Содержание к диссертации
Введение
2. Фосфорилирование алкалоидов, терпеноидов и флавоноидов реагентами трехвалентного фосфора (литературный обзор ) 6
2.1 Фосфопроизводные алкалоидов 7
2.1.1. Взаимодействие алкалоидов с производными кислот трехвалентного фосфора — синтез, свойства и применение полученных соединений 7
Фосфорилирование эфедриновых алкалоидов . 7
Фосфорилирование гщнхоновых алкалоидов и'кодеина 17
2.1.2. Взаимодействие алкалоидов с гидрофосфорильными соединениями— синтез, свойства и применение новых типовмодифицированных природных веществ 22
2.2. Фосфопроизводные терпеноидов 24
2.2.1 Р(Ш)-производные — как реагенты для введения-атома фосфора в соединения терпеноидной природы 25
Фосфорилирование кислород- и азотсодержащих терпеноидов 25
Синтез и применение фосфинов на основе терпеноидов 33
2.2.2 Применение гидрофосфорильных ' соединений для фосфорилирования терпенов и терпеноидов 40
Химическая .модификация кислых фосфитов терпенового ряда 41
Взаимодействие простейших 'гидрофосфорильных соединений с терпенами и терпеноидами 42
2.3. Фосфопроизводные флавоноидов 47
2.3.1. Использование Р(Ш)-производных в модификации флавон оидных структур..47
3. Основные закономерности фосфорилирования кверцетина и его аналогов производными трехвалентного фосфора (обсуждение результатов) 52
3.1. Фосфорилирование частично защищенных флавоноидов производными трехвалентного фосфора 53
3.2. Фосфорилирование свободных флавоноидов реагентами трехвалентного фосфора 61
3.3. Окисление Р(Ш)-производных частично защищенных флавоноидов 63
3.4. Структурные исследования тионфосфатов флановоидного ряда 69
4. Экспериментальная часть 73
5. Выводы 89
6. Список литературы
- Взаимодействие алкалоидов с гидрофосфорильными соединениями— синтез, свойства и применение новых типовмодифицированных природных веществ
- Применение гидрофосфорильных ' соединений для фосфорилирования терпенов и терпеноидов
- Фосфорилирование свободных флавоноидов реагентами трехвалентного фосфора
- Структурные исследования тионфосфатов флановоидного ряда
Введение к работе
Флавоноиды, являющиеся по своей природе полифункциональными гетероциклическими соединениями фенольного типа, широко распространены в растительном мире [1]. Наиболее известные представители этого класса — кверцетин и его производное, содержащее в третьем положении дисахарид рутинозу (fS-L-рамнозид-D-глюкозу) — рутин, обладают разнообразной биологической активностью [2]. Так, например, кверцетин, проявляя высокую Р-витаминозную активность, оказался эффективным биоантиоксидантом, капилляро- и радиопротектором. В связи с этим он и другие флавоноиды, как в свободном состоянии, так и в виде композиций, широко применяются в качестве фармакологических средств и биологически активных добапок для профилактики и лечения заболеваний кровеносных сосудов, гипертонии, кори, сыпного тифа, лучевой болезни и т.д. [3].
Первые работы, посвященные химическим превращениям флавоноидов, начаты ещё в начале прошлого века [4]. За практически столетний период исследований химических свойств соединений данного класса были изучены процессы образования их простых [5,6] и сложных эфиров [7,8], электрофильное замещение в ароматических кольцах [9], превращения по карбонильной группе гидропиранового фрагмента [10]. Исследование лигандирующих свойств этих соединений привело к широкому использованию их для аналитического определения различных металлов [11]. В последние годы в связи с интенсивными исследованиями химии макроциклических соединений, в литературе встречаются работы, посвященные изучению соединений включений кверцетина и циклодекстринов [12].
Химическая модификация кверцетина и флавоноидов в целом методами фосфорорганической химии — новая область исследований, основные направления
развития которой формируются в настоящее время. Фосфорилирование флавоноидов позволяет сочетать в одной молекуле флавоноидный остов и фосфорсодержащую функцию, придавая им новые свойства, изменяя и усиливая их биологическую активность. Примером этого служат медицинские эксперименты с фосфатами кверцетина [13]. Возникающие структурные и конформационые изменения флавоноидного скелета под воздействием новых функциональных групп, возможно, позволят избежать мутагенности некоторых соединений этого класса.
Целью данной работы стало изучение взаимодействия соединений флавоноидной природы с производными трехвалентного фосфора, в качестве которых мы выбрали наиболее практически значимый флавоноид — кверцетин и соединения, воспроизводящие его отдельные структурные фрагменты — 3-гидрокси- и 5,7-дигидроксифлавоны.
Диссертация написана в традиционном ключе и состоит из следующих разделов: введения, литературного обзора, посвященного синтезу и свойствам фосфопроизводных алкалоидов, терпеноидов и флавоноидов, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения.
Автор выражает глубокую признательность к.х.н. Л.К. Васяиииой (МПГУ) к K.H.X. А.А. Борисенко (МГУ) за помощь при записи и обсуждении спектров ЯМР, д.х.н. М.Ю. Антипину и к.х.н. К.А. Лысенко (ИНЭОС РАН А.Н. им. А.Н. Несмеянова) а также д.х.н. В.К. Вельскому и к.х.н. А.И. Сташу (НИИФХИ. им. Л.Я. Карпова) за проведение рептгеноструктурных исследований.
Взаимодействие алкалоидов с гидрофосфорильными соединениями— синтез, свойства и применение новых типовмодифицированных природных веществ
Приведенные выше реакции прямого фосфорилирования трехкоординионными производными фосфора и последующие превращения полученных веществ, не исчерпывают всех возможностей использования реагентов трехвалентного фосфора для создания фосфорсодержащих структур природных соединений. Возможно использование окислительных процессов, основанных на применении гидрофосфорильных производных. Однако надо отметить, что такие работы представлены к настоящему моменту достаточно скудно, и лишь на базе некоторых алкалоидов. Все работы осуществлены в исследовательских группах под руководством С.Д. Фазылова и A.M. Газалиева [50-55].
Диалкилтиофосфаты эфедрина 30 [50] и анабазина 31 [51], имеющие солевую природу, были получены в достаточно мягких условиях из соответствующих алкалоидов известным методом, который может быть использован и для производных эфедрина — оксазолидинов [52]. К сожалению, в статьях не приводятся данные о применении полученных соединений 30-31, хотя соли диалкилтиофосфатов достаточно часто используются в качестве инсектицидов
Для хинина, аминоспирта цинхоновой группы алкалоидов, был синтезирован диалкилхининфосфат в условиях реакции Тодда-Атертона. Использование эфира 18-краун-6 позволило провести процесс межфазно. Такое синтетическое [53] решение, без сомнения, позволяет расширить рамки применения этого метода и для других классов алкалоидов.
Классический вариант реакции Тодда-Атертона и ее электрохимический вариант— окислительное сочетание, были проведены и для алкалоида лупинановой группы — цитизииа [54]. Выходы целевого амидофосфата 32 были достаточно высоки в обоих случаях (72% и 94% соответственно), но получение целевого продукта электрохимическим способом позволило существенно упростить очистку конечного продукта, тем самым, повысив его выход.
Цитизин, в условиях реакции Кабачника-Филдса [55], кроме ожидаемых а-аминофосфонатов, полученных при комнатной температуре, в определенных условиях может образовывать соединения цвиттер-ионной природы ЗЗЬ,с путем алкилировапия атома азота метальной группой фосфорной функции. Производное 34а, содержащее при а-углеродном атоме изопропильный радикал, не претерпевало описанного превращения в этих условиях.
Существенно, что полученные электрохимическим фосфорилированием соответствующего алкалоида в присутствии галогенидов щелочных металлов 0,0-диалкил-Ы-сальсолидинамидофосфаты проявляют ярко выраженную афицидную активность [56].
Резюмируя сказанное выше, подчеркнем, что методы, предполагающие использование дизамещенных эфиров фосфористой кислоты, незаслуженно недооценены, однако именно они позволяют эффективно и синтетически просто получать фосфаты, тиофосфаты и фосфонаты различного строения [57].
Интересные находки в области синтеза, химических свойств и возможностей применения фосфорсодержащих производных алкалоидов, проанализированные в этой главе, найдут свое продолжение в литературном материале, посвященном соединениям терпеноидной природы. Работы этого направления будут рассмотрены далее.
В химическом отношении большинство веществ, принадлежащих к классу терпеноидов, представляют собой гидроксилсодержащие или непредельные соединения полярного или неполярного характера. Очевидно, что определяющую роль при выборе метода введения атома фосфора, будет играть природа функциональной группы терпеноидного остова. Поэтому литературный материал этой главы, также как предыдущей, изложен с учетом природы реакционного центра терпеноидов. Кромк, того, материал разбит на две части, для того, чтобы подчеркнуть особенности использования производных трех- и четырсхкоордянированного (гидрофосфорильпого) фосфора в качестве фосфорилирующих реагентов, описать свойства и возможное применение соответствующих производных.
Фосфорипироеапие кислород- и азотсодержащих терпеноидов
Наиболее простым и поэтому часто используемым способом введения атома фосфора в молекулы простейших спиртов стало взаимодействие их с треххлористым фосфором и хлорапгидридами кислот трехвалентного фосфора. Этот способ относительно широко используется и при фосфорилировании гидроксилсодержащих терпеновых систем. Так, взаимодействием треххлористого фосфора с соответствующим спиртом — (-)-(1 R,2S,5R)-MeHmnoM 35 или (-)-[(15)-эндо]-борнеолом 36 — были синтезированы моно-, ди- и триогранилфосфиты [58—60]. Получение тризамещенного продукта на основе терпена 36, как утверждают авторы, невозможно по стерическим причинам [60].
Интересно проследить эволюцию использования (-)-(1 R(2S,5R)-Mein4Wia в спектроскопии ЯМР31Р в качестве одного из доступных и простых реагентов для оценки энантиомерного состава различных оптически активных веществ. Если в работе [58] взаимодействием с треххлористым фосфором определялся энантиомерный избыток самого спирта, то в работе [61] уже димснтилфосфит 37 используется в качестве хиралького агента для определения энантиомерного избытка аминокислот и пептидов. Тем самым соединение фосфорорганической природы участвует в важнейшем процессе ассиметрического синтеза — определении энантиомерног чистоты аминокислот и контроля их рацемизации в ходе химических превращений.
Применение гидрофосфорильных ' соединений для фосфорилирования терпенов и терпеноидов
Использование в качестве нуклеофилов магний- и цинкорганических соединений при взаимодействии с дифенилхлорфосфином отражено в работах [91,92]. При этом применение магний (-)-З-бромметилпинана позволило получить соответствующий дифенилфосфин. Синтезированный моноядерный комплекс на его основе [Rh(Cod)LCl] показал низкую эффективность в асимметрическом гидрировании (Z)-a-N-ацетаминоакриловой кислоты и гидросилилировании ацетофенопа. [91]. Хиральпые бисфосфины 65а,b с разным числом углеродных атомов в мостиковой цепочки были получены с использованием цинкорганических производных терпенов и 1,2-бис-(дихлорфосфино)алканов по следующей схеме:
Выходы этих продуктов были достаточно высоки и составили 60-70%. Проведенный анализ литературы, ориентированной на синтез фосфиновых производных терпеноидной природы, позволяет говорить о том, что выбор подхода к фосфорилированию должен определяется, прежде всего, целью синтеза и структурой исходного соединения. Лучшей иллюстрацией этого вывода, на наш взгляд, стали результаты работы [90], продемонстрировавшие синтез фосфинов разного строения в зависимости от выбранного химического подхода.
Рассмотрев возможности использования трехвалентных Р(Ш)-производных для фосфорилирования терпенов и выявив определенные закономерности этих процессов, обратимся к работам, использующим гидро фосфор ильные соединения для введения атома фосфора в молекулы терпеноидов.
Все работы этого раздела можно разделить на две группы: 1) взаимодействие простейших гидрофосфорильных соединений с терпеноидами и 2) химическая модификация кислых фосфитов терпенового ряда.
Главные преимущества реакций первого типа очевидны: это доступность фосфор ил ирующих реагентов и возможность использования терпеноидов разной функционализации, что является чрезвычайно актуальным, поскольку многие соединения этого класса, содержащие непредельные функциональные группы, и можно непосредственное вводить в реакцию фосфорилирования.
Использование кислых фосфитов терпенового ряда (2 тип превращений) более трудоемкий процесс, поскольку требует синтеза исходных фосфор ил ирующих реагентов, что в ряде случаев может приводить к многостадийности. Именно поэтому на данном этапе в литературе описано лишь использование гидрофосфорильных соединений на основе простейших гидроксилсодержащих терпенов — ментола и борнеола. "аза? Химическая модификация кислых фосфитов терпенового ряда
Первые Сг-симметричные энантиомерночистые диорганилфосфиты 66,67, на основе (-)-(1 R, 25,5К)-ментола и (-)-[(18)-эндо]-борнеола были получены основным гидролизом соответствующих хлорфосфитов [58,93,94], Поскольку использование хиральных гидрофосфор ильных соединений в условиях реакций Кабачника-Филдса и Абрамова представляет собой удобный и зффеїстивньїй путь синтеза оптически активных фосфоновых кислот, применяющихся в качестве фармацевтических препаратов, биорегуляторов и гербицидов [95], авторы исследовали поведение синтезированных веществ в этих реакциях.
Так, присоединение альдегидов к диментилфосфиту 66 и диборнилфосфиту 67 (реакция Абрамова) протекает только в присутствии такого сильного основания как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен [93]. Катализ этой реакции более слабыми основаниями (триэтиламином, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октаном) оказался мало эффективен.
Стереоселективность присоединения существенно зависит от природы используемого альдегида и условий протекания реакции. Так, соединение 68а образуется с невысоким диастереомерным избытком (33% d.e.), тогда как в случае 68Ь d.e. достигает 50%. Проведение реакции при охлаждении (до -20С) способствует увеличению стереоселективности процесса. Взаимодействие гидрофосфорильных соединений 66,67 либо непосредственно с бензальдегидом и аминами, либо с образующимися из них основаниями Шиффа протекало по классическому варианту реакции Кабачника-Филдса [93]. Селективность процесса образования диэфиров а-аминоалкилфосфоновых кислоты составляла (50-80 % d.c).
Взаимодействие простейших гидрофосфорильных соединений с терпенами и терпеноидами Ранее отмечалось, что фосфор ил ирование терпеноидов простейшими гидрофосфорильными соединениями позволяет использовать соединения, содержащие разные функциональные группы, поэтому, при изложении материала этого раздела, мы, в первую очередь, учитывали строение исходного терпеноида.
Рассмотрим взаимодействие непредельных терпеноидов, имеющих в своей структуре как полярные (С=0) так и неполярные (С=С) кратные связи.
Нуклеофильное присоединение кислых фосфитов к а,р-непрсдельным альдегидам почти всегда проходит по карбонильной группе, этот экспериментальный факт был подтвержден авторами работы [96], исследовавшими взаимодействие гидрофосфорильных соединений с миртеналем, производным а-пинена. Бициклическая структура исходного соединения не изменялась в ходе реакции
Фосфорилирование свободных флавоноидов реагентами трехвалентного фосфора
Следующим этапом нашей работы являлось Фосфорилирование имеющихся в нашем распоряжении свободных флавоноидов, с использованием хлораигидридов и амидов фосфористой кислоты.
Первоначально было исследовано взаимодействие 3-гидрокси- 2 и 5,7-дигидроксифлавонов 3 с гексаэтилтриамидом фосфористой кислоты. Ход реакции контролировали методом ТСХ и ЯМР Р, химические сдвиги синтезированных диамидофосфитов составили 142.8 м.д. и 131.5 м.д. для 2 и 3 соответственно.
Если фосфорилирование соединения 3 проходило при комнатной температуре в течение часа, то для 3-гидроксифлавона 2 время реакции составило 24 часа. Столь существенная разница временных параметров объясняется разной природой гидроксигрупп и наличием в структуре соединения 2 внутримолекулярной С(4)=О...Н-0-С(3), а также достаточно прочных межмолекулярных водородных связей. Продукты реакции были выделены с высокими выходами 87-92%. Проведение фосфорилирования при нагревании способствовало снижению региоселектишюсти вследствие протекания дисмутации. По данным ЯМР]Н, фосфит на основе 5,7-дигидроксифлавона полностью соответствует продукту 14, синтезированному из 7-ацил-5-гидроксифлавона. Диамидофосфит 18 представляет собой продукт замещения по положению 3 флавоноидной матрицы. Последующее нагревание этих соединений привело к моноамидо фосфитам 15,19, содержащим в своей структуре два флавопоидных фрагмента, химический сдвиг соединения 19 на основе 3-гидроксифлавона составил 147.1 м.д. В спектре ЯМР Н указанных соединений присутствуют сигналы всех групп протонов с соответствующими расчетным данным мультиплетностью и интегральной интенсивностью.
Если для фосфор ил ирования флавонов 2,3 в качестве растворителя мы использовали диоксан, проводя - взаимодействие гетерогенно, то при фосфорилировании кверцетина 1 оптимальным оказалось использование ДМФА. Растворимость самого кверцетина в диоксане достаточно высока, однако реакция фосфорилирования сопровождается параллельным процессом, который связан с образованием полифенолами этого типа аддуктов с аминами [114]. Диэтиламиновый комплекс кверцетина, имея достаточно низкую растворимость в диоксане, выпадает из реакционной массы в виде вязкого масла, что ухудшает процесс его последующего фосфорилирования гексаэтилтриамидом фосфористой кислоты. Применение ДМФА обеспечивает гомогенность в течение всего процесса фосфорилирования, что несколько повышает выход реакции. Взаимодействие 1 с эквимолекулярным количеством гексаэтилтриамида фосфористой кислоты привело к региоселективному фосфорилированию по положению 7 флавоноидного скелета, химический сдвиг полученного соединения 20 по данным спектроскопии ЯМР31Р составил 132.3 м.д. Увеличение количества фосфорилирующего реагента в двое позволило получить продукт, содержащий разные фосфорные функции в составе одной молекулы, диамидофосфитную группу в положении 7 (132,5 м.д.) и фосфолановый фрагмент в положениях З и 4 (149.8 м.д.).
Выделение фосфитов 20,21 в индивидуальном виде не проводилось, строение этих соединений было установлено исходя из структуры соответствующих производных пятивалентного фосфора. Полученные данные полностью согласуются с ранее опубликованными результатами по фосфорилированию флановоида родственного строения .—г дигидрокверцетина [106,107]. При этом необходимо подчеркнуть, что в реакционной смеси не фиксировался сигнал с химическим сдвигом в области 139 м.д., характерный для продукта дисмутации диамидофосфита, находящегося в положении 7 флавоноидной матрицы, как это происходило для соединения 14.
Таким образом, фосфорилирование свободных флавоноидов и их ацильных производных имеет общие закономерности — протекает региоселективно по положению 7 флавоноидной матрицы.
Окисление Р(Ш)-прои5водных частично защищенных флавоноидов Сульфуризацию всех синтезированных фосфитов 8-21 проводили при 40С 50С в присутствии каталитических количеств триэтиламина [115]. Образующиеся при этом диэтиламидотионфосфаты 26-28, 30-32, как правило, загрязнены моноамидофосфитами — продуктами дисмутации, которые в этих условиях присоединяют серу значительно медленнее. Выделение тионфосфатов 26-28, 30-32 из реакционной смеси проводили методом колоночной хроматографии, поскольку хроматографическая подвижность этих соединений и образующихся моноамидофосфитов заметно различается. Моноамидотионфосфаты 29,33 получали в более жестких условиях (при бО-70С) в течение 5 часов и выделяли аналогично.
Соединения 22-33 представляют собой белые, либо слегка желтоватые кристаллические вещества. Для диамидотионфосфатов 26-28, 30-32 характерны невысокие температуры плавления, бис(флавон)амидотионфосфаты 29,33 более тугоплавки (таблица 2).
Интересные результаты были получены при сульфуризации диоксафосфоринанов 8-11. В спектре ЯМР31Р фиксировали образование двух изомерных тионфосфатных продуктов с химическими сдвигами 54.1-54.5 и 50.3-51.4м.д. (мы обозначили их литерами а и Ь). Скорости сульфуризации и изомеризации, образующихся тионфосфатов, сопоставимы, при этом изомеризация протекает с отбором наиболее термодинамически устойчивого продукта.
Попытки выделения тионфосфатов 22а-25а (54.1-54.5 м.д.) методом колоночной хроматографии не удались. Вероятно, кислотный характер силикагеля способствовал отбору более термодинамически устойчивых продуктов 22b-25b, выходы которых, в конечном итоге, составили около 70%. Тионфосфат 23а, синтезированный на основе 3,3 ,4 ,7-тетрабензилкверцетина, оказался несколько более стабильным, поэтому был выделен в смеси с основным продуктом реакции 23Ь. Выход смеси не превышал 10%, а соотношение изомеров (из анализа интегральной интенсивности ЯМР Н) составило 2:1, с преобладанием формы а.
Структурные исследования тионфосфатов флановоидного ряда
Все эксперименты с соединениями трехвалентного фосфора проведены в атмосфере сухого азота, в обезвоженных растворителях, очищенных по стандартным методикам [118]. Спектры ЯМР Н зарегистрированы на приборе «Bruker WP-250», внутренний стандарт - NfefSi. Спектры ЯМР31Р регистрированы на приборе «Bruker WP-80», с рабочей частотой 32.4 МГц, относительно внешнего стандарта - 85% Н3РО4. Контроль за ходом реакции и чистотой полученных продуктов проводили методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254, элюенты — бензол—диоксан, 5:1(A), гексан—диоксан, 3:1(Б), бензол—диоксан, 3:1(В). Проявление хроматограмм проводили в йодной камере или прокаливанием. Адсорбционное хроматографированис проведено на силикагелс L
В работе использованы коммерческие реагенты 1-3 («Aldrich»), вещества 4-7 получены по методикам [6,8]. 3,3\4 ,7-тетраацилкверцетин-5-ил-0-5,5-диметил-1,3 2-диоксафосфоринан (8)
Способ А: к раствору 0.41г (0.87 ммоль) 3,3 ,4 ,7-тетраацилкверцетина 4 и 0.13 мл (0.87 ммоль) триэтиламина в 5 мл диоксана прибавляли раствор 0.12 мл (0.87 ммоль) 5,5-диметил-2-хлор-1,3,2-диоксафосфоринана в I мл диоксана при охлаждении до 10-15 С. Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 40 минут. Образовавшийся осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывали, продукт высаживали из гексана. Полученный осадок перекристаллизовывали из смеси бензол-гексан 1:3. Выход: 0.37 г (70%). Т.пл. 153-155 С, Rf=0.8(A).
Способ В: к раствору 0.31 г (0.65 ммоль) 3,3 ,4 ,7-тстраацилквсрцстииа 4 в 5 мл диоксана прибавляли 0.15 мл (0.65 ммоль) 5,5-диметил-2-амид-1,3,2-диоксафосфоринана. Реакционную смесь нагревали при 60 С в течение 3-х часов. Очистку продукта проводили аналогично способу А. Выход: 0.16г (39%).
7-ацилфлавон-5-ил-0-5,5-диметил-1,3»2-диоксафосфоринан (9)
Способ А: аналогично соединению 8 из 0,31г (1.05 ммоль) 7-ацил-5-гидроксифлавона 6, 0.15 мл (1.05 ммоль) триэтиламина и 0.14 мл (1.05 ммоль) 5,5-диметил-2-хлор-1,3,2-диоксафосфоринана в 5 мл диоксана.
Способ А: аналогично соединению 8 из 0.363 г (0.54 ммоль) 3,3 ,4 ,7-тетрабензилкверцетина 5, 0.08 мл (0.54 ммоль) триэтиламина и 0.07 мл (0.54 ммоль) 5,5-диметил-2-хлор-1,3,2-диоксафосфоринана в 5 мл бензола. Полученный осадок перекристаллизовывали из гексана. Выход: 0.27 г (72%). Т.пл. 122-124 СС, Rf=0.7(A). Найдено (%): С, 72.45; Н, 5.46; Р, 4.09. С48Н4з09Р. Вычислено (%): С, 72.53; Н, 5.45; Р.3.90. Спектр ЯМР31Р (С6Н6) 115.0 м.д. Спектр ЯМР їі (CDC13) 5, м.д. (J, Гц): 6.47 д.д (1Н, Н, 7 iifiiig 2.2, Jn6P 1.4), 6.44 д (1Н, Н8,4JI[6IIS 2.2), 7.71 д (1Н, Н2 , 4J Н2 Н6 2.2), 6.97 д (1Н, Н5 , 3JHsw9.1), 7.56 д.д (Ш, Н6 , \уш 9.0,4JH2w 2.2), 5.29 с, 5.10 с, 5.05 с, 5.01 с (8Н, СН2С6Н5), 7.50-7.22 (20Н, СН2С ;Н5), 4.99 д (2Н, ОСН2а, 3JHaH, 7.7), 4.01 д (2Н, 0-СН2э 3JHa№ 7.9), 1.26 с, 0.96 с (6Н, С(СН3)2).
Способ В: аналогично соединению 8 из 0.309 г (0.47 ммоль) тетрабензилкверцетина 5 и 0.11 мл (0.47 ммоль) 5,5-диметил-2-амидо-1,3,2-диоксафосфоринана в 5мл диоксана. Выход: 0.13 г (35%), 7-бензилфлавон-5-ил-0-5,5-диметил-1,3 2-диоксафосфоринан (11) Способ А: аналогично соединению 8 из 0.31 г (0.90 ммоль) 7-бензил-5 + гидроксифлавона 7, 0.13 мл (0.90 ммоль) триэтиламина и 0.12 мл (1.90 ммоль) 5,5-диметил-2-хлор-1,3,2-диоксафосфоринана в 5 мл диоксана. Полученный продукт высаживали из гексана и перекристаллизовали из смеси бензол-гексан 1:4. Выход: 0.29 г (74%). Т.пл. 136-138 С, R,=0.8(B). Найдено (%): С, 68.18; Н, 5.32; Р, 6.55. С27Н25О6Р. Вычислено (%): С, 68.06; Н, 5.29; Р, 6.50. Спеїор ЯМР31Р (СНС13) 115.3 м.д. Спектр ЯМР Н (CDCI3) 5, м.д. (J, Гц): 6.70 с (1Н, Н3), 6.58 д.д (Ш, Н6, 4JH6HS 2.2,4JH6p 1.4), 6.99 д (Ш, Н8, 4JH6H8 2.2), 7.89 д.д (2Н, Н2 , Н6 , 3J 7.4,4J 1.5), 7.53-7.54 м (ЗИ, Н3 , И4 , Н5 ), 5.16 с (2Н, СНгСбН;), 7.50-7.22 (5Н, CH2C6Hj), 4.45 д (2Н, 0-СН2а, 2JHaH3 9.5), 3.48 д.д (2Н, 0-СН2э, 2JHaH3 9.8, %эР 10.2), 1.27 с, 0.83 с (6Н, С(СН3)2). Способ В: аналогично соединению 8 из 0.45 г (1.13 ммоль) 7-бензил-5-гидроксифлавона 7, 0.3 мл (1.13 ммоль) 5,5-диметил-2-амидо-1,3,2-диоксафосфоринана в 5 мл диоксана. Выход: 0.15 г (38%).
Способ А: к раствору 0.25 г (0.38 ммоль) ЗЗ Д -тетрабензилкверцетина 5 в 2.5 мл толуола прибавляли 0.1 мл (0.38 моль) гексаэтилтриамида фосфористой кислоты и нагревали реакционную массу в течение 4-х часов при 80 С. Полученный фосфит 12 высаживали из гексана и перекристаллизовывали из смеси гексан-бензол 5:1. Выход: 0.21 г (65%). Т.пл. 132-134 С, Rf=0.9(B). Найдено (%): С, 73.49; Н, 6.68; N, 3.09; Р, 3.81. C51HJ3N2O7P. Вычислено- (%): С, 73.19; Н, 6.38; N, 3.35; Р, 3.70. Спектр ЯМР31Р(С6Н6) 128.5 м.д. Спектр ЯМР1Н (CDC13) 5, м.д. (J, Гц): 6.47 д.д (1Н, Н6,4JH6H8 2.2, ХбР 1-3), 6.44 д (Ш, Н8, 4JH6H8 2.2), 7.71 д (1Н, Н2 , 4JH2w 2.2), 6.97 д (1Н, Н5 , %уш-9Л), 7.56 д.д (Ш, Н6 , \унє 9.0, \тт 2.2), 5.27 с, 5.10 с, 5.07 с, 5.00 с (8Н, СН2С6Н5); 7.50-7.22 (20Н, CH2C6Hj), 3.46 м (8Н, NCH2CH3, 3J,!n7.2, 3J„i- 13.7), 1.14 т (12H,NCH2CH3,3JIIH7.0).
Способ В: к раствору"0.21 г (0.32 ммоль) З З /Р-тетрабензилкверцетина 5 и 0.05 мл (0.32 ммоль) триэтиламина в 2 мл бензола добавляли 0.07 мл (0.32 ммоль) хлорангидрида тетраэтилдиамидофосфористой кислоты при охлаждении до 10-15 С. Выдерживали реакционную массу при этой температуре в течение 20 минут и еще столько же при комнатной температуре. Образовавшийся осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывали, очистку продукта проводили аналогично способу А. Выход: 0.19 г (73%).
