4a,b; 5а В бензольный раствор соответствующих изомерных циклофосфитов добавляют полуторный мольный избыток серы и несколько капель трютиламина. Раствор выдерживают при перемешивании при 60 С в течение 8 часов. За ходом реакции следили методом ТСХ, а также ЯМР спектроскопией на ядрах 31Р. Продукты выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле. В случае 6а,Ь изомеры разделить не удалось из-за их близкой хроматографической подвижности (Rf 0,7; Л). В случае 8а,Ь изомеры удалось разделить (первая фракция - 8а, Rf 0,61; вторая фракция -8b, Rf 0,49; А). В случае 7а первая фракция (Rf 0,6; 53Р 53 м.д.) представляет собой трифенилтионфосфат, а вторая фракция (Rf 0,3; 531Р 57 м.д.) содержит продукт реакции (Б). Выход продуктов составлял 70-80%. 8а: [ct]D20 -10,2 (с 0,03; диоксан); Rf 0,6 (элюент А); 831Р 68 м.д.; сироп; выход 0,32г (38%).
Найдено: С-48,5%; Н-7,0%; Р-7,5%; N-3,4% Вычислено для CI7H30O7SNP: С-48,2%; Н-7,3%; Р-7,3%; N-3,3% 8b: [a]D20 -15,4 (с 0,03; диоксан); Rf 0,5 (элюент А); 53Р 71 м.д.; сироп; выход 0,35г (41%). Найдено: С-48,0%; Н-7,5%; Р-7,2%; N-3,1% Вычислено для Ci7H30O7SNP: С-48,2%; Н-7,3%; Р-7,3%; N-3,3% V.N— бензил — 2 - С- (гидроксиметил) - 2,3: 5,6 - ди - О -изопропшіиден-а-/ -маннозамин (9) В 5мл бензола растворяют 0,7г сахара 1 и добавляют раствор 0,28 мл бензиламина в 2 мл метанола Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем растворитель отгоняют в вакууме водоструйного насоса, остаток самопроизвольно кристаллизуется. Остаток перекристаллизовывавают из петролейного эфира. Продукт представляет собой белое твердое вещество с гш =132-134С. Выход составил 95%. 9: Rf 0,8 (В); твердое веществе; выход: 90% VI. 1,2 - (Л ЛГ-диэтиламшнО-тионциклофосфат /V- бензил -2-С-(гидроксиметил)-2 :5,б-ди-0-изопропилидсн-а-і)-маннофуранозамина (") К раствору 1г исходного соединения 9 и 0,71мл триэтиламина в 5 мл бензола при постоянном перемешивании, медленно, по каплям, добавляют 0,4мл диэтиламиддихлорфосфористой кислоты в 5мл бегоола. Реакционную смесь продолжают перемешивать еще в течение 2 часов. Затем отфильтровывают осадок гидрохлориддиэтиламина и добавляют 0,2г серы. Раствор перемешивают при 60С в течение трех часов. В ЯМР спектре на ядрах 31Р в реакционной смеси наблюдается один синглетньш сигнал с 631Р 101 70,5 м.д. Растворитель упаривают в вакууме водоструйного насоса. Продукт выделяют методом колоночной хроматографии (элюент А ). Продукт 11 представляет собой желтоватое мало. 11: Rf 0,6 (А); 83Р 70,5 м.д.; масло; выход 55% VTI. /V V V V-тетраэтилдиямидофосфат 2-С-(хлорметнл)-2гЗ;5,6-ди-0-изопропияиден-а-/ -маннофуранозы (15) В раствор 0.78 г (2 ммоль) смеси изомерных циклофосфитов 2аф в 10 мл хлористого метилена по каплям добавляют раствор 0.2 г (2 ммоль) N-хлордиэтиламина в 5 мл того же растворителя. Реакционную смесь оставляют на 24 часа при комнатной температуре, затем растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в бензоле и хроматографируют на колонке (элюент А). Выход 0.94 г (98%), сиропообразная жидкость. Rf 0.6 (элюент A), [a]D10 12,5(с 0.03; СНСІ3). Найдено (%): С 52.06; Н 8.04; Р 6.41. C2i07H4oClNP. Вычислено (%): С 52.03; Н 8.26; Р 6.39. VIII. ІД-бис-(дифенилтионфосфинат) 2-С-(гидроксимстил)-2 ;5,б-ди-С изопропилиден-У?-Х)-маннофуранозь1 (17 )
В раствор 0.76 г (3.4 ммоль) дифенилхлорфосфина в 5мл диоксана по каплям при комнатной температуре при интенсивном перемешивании добавляют раствор 0.5 г (1.7 ммоль) моносахарида 1 и 0.48 мл триэтиламина в 10 мл диоксана в атмосфере сухого азота Реакционную смесь перемешивают еще 3 часа, затем отфильтровывают осадок гидрохлорида триэтиламина и удаляют растворитель в вакууме. Остаток растворяют в 5 мл бензола, добавляют 0.16 г (5 ммоль) серы и оставляют на 24 часа при комнатной температуре. В процессе реакции сера переходит раствор. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в бензоле и очищают на хроматографической колонке (элюент В),. Выход 0.92 г (74%), сиропообразная жидкость, Rr 0.4 (элюент В), [ссЬ20- 9.2(с 0.03; СНСЬ). Найдено (%): С 61.28; Н 5.81; Р 8.14. C37O7H40P2S2 Вычислено (%): С 61.50; Н 5.54; Р 8.59. ЇХ. 1,2-5«с-0-(5,5-диметил-2-тиоксо-1,3,2-диоксафофориііяіі-2-ил)-2-С-(гидроксиметил)-2 ;5,б-ди-0-изопропилиден-Ії-маннофураноза (19) К раствору 0.58 г (0.47мл, 3.4 ммоль) неопентиленхлорфосфита в 5 мл диоксана при перемешивании и охлаждении по каплям добавляют раствор 0.5г (1.7 ммоль) сахара 1 и 0.35 г (0,48 мл) триэтиламина в 5 мл диоксана. После двух часов перемешивания при комнатной температуре смесь отфильтровывают от осадка гидрохлорида триэтиламина. Растворитель упаривают, остаток растворяют в 5 мл бензола, добавляют 0.16 г (5 ммоль) серы и оставляют на 24 часа при комнатной температуре. В процессе реакции сера растворяется. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в бензоле и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент А). Выход 0.71 г (67%), сиропообразная жидкость, Rf 0.8 (элюент В).
![Исследование взаимодействия 3-ацилпирроло[1,2-c][1,4]бензоксазин-1,2,4(4H)-трионов с бинуклеофилами и диенофилами](/i/i/4358/289045.png "Исследование взаимодействия 3-ацилпирроло[1,2-c][1,4]бензоксазин-1,2,4(4H)-трионов с бинуклеофилами и диенофилами Бабенышева Анастасия Владимировна")
![Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов](/i/i/4428/49019.png "Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов Куликова Лариса Николаевна")
![Взаимодействие 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с енаминами и енолами](/i/i/4244/301000.png "Взаимодействие 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с енаминами и енолами Рачёва Надежда Львовна")